楊春強　王金紅

[摘要] 目的 觀察瑞舒伐他汀對老年高血壓患者主動直立試驗（AOT）時脈壓變化（△PP）的影響，探討降低脈壓變化對老年高血壓患者心血管病危險度和預后的臨床價值。 方法 選擇100例AOT時脈壓變化的老年高血壓患者，隨機分為瑞舒伐他汀治療組（n = 50例）和常規(guī)對照組（n = 50例），治療組在對照組的基礎上每晚口服瑞舒伐他汀10 mg，治療6個月，觀察瑞舒伐他汀對△PP、hs-CRP、IMT、PS的影響，并進行相關性分析。 結果 與對照組比較，治療后治療組△PP降低26.85%（P < 0.01）；hs-CRP降低34.35%（P < 0.01）；IMT降低15.05%（P < 0.01），PS降低46.39%（P < 0.01）。多元逐步回歸分析，AOT時脈壓變化和hs-CRP、IMT、PS呈顯著正相關（F值分別=7.24、6.48、5.29，P均< 0.01）。 結論 瑞舒伐他汀能顯著降低AOT時的脈壓變化，降低老年高血壓患者心血管危險性，改善預后；脈壓變化與hs-CRP、IMT、PS的變化密切相關。

[關鍵詞] 瑞舒伐他?。焕夏旮哐獕?；脈壓；主動脈直立試驗；高敏C反應蛋白；斑塊積分

[中圖分類號] R544.1[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）29-0001-04

60歲以上老年人基線脈壓值（pulse presure，PP）與死亡、腦卒中以及冠心病發(fā)病呈顯著正相關。老年高血壓中約有50%患者主動直立試驗（active orthostatic test，AOT）時脈壓增大或降低。持續(xù)增高的脈壓是心血管病患病率和死亡率的獨立的預測因素[1]，而腦血管損傷主要與收縮壓（systolic blood pressure，SBP）下降引起的PP降低相關[2]，因此脈壓增大或降低都有一定的臨床意義，是老年高血壓患者高危心血管病的標志[3]。干預脈壓變化能否降低高血壓患者的心血管危險度？本研究旨在通過觀察瑞舒伐他汀對老年高血壓患者AOT時脈壓變化，同時檢測該藥對心血管危險影響因子血漿高敏C反應蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、頸動脈內中膜厚度（intima-media thickness，IMT）、總斑塊積分（plaque score，PS）的影響，評價瑞舒伐他汀降低脈壓、改善老年高血壓患者心血管疾病危害的危險性和臨床治療中預后的價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

本研究為臨床試驗性研究。在征得患者知情同意的前提下，選取2010年1～9月在我院心血管內科門診及住院的2、3級老年高血壓患者，年齡65～82（72±3.5）歲，AOT時PP變化超過10 mm Hg的患者，共100例，男60例，女40例。

詳細詢問并記錄患者病史中是否有心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中或TIA發(fā)作史等心血管不良事件。入選患者均無明顯肝腎功能損害，排除影響hs-CRP水平的其它疾病，包括炎癥、自身免疫性疾病等，排除甲狀腺疾病、繼發(fā)性高血壓、糖尿病，排除單純老年收縮性高血壓病、6個月內患心肌梗死或腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛、心房纖顫，心功能Ⅱ級及以上，入選患者試驗前3個月內未服用他汀類藥物及明顯影響血脂的藥物。

記錄所有患者年齡、男性比、高血壓病程、吸煙、腹型肥胖（腰圍男>90 cm，女>85 cm）、血糖等影響預后的危險因素，檢查超聲心動圖和心電圖確定有無左心室心肌肥厚。記錄患者服用可能影響脈壓變化的相關藥物，如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）、鈣離子拮抗劑（CCB）、硝酸酯類等藥物。

1.2 實驗方法

1.2.1 實驗分組 將治療方案與患者解釋溝通后隨機分為常規(guī)治療對照組（n = 50例）和瑞舒伐他汀治療組（n = 50例）。瑞舒伐他汀治療組采用常規(guī)治療+小劑量（10 mg/d）瑞舒伐他?。ㄉ唐访啥ǎ航K無錫阿斯利康制藥有限公司，生產批號F12873），每晚頓服，連續(xù)6個月；對照組采用常規(guī)治療方法：根據患者實際病情，可增加服用阿司匹林腸溶片100 mg及選用降壓藥物。降壓藥物初始單一服用依那普利（10 mg，bid；商品名依蘇：揚子江藥業(yè)集團，生產批號99112572）、非洛地平（5 mg，qd；商品名波依定：江蘇無錫阿斯利康制藥有限公司，生產批號F12773）或者厄貝沙坦（150 mg，qd；商品名安博維：賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司，生產批號1A216），血壓不能很好控制者，首先聯合吲達帕胺（1.5 mg，qd；商品名鈉催離：施維雅（天津）制藥有限公司，生產批號P200981 7162157855），血壓仍不能控制的，根據初始服用藥物聯合或依那普利、或非洛地平、或厄貝沙坦，連續(xù)6個月，使所有患者血壓均達到2005年《中國高血壓防治指南》所規(guī)定的防治標準。兩組患者盡量保持實驗前、后相似的睡眠、運動、生活方式，持續(xù)按醫(yī)囑規(guī)定服用降壓藥物，服藥依從性好。分別于治療1個月、3個月、6個月時晨起空腹抽取患者靜脈血，按照試劑盒說明方法檢查肝功、肌酸磷酸激酶，記錄不良心臟事件，包括不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、腦卒中、死亡等。

1.2.2 主動直立試驗選擇標準水銀柱血壓計，所有患者安靜平臥15 min，柯氏音袖帶法測量右側肱動脈血壓，取柯氏音第Ⅰ時相讀數為收縮壓，取柯氏音第V時相為舒張壓讀數，如無第V時相則不入選試驗中。然后自主站立，第3 分鐘重復測量右側肱動脈血壓，計算脈壓并記錄實驗時2次測量脈壓的差值的絕對值，記為脈壓變化（ΔPP）。

1.3 觀察評定指標

1.3.1 脈壓變化分別記錄兩組患者治療前和治療6個月后AOT時脈壓變化的絕對值。

1.3.2 實驗室檢查分別于治療前和治療6個月后采血。采血前24 h禁酒及高脂飲食，空腹12 h取靜脈血，測血常規(guī)，同時留取患者尿液檢查尿常規(guī)。采空腹靜脈血5 mL，離心后取血清，采用羅氏7600全自動生化測試儀及配套試劑盒測患者肝功、腎功、血糖、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）。免疫比濁法測定hs-CRP，空腹12 h抽肘靜脈血10 mL靜置30 min以3000 r/min離心10 min分離出血清，羅氏7600全自動生化測試儀免疫比濁法檢測hs-CRP。hs-CRP測定試劑使用羅氏診斷產品（上海）有限公司生產的測定試劑盒。

1.3.3 超聲檢查治療前和治療6個月后，所有患者由我院超聲科同一有經驗的專業(yè)人員完成頸部血管彩超檢查，記錄IMT和PS。儀器：美國GE公司生產LOG IQ9，探頭：7 MHz?；颊呷∨P位，檢查一側頸動脈時，頭轉向對側，充分暴露頸部和頸動脈。首先對頸總動脈（common carotidartery，CCA）進行二維超聲檢查，然后從CCA向上，先觀察CCA，然后觀察頸總動脈分叉部（bifurcation of carotidartery，BIF），后觀察頸內動脈（internal carotid artery，ICA）。兩組患者選取同一部位，即ICA起始1.5 cm處的后壁測雙側動脈的內膜-中層厚度，連續(xù)測量3個心動周期并取其平均值[4]。以血管長軸圖像為準測量頸動脈的IMT。以頸動脈平均IMT>0.9 mm定義為IMT增厚[5]，局部內膜隆起增厚、IMT>1.1 mm、或比鄰近部位厚0.5 mm，或鄰近部位內膜-中層厚度的1.5倍，或Doppler顯像血流充盈缺損面積>10 mm2定義為斑塊形成。單個斑塊的分值為該斑塊最大中軸直徑與厚度的積，按照Crouse積分[6]計算法，PS為兩側CCA和ICA各斑塊評分的和[7]。

1.4 統計學方法

用SPSS 11.5軟件包進行相應的統計學處理，計量資料用（x±s）表示，兩組數據之間的比較用t檢驗，兩變量之間的關系用相關和回歸分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗前兩組患者臨床資料比較

瑞舒伐他汀組和對照組在年齡、性別構成、高血壓病程、吸煙、腹型肥胖、血糖、常規(guī)服用的降壓藥物、靶器官損害和伴隨的臨床情況等臨床基本資料，兩組之間差異無統計學意義（P > 0.05），二者具有可比性，見表1。

2.2 不良反應

兩組患者治療期間未發(fā)生轉氨酶明顯升高、肌痛、肌炎和肌酸激酶升高現象，未發(fā)生心血管不良事件。所有患者均完成實驗。

2.3 實驗前后測定值和測定差值間的比較

實驗前瑞舒伐他汀治療組與對照組△PP、 Hs-CRP、血脂、IMT、PS兩組之間差異無顯著性（P > 0.05），二者具有可比性。治療后瑞舒伐他汀組與對照組比較，△PP降低26.85%（P < 0.01）；hs-CRP降低34.35%（P < 0.01）；TG降低10.53%（P < 0.05）；TC降低12.88%（P < 0.05）；HDL-C升高15.00%（P < 0.05）；LDL-C降低16.11%（P < 0.01）；IMT降低15.05%（P < 0.01），PS降低46.39%（P < 0.01），治療后差異有統計學意義。對照組治療前后差異無統計學意義（P > 0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者脈壓變化、Hs-CRP、血脂、IMT、PS測定值比較（x±s）

注：治療后與對照組比較*P < 0.05，**P < 0.01；治療前兩組比較#P > 0.05；對照組治療前后比較##P > 0.05

2.4 △PP與心腦血管疾病危險因素的相互關系

AOT時△PP更多見于男性（占59%）。所有患者中有47%吸煙，高血壓病程平均10年以上，63.0%TC增高，90%的hs-CRP升高，85.0%IMT增厚或斑塊。降低△PP能夠降低TC、LDL-C、hs-CRP，穩(wěn)定或逆轉IMT、PS。

直線相關分析結果：AOT時△PP與年齡、吸煙、高血壓病程、LDL-C、hs-CRP、IMT、PS呈正相關（r值分別=0.38、0.45、0.37、0.41、0.43、0.49、0.51，P均< 0.01）；與HDL-C負相關（r = -0.35，P < 0.05）。

逐步回歸分析結果：以△PP為應變量，hs-CRP、IMT、PS為變量，采用多元逐步回歸分析，△PP與hs-CRP、IMT、PS成顯著正相關（R2分別=0.73、0.76、0.86；F值分別=7.24、6.48、5.29，P均<0.01）。

3 討論

高血壓病作為一種最常見的慢性心血管疾病，是心腦血管病最主要的危險因素之一，腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等為主要并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴重消耗醫(yī)療和社會資源。隨著我國老齡化程度的不斷加劇，高血壓患者的患病率不斷提高，心腦血管疾病已成為嚴重的社會負擔，高血壓已成為慢性疾病防治中的重中之重。治療高血壓的主要目的是最大限度地降低心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)病和死亡的總危險。

AOT主要是觀察體位變化時植物神經功能變化和血管動力學代償機制，借此判斷循環(huán)系統的功能。在動脈血管發(fā)生結構性改變以前，植物神經系統功能變化和血管代償機制已經出現，脈壓變化在高血壓病發(fā)病時就可能早已出現，這需要進一步觀察研究予以證實。而隨著患者年齡增大和機體組織器官的退行性變化，動脈僵硬度隨年齡逐漸加重，交感神經活性增強，同時迷走反射遲鈍或發(fā)生障礙，這些因素致血管張力調節(jié)發(fā)生進一步變化，脈壓不斷增大，對心血管系統產生更大的危害性影響。這些危害性影響獨立于其他危險因素之外，與血壓水平本身有關。我們既往的研究結果[3]證實脈壓變化與SBP的變化關聯性最強，因此我們在研究瑞舒伐他汀對脈壓變化影響的試驗過程中，選擇血壓控制良好的老年高血壓患者，目的是為了避免SBP對脈壓變化的影響。本研究發(fā)現瑞舒伐他汀組患者在常規(guī)治療的基礎上服用瑞舒伐他汀10 mg/d，晚上頓服，治療6個月，瑞舒伐他汀能夠顯著降低脈壓變化26.85%，與治療前和對照組比較有明顯的統計學意義（P < 0.01）。分析其可能機制為：瑞舒伐他汀激活血管內皮細胞中一氧化氮合成酶，促進一氧化氮釋放，減少氧自由基的生成，從而抑制內皮素生成和平滑肌細胞的增殖，抑制粥樣硬化發(fā)展，最終改善動脈彈性，降低脈壓，從而降低高血壓患者心腦血管疾病的危險度和改善預后。

有研究[8]比較了瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的降脂效果。無論患者的基礎血脂水平如何，10 mg瑞舒伐他汀治療6周后能使患者LDL-C下降46%，可使82%～96%的患者達到LDL-C<100 mg/dL的目標水平。瑞舒伐他汀總體降LDL-C的療效明顯優(yōu)于其他他汀藥物，且用量小，達標率高，對肝臟和骨骼肌的副作用不明顯。有研究[9]肯定了瑞舒伐他汀的降脂和逆轉斑塊的作用，對急性冠脈綜合征患者急診行冠狀動脈介入治療后，服用阿托伐他汀20 mg/d 6個月，能夠明顯降低冠狀動脈內超聲測定的斑塊體積百分比，明顯逆轉動脈粥樣硬化斑塊（IMT降低24.8%，P < 0.01）。這些研究結果證實了瑞舒伐他汀通過降脂、抗炎作用改善動脈硬化的狀態(tài)。

動脈粥樣硬化及隨后容易發(fā)生的血栓形成不僅僅是脂肪聚集，也是一種輕度的血管炎性反應[10]。大量研究表明C反應蛋白直接或間接參與了動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展，血清CRP水平增高是冠心病的獨立危險因素[11]。Ridker等[12]在無心血管疾病、LDL-C 正常、但 hs-CRP升高的患者應用瑞舒伐他汀 20 mg/d 可以使心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等主要終點事件降低 44%。有研究[13，14]結果顯示具有較低CV風險但未達到目前指南要求進行降脂治療的患者（LDL-C<130 mg/dL 而 hsCRP≥2.0 mg/L）中，口服瑞舒伐他汀 20 mg/d可使致死性和非致死性卒中降低 48%，缺血性卒中降低51%，并且女性患者服用他汀與男性患者一樣顯著降低了心血管事件。Peters等[15，16]試驗是第一個證實瑞舒伐他汀對延緩動脈粥樣硬化進展有積極療效的研究，該研究結果顯示瑞舒伐他汀40 mg/d可降低 hs-CRP，在亞臨床動脈粥樣硬化低?；颊咧袘萌鹗娣ニ∶磕昴苁够颊咂骄畲驣MT下降0.001 4 mm/年，而安慰劑對照組則使IMT平均最大厚度增加0.013 1 mm/年，該效應與LDL-C 降低無相關性。這些研究結果證實了瑞舒伐他汀作為一種他汀類藥物，除了具有降脂作用外，還具有獨立于降血脂以外的延緩和逆轉動脈硬化的作用。

本研究結果進一步說明，瑞舒伐他汀應用6 個月后hs-CRP降低34.35%、TC降低12.88%、LDL-C降低16.11%、HDL-C升高15.00%、IMT降低15.05%、PS降低46.39%。雖然與文獻報道的數據有一定的差距，但結果趨勢是一致的，可能與我們的病例選擇有一定的關系。我們在試驗設計過程中摒棄了各種急性心腦血管事件，患者血壓控制良好，治療過程中患者亦未發(fā)生心腦血管不良事件。研究發(fā)現，與常規(guī)治療組比較，瑞舒伐他汀在降低老年高血壓患者AOT時△PP的同時，能夠改善血脂代謝，降低hs-CRP、IMT、PS等心腦血管疾病危險因子。經多元逐步回歸分析發(fā)現，△PP與hs-CRP、IMT、PS等成顯著正相關，說明降低脈壓變化能夠降低老年高血壓患者的心腦血管疾病的風險，△PP與hs-CRP、IMT、PS等危險因子一樣，都可以作為高血壓患者心腦血管疾病的危險因素。

綜上所述，瑞舒伐他汀除具有優(yōu)越的全面調脂、抗炎、抗動脈硬化的作用，還能顯著降低AOT時的脈壓變化。瑞舒伐他汀降低脈壓變化能夠降低老年高血壓患者心血管危險性，改善預后。AOT時脈壓變化可以作為一種預測高血壓患者心腦血管疾病的危險指標。本研究尚存在如下不足：樣本量較小，觀察時間較短，未以高血壓病終點事件，如腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、死亡等客觀參數為觀察指標。這需要我們在今后的臨床實踐中加以提高和完善。

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（收稿日期：2012-05-21）