樊麗娟, 彭享勝, 董秋艷, 黃 楠, 吳東宇

（1武警北京市總隊第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 北京 100037; 2首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學科, 北京 100053）

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展, 心肺復(fù)蘇成功率進一步提高, 但遺憾的是，心肺復(fù)蘇患者中 80%仍處于意識障礙狀態(tài)[1], 如植物狀態(tài)、最小意識狀態(tài)等。此類患者及家屬面臨巨大的社會、經(jīng)濟及倫理等多方面問題, 只有做出正確的評估及預(yù)測, 才能進一步了解治療的有效性, 患者才不致喪失治療機會。目前的醫(yī)療現(xiàn)狀尚缺乏對大腦的功能變化及工作原理的研究, 因此嚴重阻礙了醫(yī)療工作者對意識狀態(tài)微小變化的判斷, 影響臨床治療。

近年來, 基于混沌特性的腦電非線性方法具有定量、直觀及包含所有原始腦電信息的特點, 已用于醫(yī)學的多個領(lǐng)域, 均取得了一定的成果。本研究在前期工作基礎(chǔ)上, 利用腦電非線性分析參數(shù), 包括關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵, 定量評估缺血缺氧性腦損傷意識障礙的嚴重程度, 旨在為臨床治療和預(yù)后判斷提供線索。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象為 2008年～2010年宣武醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科患者 60例, 根據(jù)意識情況分為病例組與對照組，每組30例。

病例組男性 16例, 女性 14例, 平均年齡（48±19）歲; 病因為一氧化碳中毒9例、麻醉意外5例、分娩4例、藥物過敏性休克3例、窒息5例、代謝紊亂4例。納入標準: （1）均有明確的腦部缺氧病史, 且有腦部彌漫性受損表現(xiàn), 符合缺血缺氧性腦病診斷[2,3];（2）發(fā)病時間≤6個月; （3）病例組格拉斯哥昏迷評分量表（Glasgow coma scale, GCS）評分≤8分, 且所有患者均按美國多中心工作組[4]和Giacino等[5]制定的標準確定意識水平, 符合植物狀態(tài)及最小意識狀態(tài)的診斷; （4）初次發(fā)病。排除標準: （1）全身痙攣狀態(tài)導(dǎo)致嚴重肌電干擾; （2）生命體征不平穩(wěn)無法配合檢查; （3）明顯的交通性或梗阻性腦積水; （4）閉鎖綜合征。

對照組為同期住院的腦損傷后意識正常的患者,其中男性22例, 女性8例, 平均年齡（51±14）歲。腦損傷的病因為腦梗死、腦出血及腦外傷。

1.2 檢查方法

采用四川省智能電子實業(yè)公司生產(chǎn)的 ZN16E型高頻、無線腦電信號放大器, 放大器的采樣功率為500 Hz, 通頻帶為0.3～100Hz, 模/數(shù)轉(zhuǎn)換位數(shù)為12位。受試者要求安靜閉目, 以雙耳垂為參考電極,按照國際標準導(dǎo)聯(lián)安放, 記錄16導(dǎo)腦電信號。分別對安靜閉眼、聽覺刺激及痛覺刺激3種狀態(tài)進行腦電信號采集。

1.3 腦電非線性分析

本研究采用的非線性指數(shù)為關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度和近似熵。關(guān)聯(lián)維數(shù), 主要描述混沌系統(tǒng)自由度信息, 反映動力學過程的復(fù)雜性, 是較易計算出來的一種測度維數(shù), 依據(jù) Pincus等[6]的算法計算; 復(fù)雜度: 指一件事物是由計算機的語言長度來描述, 計算機語言長度越長, 復(fù)雜度越高; 近似熵: 描述腦電信號復(fù)雜性和規(guī)律性, 可以通過對既往數(shù)值的測量, 對未來數(shù)值進行量化預(yù)測的非線性指數(shù), 參照Ashcraft等[7]的算法計算。以上3種非線性指數(shù)值越高,表示所測腦電信號越復(fù)雜, 大腦皮質(zhì)興奮性越高。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包處理。計量資料符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示。病例組與對照組之間的比較采用獨立樣本t檢驗; 其中狀態(tài)之間（安靜閉眼、聽覺刺激、痛覺刺激）的比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般臨床資料

兩組患者在性別、年齡方面的差異無統(tǒng)計學意義;病例組病程（122±57）d, 對照組病程（73±65）d, 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 病例組患者意識狀態(tài)評分

病例組 GCS評分（7.9±1.6）分, Rappaport昏迷量表評分（21±4）分, JFK昏迷恢復(fù)量表評分（6.8±1.2）分。

2.3 兩組患者非線性指數(shù)的變化

對兩組患者在不同刺激狀態(tài)下的腦電非線性分析指數(shù)進行比較, 結(jié)果顯示, 病例組的關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵均低于對照組, 差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05; 表1）。對照組在聽覺刺激及痛覺刺激狀態(tài)下非線性指數(shù)高于安靜閉眼狀態(tài)（P＜0.05; 表2）,說明在不同刺激狀態(tài)下, 相應(yīng)腦區(qū)腦電非線性指數(shù)增高, 復(fù)雜性較高, 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動增加; 而病例組不同刺激狀態(tài)下非線性指數(shù)無明顯差異。

表1 兩組患者關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵比較Table 1 Correlation dimension, complexity, and approximate entropy of the patients in two groups (n=30,±s)

表1 兩組患者關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵比較Table 1 Correlation dimension, complexity, and approximate entropy of the patients in two groups (n=30,±s)

注: 與對照組比較, ***P＜0.001; 與同組中安靜閉眼比較, #P＜0.05

狀態(tài) 病例組 對照組 病例組 對照組 病例組 對照組關(guān)聯(lián)維數(shù) 復(fù)雜度 近似熵安靜閉眼 2.50±0.39*** 3.52±0.35 0.20±0.03*** 0.38±0.07 0.53±0.15*** 0.74±0.12聲音刺激言語 2.34±0.39*** 3.58±0.39# 0.19±0.04*** 0.41±0.12# 0.52±0.16*** 0.79±0.12#音樂 2.33±0.41*** 3.57±0.34# 0.20±0.03*** 0.40±0.06# 0.51±0.14*** 0.79±0.11#疼痛刺激患側(cè) 2.50±0.49*** 3.66±0.41# 0.19±0.03*** 0.41±0.07# 0.54±0.15*** 0.80±0.12#健側(cè) 2.35±0.44*** 3.75±0.41# 0.19±0.06*** 0.43±0.07# 0.50±0.18*** 0.83±0.13#

表2 不同狀態(tài)下兩組患者關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵比較Table 2 Correlation dimension, complexit, and approximate entropy of patients in two groups under different condition (n=30,±s)

表2 不同狀態(tài)下兩組患者關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵比較Table 2 Correlation dimension, complexit, and approximate entropy of patients in two groups under different condition (n=30,±s)

注: 與安靜閉眼比較, P＜0.05

狀態(tài) 關(guān)聯(lián)維數(shù) 復(fù)雜度 近似熵 關(guān)聯(lián)維數(shù) 復(fù)雜度 近似熵病例組 對照組安靜閉眼 2.50±0.39 0.20±0.03 0.53±0.15 3.52±0.35 0.38±0.07 0.74±0.12聽覺刺激 2.34±0.39 0.19±0.04 0.52±0.16 3.58±0.39* 0.41±0.12* 0.79±0.12*痛覺刺激 2.50±0.49 0.19±0.03 0.54±0.15 3.66±0.41* 0.41±0.07* 0.80±0.12*

3 討 論

3.1 目前缺血缺氧性腦損傷的評估手段

對于缺血缺氧性腦損傷意識障礙的患者, 最常用的評估方式為臨床量表評分、短潛伏期體感誘發(fā)電位（short latency somatosensory evoked potential,SSEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential,BAEP）和常規(guī)腦電圖, 這些常規(guī)方法對了解大腦功能及傳導(dǎo)通路變化、指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后有一定的作用, 且主要集中研究急性缺血缺氧性腦損傷, 但目前對意識障礙時間較長的患者研究尚不多。吳東宇等[8]研究表明, 長期意識障礙的患者無論是否蘇醒, SSEP、BAEP和常規(guī)腦電圖結(jié)果差異均無統(tǒng)計學意義, 說明了以上3種神經(jīng)電生理檢查, 只能評估急性期意識障礙患者的預(yù)后, 簡單提供意識障礙嚴重程度的分級, 不能給出具體、詳細的定量評估。

3.2 腦電非線性分析

3.2.1 腦電非線性分析在意識障礙評估中的應(yīng)用 吳東宇等[9]對30例卒中后意識障礙與意識正常的患者在不同刺激方式（安靜閉眼、聽覺刺激及痛覺刺激）下進行腦電非線性指數(shù)的計算, 發(fā)現(xiàn)腦電非線性分析能夠?qū)崟r監(jiān)測和定量檢測大腦皮質(zhì)受抑制的程度,并得出持續(xù)性植物狀態(tài)（persistent vegetative state,PVS）患者的腦電非線性指數(shù)最低, 最小意識狀態(tài)（minimally conscious state, MCS）患者次之, 正常意識患者最高[8,10,11], 而PVS和MCS患者對聽覺和痛覺刺激均弱于正常意識患者。袁英等[12]對30名意識障礙患者在安靜閉眼、針刺患側(cè)、針刺健側(cè)狀態(tài)下的關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵進行分析, 發(fā)現(xiàn)3種指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義, 但多數(shù)患者的關(guān)聯(lián)維數(shù)在針刺狀態(tài)較安靜閉眼狀態(tài)上升, 提示針刺在意識障礙患者的促醒過程中可能存在一定的作用。不僅如此,吳東宇等[8]還進一步對37例嚴重顱腦外傷或腦卒中的意識障礙患者的蘇醒預(yù)測進行了研究, 發(fā)現(xiàn)腦電非線性指數(shù)可能在預(yù)測MCS和PVS蘇醒中有一定價值, 對疼痛刺激有良好反應(yīng)可能意味著預(yù)后良好。近年來, Laureys等[13]和Boly等[14]利用功能磁共振成像和正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)發(fā)現(xiàn), 疼痛刺激可以引起PVS和MCS患者初級感覺皮質(zhì)（S1）與廣泛的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生功能性聯(lián)系, 這些研究對意識障礙患者的促醒提供了有利依據(jù)。

3.2.2 腦電非線性分析用于缺血缺氧性腦損傷意識障礙的基礎(chǔ) 當出現(xiàn)心跳呼吸功能驟停、中毒或者大血管阻塞等因素后, 大腦處于缺血、缺氧狀態(tài), 大腦神經(jīng)元活動減弱, 細胞間相互聯(lián)系減少, 我們記錄的頭皮腦電信號的復(fù)雜性降低, 此時大腦處于嚴重的意識障礙狀態(tài)中, 而意識恢復(fù)及意識障礙的程度都是通過大腦皮質(zhì), 也就是意識的“顯示終端”而表現(xiàn)出來的[9]。腦電非線性分析正是通過測量大腦皮質(zhì)神經(jīng)元活動的復(fù)雜性來反映意識障礙的嚴重程度, 故而我們選用腦電非線性分析方法定量評估缺血缺氧性腦損傷意識障礙的程度, 從而了解大腦皮質(zhì)受抑制的程度。

本研究結(jié)果顯示, 病例組在安靜閉眼、聽覺刺激及痛覺刺激幾種狀態(tài)下的腦電非線性指數(shù)均低于對照組, 且在不同刺激狀態(tài)下, 病例組和對照組所有腦區(qū)的關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵均有顯著差異,關(guān)聯(lián)維數(shù)、復(fù)雜度及近似熵越低, 大腦皮質(zhì)受抑制程度越重。這些結(jié)果說明, 缺血缺氧性腦損傷意識障礙的患者大腦皮質(zhì)廣泛受到抑制, 腦電非線性分析可定量評估意識障礙的程度, 從而了解大腦皮質(zhì)抑制程度; 同時腦電非線性分析還可以明確區(qū)分意識狀態(tài)的有無。另外, 對照組在聽覺刺激及痛覺刺激狀態(tài)下非線性指數(shù)顯著高于安靜閉眼狀態(tài), 說明聽覺和疼痛刺激能夠引起大腦功能活動的變化, 并被腦電非線性分析所捕獲。由此可見, 腦電非線性分析不僅可以反映大腦各腦區(qū)的功能變化, 而且還可以捕獲到不同刺激狀態(tài)下相應(yīng)腦區(qū)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動變化, 并進行量化分析。而病例組在不同狀態(tài)刺激下各腦區(qū)無明顯差異, 進一步證實大腦皮質(zhì)的廣泛受抑。同時, 也表明結(jié)合多種刺激狀態(tài), 腦電非線性分析可以進一步準確區(qū)分意識狀態(tài)的有無。

3.3 研究的不足

雖然腦電非線性分析已用于意識障礙程度的定量評估及蘇醒預(yù)測, 但尚處于初始階段, 而且本研究樣本量較小, 無意識障礙蘇醒病例, 這就要求我們進一步探索, 擴大樣本量, 及時動態(tài)觀察意識障礙患者病程演變情況, 從而進一步提高研究方法,為評估意識障礙患者的預(yù)后及促醒措施提供依據(jù)。

[1]Madl C, Holzer M. Brain function after resuscitation from cardiac arrest[J]. Curr Opin Crit Care, 2004, 10(3): 213-217.

[2]Pelczar M, Polityńska B. Pathogenesis and psychosocial consequences of post-concussion syndrome[J]. Neurol Neurochir Pot, 1997, 31(5): 989-998.

[3]周良輔. 現(xiàn)代神經(jīng)外科學[M]. 上海: 復(fù)旦大學出版社,2003: 289- 292.

[4]The Multi-Society Task Force on PVS. Medical aspects of the persistent vegetative state (1)[J]. N Engl J Med, 1994,330(2): 1499-1508.

[5]Giacino JT, Ashwal S, Childs N,et al. The minimally conscious state: definition and diagnostic criteria[J].Neurology, 2002, 58(3): 349-353.

[6]Pincus SM, Gladstone IM, Ehrenkranz RA. A regularity statistic for medical data analysis[J]. J Clin Monit, 1991, 7(4):335-345.

[7]Ashcraft MH. Cognitive arithmetic: a review of data and theory[J]. Cognition, 1992, 44(1-2): 75-106.

[8]吳東宇, 孫智千, 柯 莎, 等. 腦電非線性分析用于意識障礙的蘇醒預(yù)測[J]. 中國康復(fù)醫(yī)學雜志, 2009, 24(11):969-972.

[9]吳東宇, 劉 霖, 宋玖駿, 等. 腦電非線性分析評價卒中患者的意識障礙[J].中國腦血管病雜志, 2008, 5(9):385-389.

[10]Wu DY, Cai G, Yuan Y,et al. Application of nonlinear dynamics analysis in assessing unconsciousness: a preliminary study[J]. Clin NeuroPhysiol, 2011, 122(3): 490-498.

[11]吳東宇, 彭享勝, 劉 霖, 等. 近似熵和近似熵腦電非線性分析在意識障礙中的應(yīng)用[J]. 中國康復(fù)醫(yī)學雜志, 2008,23(8): 697-699.

[12]袁 英, 吳東宇, 杜巨豹, 等. 針刺對意識障礙患者皮質(zhì)作用的腦電非線性分析[J]. 中國康復(fù)醫(yī)學雜志, 2007,22(11): 971-973.

[13]Laureys S, Faymonville ME, Peigneux P,et al. Cortical processing of noxious somatosensory stimuli in the persistent vegetative state[J]. Neuroimage, 2002, 17(2): 732-741.

[14]Boly M, Faymonville ME, Schnakers C,et al. Perception of pain in the minimally conscious state with PET activation: an observational study[J]. Lancet Neurol, 2008, 7(11): 1013-1120.