夏發(fā)明，文石兵，黃立功，何林鋒

（浙江省臺州市立醫(yī)院心胸外科，浙江椒江 318000）

吉非替尼治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌療效分析及對血清MMP-9的影響

夏發(fā)明，文石兵，黃立功，何林鋒

（浙江省臺州市立醫(yī)院心胸外科，浙江椒江 318000）

目的探討吉非替尼治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的臨床療效、安全性以及對血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的影響。方法依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選取68例進(jìn)展期NSCLC患者為研究對象。隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組各34例。觀察組予以口服吉非替尼；對照組予以GP方案。觀察2組患者的臨床療效，包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）與總生存期（overall survival，OS）等，治療前后測定血清MMP-9的濃度，記錄可能發(fā)生的不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組ORR達(dá)47.06%，DCR達(dá)76.47%，均高于對照組；觀察組中位PFS為6.8個月，中位OS為12.3個月，均長于對照組；兩組患者治療后血清MMP-9水平均明顯降低，且觀察組治療后血清MMP-9水平降低更顯著；觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.71%、38.24%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論吉非替尼為進(jìn)展期NSCLC的二、三線治療提供了新的治療方法，抑制了MMP-9的活性，具有較好的腫瘤抑制作用，且臨床安全性高，比較適合于進(jìn)展期NSCLC的臨床治療。

癌，非小細(xì)胞肺；吉非替尼；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌病例的80%～85%，65%的患者就診時多為局部晚期或晚期，臨床常采用以鉑類為基礎(chǔ)的二聯(lián)藥物聯(lián)合化療，僅能使Ⅲ～Ⅳ期的患者死亡風(fēng)險率下降26%～32%，且副作用較大，很多患者難以耐受一線化療［1］；當(dāng)一線治療失敗后，用于二線的化療藥物較少［2］。近年來，吉非替尼（gefitinib）被批準(zhǔn)用于NSCLC的二線治療，它是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，EGFR-TK）抑制劑，可阻斷EGFR-TK的活性，抑制腫瘤的增殖、分化，控制腫瘤發(fā)展［3］。目前，吉非替尼已被NCCN指南列入二線或三線治療或不能耐受傳統(tǒng)治療的老年患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療［4］；國內(nèi)關(guān)于吉非替尼治療進(jìn)展期NSCLC的臨床研究較少。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移必須突破細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM），目前普遍認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）在惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色［5］?；诖苏J(rèn)識，本文探討了吉非替尼治療進(jìn)展期NSCLC的臨床療效及對血清MMP-9的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)確診為Ⅲ或Ⅳ期NSCLC；②放療和（或）化療失敗和（或）初診患者拒絕接受放化療者；③至少有1個可測量病灶；④血常規(guī)及肝腎等重要臟器功能正常；⑤無重要臟器功能衰竭。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：其他任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病（活動性感染，4級高血壓，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，肝腎功能異常）；未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；間質(zhì)性肺病；對吉非替尼或厄羅替尼高度過敏者。

1.3 一般資料：依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，于2009年1月—2011年10月選取我科NSCLC患者68例為研究對象。68例患者中，男性43例，女性25例；年齡59～76歲，中位年齡（63.5±3.6）歲；分期，Ⅲ期20例，Ⅳ期48例；組織學(xué)分型，腺癌48例，鱗癌11例，細(xì)支氣管肺泡癌6例，其他3例。其中46例患者接受過含鉑方案化療，包括GP、TP或EP方案化療，平均化療（2.3±0.8）個周期；ECOG評分均≤2分，其中0分5例，1分50例，2分13例。隨機(jī)將患者分為觀察組與對照組，每組各34例，2組患者的性別、年齡、腫瘤分期、組織學(xué)分型、化療等基礎(chǔ)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 方法

1.4.1 治療方法：在鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)等對癥支持處理的基礎(chǔ)上，觀察組予以口服吉非替尼250mg/d；對照組予以GP方案，即第1、8 d給予吉西他濱1 000mg/m2，靜脈滴注；第1～3d給予順鉑25mg/m2，靜脈滴注。以每4周為1個治療周期，直至病情進(jìn)展或死亡或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)而終止治療。

1.4.2 檢測方法：所有患者均在治療前、治療結(jié)束后，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采肘靜脈血6mL，EDTA抗凝，4℃3 000r/min高速離心10min，分離血清，-20℃低溫保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法測定血清MMP-9的濃度，MMP-9 ELISA試劑盒購自北京晶美生物工程有限公司，以系列標(biāo)準(zhǔn)品濃度與樣本同時進(jìn)行檢測，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。同時，于治療前、治療結(jié)束后，檢查患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、彩超及胸部CT、腹部B超、腫瘤標(biāo)志物、頭部MRI或骨核素掃描等。記錄可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 療效評價：參照RECIST《可測量病灶療效評價標(biāo)準(zhǔn)》評價近期療效。①陽性病灶全部消失為完全緩解（complete response，CR）；②最大長徑縮小30%以上為部分緩解（partial response，PR）；③增加30%以上（多個靶病變最大徑之和增加20%以上）為進(jìn)展（progressive disease，PD）；④介于PR和PD之間為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）包括至少相隔4周確認(rèn)的CR和PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）包括CR、PR和初次服用藥物至少6周后的SD者。

1.5.2 無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）與總生存期（overall survival，OS）：PFS指從首次用藥到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間間隔（以發(fā)生在先的事件計算）。在數(shù)據(jù)截止時尚未進(jìn)展或死亡的患者，及研究中失訪的患者將以其最后一次腫瘤評價的日期計算。OS指首次用藥到因任何原因死亡的時間。在數(shù)據(jù)截止時尚存活的患者或在研究中失訪的患者將以最后一次聯(lián)絡(luò)的日期作為截尾數(shù)值進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier統(tǒng)計中位PFS和OS。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效：觀察組治療1～16個月，平均（9.5± 2.6）個月；對照組治療0.5～20個月，平均（9.8± 2.7）個月；2組治療時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后PR、ORR、DCR均高于對照組，而PD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

2.2 生存期：隨訪至2012年2月底，觀察組中位PFS為6.8個月（95%CI 4.5～12個月），中位OS為12.3個月（95%CI 6.0～16個月）。對照組中位PFS為4.3個月（95%CI 2.1～10個月），中位OS為6.9個月（95%CI 3.8～16個月）。觀察組中位PFS、中位OS均長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 MMP-9水平：2組患者治療后血清MMP-9水平均明顯降低，且觀察組治療后血清MMP-9水平降低更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

表1 2組患者治療后臨床療效比較Table1 Com parison of the clinical efficacy of treated patients in two groups

表2 2組患者治療前后血清MMP-9水平比較Table 2 Com parison of the serum levels of MM P-9 pre-and-post treatment of patients in two groups

2.4 不良反應(yīng)：觀察組2例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度皮疹，表現(xiàn)為痤瘡樣囊泡型皮疹，多分布于頭面和頸部，無瘙癢感，未予特殊處理，3～7天后自行消退；2例患者發(fā)生輕微腹瀉，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)頑固性呃逆，持續(xù)4周，對癥處理后好轉(zhuǎn)。對照組4例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度皮疹，未予處理或?qū)ΠY處理后消退；1例患者服藥3周時出現(xiàn)類似心肌梗死癥狀，給予停藥對癥處理后好轉(zhuǎn)；3例轉(zhuǎn)氨酶升高，2例惡性嘔吐，3例口腔潰瘍。2組患者均未見明顯肝腎功能損害、肺纖維化、間質(zhì)性肺炎及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率14.71%、38.24%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討 論

人類表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，當(dāng)配體與受體在胞外域結(jié)合后EGFR活化，通過級聯(lián)效應(yīng)引起下游一系列信號通路的活化，進(jìn)而發(fā)揮生物效應(yīng)［6］。研究表明，EGFR在多種惡性腫瘤組織中高表達(dá)，如30%～60%NSCLC呈現(xiàn)EGFR過度表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)。

吉非替尼是苯胺奎那唑啉化合物，屬EGFRTK抑制劑，可以進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，與EGFR-TK催化區(qū)域的ATP位點結(jié)合，抑制EGFR的自身磷酸化作用，進(jìn)而阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路，降低細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并且抗腫瘤血管的形成，是阻斷腫瘤細(xì)胞生長和進(jìn)展的關(guān)鍵過程［7］。本研究結(jié)果表明，吉非替尼治療NSCLC，其ORR達(dá)47.06%，DCR達(dá)76.47%，與文獻(xiàn)研究結(jié)果基本一致，即吉非替尼為進(jìn)展期NSCLC提供了一個靶點明確、毒副作用低、耐受性好的治療方法。綜合文獻(xiàn)［8-10］觀點，吉非替尼用于治療NSCLC可概括為如下的優(yōu)點：①為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二、三線治療提供了新的治療方法；②療效與既往接受化療藥物的劑量無關(guān)；③毒副作用低，無明顯骨髓抑制及消化道反應(yīng)；④病情穩(wěn)定可連續(xù)服用。但是在治療過程中，還需要注意完善EGFR檢測以指導(dǎo)靶向藥物的臨床合理應(yīng)用，早期使用能否獲益更大等問題仍需要探討。

NSCLC的浸潤和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤細(xì)胞與基底膜接觸、基質(zhì)成分降解和細(xì)胞遷移。細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）和基膜是阻止腫瘤生長和擴(kuò)散的基礎(chǔ)屏障，腫瘤細(xì)胞在穿越組織自然屏障向機(jī)體遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移的過程中，需要產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶類來降解ECM［11］。而MMP-9是降解ECM的主要酶之一，因此本研究選用血清MMP-9作為觀察吉非替尼治療NSCLC的指標(biāo)。結(jié)果表明，吉非替尼治療后，腫瘤患者血清MMP-9顯著降低，從而可能抑制腫瘤細(xì)胞突破ECM，這也從另外的角度說明了吉非替尼對NSCLC的抑制作用。

綜上所述，可見吉非替尼為進(jìn)展期NSCLC的二、三線治療提供了新的治療方法，抑制了MMP-9的活性，進(jìn)而可能抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移等，具有較好的腫瘤抑制作用，且吉非替尼毒副作用低，臨床安全性高，比較適合于進(jìn)展期NSCLC的臨床治療。

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（本文編輯：張建國）

ANALYSISOF THERAPEUTIC EFFECT OF GEFITINIB FOR TREATMENT OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER AND THE EFFECT ON SERUM MMP-9

XIA Faming，WEN Shibing，HUANG Ligong，HE Linfeng（Dapartmentof Cardiothoracic surgery，the Civil Hospital of Taizhou City，Zhejiang Province，Jiaojiang 318000，China）

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of gefitinib for treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）and the effect on serum matrixmetalloproteinase-9（MMP-9）. M ethods Sixty-eight cases of NSCLC patientswere selected according to included and excluded rules. The patients were randomly divided into two groups：observed group and control group with 34 cases in each group.Observed group was fed with gefitinib，Control group given GP plans.Clinical efficacy before and after treatment of the two groups were observed，including objective response rate（ORR），disease control rate（DCR），progression free survival（PFS），overall survival（OS）and so on.The concentration of serum MMP-9 was determined and adverse reaction was recorded.ResultsIn observed group，ORR was 47.06%，DCR was 76.47%，themedian PFSwas 6.8 months，themedian OSwas 12.3 months，all of these parameters were higher than those of control group.The level of MMP-9 after treatment of the two groupswere decreased significantly，and observed group wasmore significantly，the adverse reaction in observed group（14.71%）was significantly lower than in control group（38.24%），these differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.ConclusionGefitinib guides a new therapeutic scheme for those second and third line treatmentof NSCLC，it inhibits the activity of MMP-9，which leadto a significant effect on tumor inhibition with a high safty，it is a suitable clinical treatment for NSCLC.

carcinoma，non-small cell lung；gefitinib；matrixmetalloproteinase-9

R734.2

A

1007-3205（2012）06-0632-04

2011-11-27；

2012-03-21

夏發(fā)明（1966-），男，浙江臺州人，浙江省臺州市立醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事肺癌綜合治療研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.06.006