劉 駿, 張 浩, 王建文, 孫 劍, 胡 靜, 謝麗華

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院腎內(nèi)科, 長(zhǎng)沙 410013）

近十余年來(lái), 對(duì)于慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）, 尤其是終末期腎病患者的腎性骨病（renal osteodystrophy, ROD）的治療逐漸重視, 治療的重點(diǎn)集中于抑制甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）分泌、糾正鈣磷代謝異常, 使作為磷鰲合劑的大劑量的鈣鹽（醋酸鈣/碳酸鈣為主）和活性維生素D被廣泛使用[1]。這些治療導(dǎo)致ROD分類呈現(xiàn)兩極化趨勢(shì), 即混合性骨病和骨軟化癥日益減少, 動(dòng)力缺失性骨病（adynamic bone disease, ABD）患者逐漸增多。ABD和PTH增多性骨病, 即高轉(zhuǎn)化型骨?。╤igh-turnover bone disease, HTBD）為兩種最常見(jiàn)ROD類型[2], ABD正逐漸成為ROD的一種常見(jiàn)類型, 大約占ROD的21%～55%[1,4,9], 這一觀點(diǎn)已經(jīng)獲得多項(xiàng)研究證實(shí)。有研究顯示, 由于透析人群中糖尿病患者和老年人血清骨保護(hù)素的增加以及骨骼對(duì)于PTH的拮抗作用增強(qiáng), 使得該類人群中ABD的發(fā)病率明顯高于其他人群[3]。糖尿病和老齡患者在腹膜透析患者構(gòu)成比中占有相當(dāng)高的比例, 因此, 腹膜透析患者中ABD的發(fā)生率較血液透析患者高, 達(dá)到甚至超過(guò)60%[5,6]。由于高鈣血癥為ABD的主要生化特征, 當(dāng)鈣磷乘積明顯增加, 特別是＞75 mg2/dl2時(shí), 將加重軟組織的轉(zhuǎn)移性鈣化, 尤其是血管鈣化。當(dāng)血管鈣化表現(xiàn)在腦血管和冠狀動(dòng)脈時(shí), 將明顯增加心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率, 從而大大降低腹膜透析患者的生存率[2]。糖尿病患者和老年患者的心腦血管事件發(fā)生率在臨床上則更為突出。國(guó)外的近期研究發(fā)現(xiàn), 使用低鈣透析液可以升高患者血漿全段PTH（intact PTH, iPTH）水平, 從而增加骨轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)達(dá)到治療ABD的目的[7,8]。因此, 本研究使用了低鈣透析液, 觀察其是否能夠提高ABD的老年腹膜透析患者血漿iPTH水平, 影響并糾正鈣磷代謝異常, 評(píng)估其對(duì)老年腹膜透析患者ABD治療的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

在本腹膜透析中心長(zhǎng)期規(guī)律隨訪的維持性腹膜透析的老年患者中選取ABD患者, 入選年齡＞60歲、透析方式為持續(xù)性非臥床腹膜透析, 透析齡≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn): 患有惡性腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等）、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥以及長(zhǎng)期使用噻嗪類利尿劑、糖皮質(zhì)醇激素或免疫抑制劑治療的患者。入選24例患者, 男15例, 女9例, 平均年齡（72.1±6.7）歲（61～88歲）, 平均透析齡（11.09±7.96）月（3～34月）。其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎6例, 糖尿病腎病13例, 高血壓腎病5例。ABD的診斷標(biāo)準(zhǔn): 根據(jù)美國(guó)腎臟基金會(huì)制定的慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南Ⅱ（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative of the National Kidney Foundation,NFK-K/DOQI）, 由骨活檢證實(shí)或iPTH＜100 ng/L。骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn): 骨密度（bone mineral density,BMD）低于同性別峰值骨量的2.5SD以上。

1.2 方法

由百特PD2透析液[鈣1.75 mmol/L, 鈉132 mmol/L,氯96 mmol/L, 鎂0.25 mmol/L, 乳酸鹽40 mmol/L]改為百特PD4透析液[鈣1.25 mmol/L, 鈉132 mmol/L,氯96 mmol/L, 鎂0.25 mmol/L, 乳酸鹽40 mmol/L]治療。每周透析量平均（49.8±6.2）L（42～56 L）, 同時(shí)使用碳酸鈣或者不含鈣的磷鰲合劑（Renage1）降低血磷。回顧分析第1, 2, 6, 9, 12, 15, 18個(gè)月血漿iPTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, AKP），同時(shí)在治療前及第6, 12, 18個(gè)月測(cè)定患者左手前臂的BMD; 觀察患者使用低鈣透析液的耐受性和不良反應(yīng)。其中血漿iPTH由放射免疫法測(cè)定, BMD由單光子骨礦物質(zhì)密度測(cè)定儀測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)量數(shù)據(jù)資料以±s表示, 計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)例數(shù)或百分率表示, 采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 使用低鈣透析液治療后血漿iPTH水平變化

治療后第1個(gè)月血iPTH水平開(kāi)始上升, 第2個(gè)月血iPTH水平明顯上升（P＜0.01; 表1）, 第6, 9, 12月逐步上升, 在第12至18個(gè)月中保持穩(wěn)定, 并且在治療目標(biāo)安全范圍內(nèi)（150～300 ng/L）, 與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01; 表1）。在治療的第12個(gè)月內(nèi)iPTH水平上升至150～300 ng/L的患者所占比例隨著時(shí)間推移逐漸增加, 提示骨轉(zhuǎn)運(yùn)水平得到改善。在治療12個(gè)月以后, 達(dá)標(biāo)率較第12個(gè)月無(wú)明顯變化（表2）。治療期間未出現(xiàn)1例血漿iPTH水平超過(guò)治療目標(biāo)范圍（＞300 ng/L）。

2.2 治療后鈣磷代謝和AKP的變化

治療后第2個(gè)月血鈣水平、血磷水平以及鈣磷乘積分?jǐn)?shù)均有明顯下降, 有顯著性差異（P＜0.01; 表1）;第6, 9, 12月均較治療前降低; 且血鈣、血磷、鈣磷乘積達(dá)到NFK-K/DOQI標(biāo)準(zhǔn)（血鈣2.1～2.37 mmol/L, 血磷1.13～1.78 mmol/L, 鈣磷乘積＜55mg2/dl2）比例均較治療前升高（表2）, 而在隨后的6個(gè)月（第12～18個(gè)月）內(nèi)保持穩(wěn)定。治療前后AKP有明顯升高,（P＜0.05; 表1）。在整個(gè)治療過(guò)程中, 低鈣血癥發(fā)生率較低, 共18例（約占全部記錄血鈣次數(shù)的9%）,且大部分出現(xiàn)在治療后期, 發(fā)生在治療12個(gè)月后14例（占全部低鈣血癥事件77.6%）, 且多數(shù)為無(wú)癥狀性低鈣血癥。

2.3 治療后BMD的變化

BMD測(cè)定骨質(zhì)疏松發(fā)生率增加12.5%（由治療前13例, 增加至16例）。

表1 使用低鈣透析液治療后iPTH、鈣磷代謝、AKP的變化Table 1 Change of iPTH, serum calcium, serum phosphorus, and AKP level after abdominal dialysis using low-calcium dialysate (n=24,±s)

表1 使用低鈣透析液治療后iPTH、鈣磷代謝、AKP的變化Table 1 Change of iPTH, serum calcium, serum phosphorus, and AKP level after abdominal dialysis using low-calcium dialysate (n=24,±s)

注: iPTH:全段甲狀旁腺激素；AKP:堿性磷酸酶。與治療前比較, *P＜0.05, **P＜0.01

指標(biāo) iPTH(ng/L) Ca2＋(mmol/L) P3＋(mmol/L) 鈣磷乘積(mg2/dl2) AKP(IU/L)治療前 46.12±22.58 2.60±0.21 1.96±0.53 63.36±19.14 107±72治療后（月）1 73.01±43.42 2.53±0.22 1.88±0.55 62.11±21.02 －2 131.10±75.78** 2.12±0.18** 1.43±0.49** 48.79±20.03** －6 144.32±83.07** 2.17±0.20 1.45±0.51 51.33±22.47 －9 156.68±85.91** 2.16±0.22 1.44±0.50 46.58±20.48 －12 188.37±104.46** 2.21±0.109 1.51±0.47 50.01±19.75 －15 186.70±109.49** 2.13±0.21 1.46±0.48 45.19±19.83 －18 191.23±107.76** 2.12±0.19 1.50±0.49 47.66±20.21 176±89*

表2 使用LCD治療后鈣磷代謝和iPTH達(dá)到目標(biāo)值的患者比例Table 2 Standard-reaching rate of calcium and phosphate metabolism and iPTH (n=24, %)

3 討 論

從1980年開(kāi)始人們初步認(rèn)識(shí)ABD[9], 直到1995年為止, 據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì), ABD在ROD的診斷類型中所占比重不足2%[2,10]。但是, 隨著大劑量鈣鹽作為磷鰲合劑和高鈣透析液的頻繁使用以及積極的維生素D治療, 在1995年后通過(guò)骨組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ABD正逐漸成為常見(jiàn)的ROD臨床類型, 而且大部分患者的發(fā)病與鋁中毒無(wú)關(guān)[1,10], 因此, 有學(xué)者認(rèn)為該病的發(fā)生與使用鈣鹽和維生素D治療過(guò)度有關(guān)[2,11]。但是, ABD的病理生理和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。近期的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn), ABD的發(fā)生可能與PTH受體的下調(diào)、破骨細(xì)胞抑制因子減少和血清骨保護(hù)素增多有關(guān)[3,9]。

ABD患者同時(shí)存在骨礦化障礙和骨生成障礙,對(duì)骨組織微裂縫修復(fù)能力差, 較易發(fā)生髖骨和脊椎的骨折; 更重要的是, ABD患者骨組織對(duì)血鈣的緩沖能力差, 容易引起體內(nèi)鈣磷負(fù)荷過(guò)重, 促使轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生[2,11]。轉(zhuǎn)移性鈣化較常見(jiàn)于軟組織和血管, 終末期腎病與動(dòng)脈硬化、心血管疾病相關(guān)關(guān)系研究表明, 血液透析患者動(dòng)脈鈣化積分高者, 其骨組織中破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)量少, 血PTH水平低,表現(xiàn)為低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病特征[12]; 血磷水平的升高對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)性與透析時(shí)間的影響相當(dāng)（血磷每增加0.5 mmol/L相當(dāng)于增加2.5年的血液透析時(shí)間）[13]; 鈣磷乘積高者較數(shù)值低者死亡率明顯增加（鈣磷乘積＞72 mg2/dl2的患者死亡率比鈣磷乘積42～52 mg2/dl2者高34%）[14]。由此可見(jiàn), 轉(zhuǎn)移性鈣化的加重將明顯增加心血管事件的發(fā)生, 縮短腹透患者生存時(shí)間, 針對(duì)ABD的治療, 減輕轉(zhuǎn)移性鈣化就顯得尤為重要[2,15]。

NFK-K/DOQI建議對(duì)CKD 5期的ABD患者應(yīng)給予治療, 使其血漿iPTH水平升高, 以達(dá)到增加骨轉(zhuǎn)運(yùn)的目的[16]。本研究發(fā)現(xiàn), 使用低鈣透析液1個(gè)月后血iPTH水平較治療前開(kāi)始上升, 在第2個(gè)月顯現(xiàn)出明顯的療效, 隨著時(shí)間的推移, 患者血漿iPTH水平在第6, 9, 12個(gè)月逐步上升, 在第12至18個(gè)月中保持穩(wěn)定, 并且保持在治療目標(biāo)安全范圍內(nèi)（150～300 ng/L）, 與Sánchez等[7]的觀察結(jié)果相一致。到觀察結(jié)束時(shí), 仍舊有70%以上的患者血漿iPTH達(dá)標(biāo), 顯示低鈣透析液治療ABD有較好的療效, 在整個(gè)觀察過(guò)程中, 未出現(xiàn)1例血漿iPTH水平超過(guò)治療目標(biāo)范圍（300 ng/L）;治療過(guò)程中觀測(cè)到的低鈣血癥多數(shù)為無(wú)癥狀性低鈣血癥; 未出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈣性抽搐、精神狀態(tài)改變、低血壓以及骨折等情況, 與李蕓等[17]觀察相似。以上結(jié)果顯示, 低鈣透析液治療老年腹透患者ABD有較好的安全性。

骨組織活檢是診斷ABD的金標(biāo)準(zhǔn), 大多數(shù)研究認(rèn)為骨活檢結(jié)果與血漿iPTH水平有良好的相關(guān)性[4],故本研究將血漿iPTH＜100 μg/L作為診斷ABD的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6], 血漿iPTH＜150 μg/L對(duì)于診斷ABD靈敏度達(dá)91.6%, 特異度達(dá)95.2%, 陽(yáng)性預(yù)告值達(dá)97%; 所以我們選擇血漿iPTH 150～300 ng/L為治療目標(biāo)安全范圍。本研究觀測(cè)到, 治療后AKP有明顯升高, 也同樣證明了治療的有效性; 但是由于AKP＜200 IU/L診斷ABD的特異度僅58%[17], 故研究中未在不同治療時(shí)期連續(xù)檢測(cè)AKP的數(shù)值變化。

本研究證明, 在患有ABD的老年腹膜透析患者中使用低鈣透析液能有效地糾正高鈣、高磷血癥、調(diào)整鈣磷乘積和升高血漿iPTH, 達(dá)到治療ABD的目的, 具有較好的療效和安全性。但是, 值得注意的是,在治療患有ABD的老年腹透患者時(shí), 骨質(zhì)疏松發(fā)生率有可能增加, 這一點(diǎn)也是國(guó)外的相關(guān)研究所關(guān)注的[8,18]。我們建議定期監(jiān)測(cè)血鈣變化, 在治療超過(guò)12個(gè)月時(shí)尤其重要。

隨著 ABD發(fā)病率的日益增高, 現(xiàn)今對(duì)于 CKD的鈣磷代謝紊亂治療的重點(diǎn)已經(jīng)由控制高磷血癥逐漸轉(zhuǎn)移至防治轉(zhuǎn)移性鈣化[2]。低鈣透析液的使用可以有效治療老年腹膜透析患者ABD, 但其能否延緩轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生以及對(duì)遠(yuǎn)期生存率的影響還有待進(jìn)一步的研究。

[1]Couttenye MM, D'Haese PC, Deng JT,et al. High prevalence of adynamic bone disease diagnosed by biochemical markers in a wide sample of the European CAPD population[J]. Nephrol Dial Transplan, 1997, 12(10):2144-2150.

[2]Malluche HH, Mawad H, Monier-Faugere MC. The importance of bone health in end-stage renal disease: out of the frying pan, into the fire[J]? Nephrol Dial Transplant,2004, 19(suppl 1): 9-13.

[3]Doi S, Yorioka N, Masaki T,et al. Increased serum osteoprotegerin level in older and diabetic hemodialysis patients[J]. Ther Apher Dial, 2004, 8(4): 335-339.

[4]Sanchez CP. Adynamic bone revisited: is there progress[J]?Perit Dial lnt, 2006, 26(1): 48-43.

[5]Sherrard DJ, Hercz G , Pei Y,et al. The spectrum of bone disease in end-stage renal failure —— an evolving disorder[J].Kidney lnt, 1993, 43(2): 436-440.

[6]Carmen Sánchez M, Auxiliadora Bajo M, Selgas R,et al.Parathormone secretion in peritoneal dialysis patients with adynamic bone disease[J]. Am J Kidney Dis, 2000, 36(5):953-961.

[7]Sánchez C, López-Barea F, Sánchez-Cabezudo J,et al. Lowvsstandard calcium dialysate in peritoneal dialysis: differences in treatment, biochemistry and bone histomorphometry. A randomized multicentre study[J]. Nephrol Dial Transplant,2004, 19(6): 1587-1592.

[8]Haris A, Sherrard DJ, Hercz G. Reversal of adynamic bone disease by lowering of dialysate calcium[J]. Kidney Int, 2006,70(5): 931-937.

[9]Yokoyama K, Shigematsu T, Ogura Y. The pathophysiology of adynamic bone disease[J]. Clin Calcium, 2001, 11(8):1005-1013.

[10]Monier-Faugere MC, Malluche HH. Trends in renal osteodystrophy: a survey from 1983 to 1995 in a total of 2248 patients[J]. Nephrol Dial Transplant, 1996, 11(suppl 3):111-120.

[11]Cannata Andía JB. Adynamic bone and chronic renal failure:an overview[J]. Am J Med Sci, 2000, 320(2): 81-84.

[12]London GM, Marty C, Marchais SJ,et al. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(7): 1943-1947.

[13]Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S,et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease[J]? J Am Coll Cardiol, 2002, 39(4): 695-701.

[14]Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW,et al.Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients:a national study[J]. Am J Kidney Dis, 1998, 31(4): 607-617.

[15]Block GA, Port FK. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management[J].Am J Kidney Dis, 2000, 35(6): 1226-1231.

[16]Moe SM. Management of renal osteodystrophy in peritoneal dialysis patients[J]. Perit Dial Int, 2004, 24(3): 209-216.

[17]李 蕓, 朱彤瑩, 田 菁, 等. 低鈣透析液對(duì)腹膜透析患者動(dòng)力缺失性骨病的治療[J]. 復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2007,34(2): 213-215.

[18]Ersoy FF. Osteoporosis in the elderly with chronic kidney disease[J]. Int Urol Nephrol, 2007, 39(1): 321-331.