鄭江虹 王思本

[摘要]目的 觀察卡培他濱單藥二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌的近期療效、毒副作用和臨床獲益。 方法45例初次治療后區(qū)域復(fù)發(fā)或/和廣泛轉(zhuǎn)移的胃癌患者隨機(jī)分為兩組，觀察組22例，用單藥卡培他濱2 000 mg/（m2·d），第l～14天，停藥7 d，21 d為1周期。對(duì)照組23例，采用DC（多西他賽+順鉑）方案，多西他賽60 mg/m2，d1；順鉑25 mg/（m2·d）， 第1～3天，21 d為1周期。所有患者接受3～6個(gè)周期治療，至少接受2周期后評(píng)價(jià)療效及副作用。 結(jié)果 兩組的近期有效率、中位生存時(shí)間和中位緩解期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者的Ⅲ度以上毒副作用主要為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。對(duì)照組Ⅲ度以上的血液學(xué)毒性、惡性嘔吐及便秘的發(fā)生率顯著高于觀察組（P < 0.05），卡培他濱單藥化療的主要毒性作用是手足綜合癥。結(jié)論 單藥卡培他濱口服二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌療效好，與DC方案無顯著性差異，毒副作用較聯(lián)合方案小。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；卡培他濱；療效；毒副反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R735.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）29-0067-03

世界范圍內(nèi)胃癌居腫瘤發(fā)病率的第四位、腫瘤相關(guān)死亡的第二位[1]，中國(guó)更是胃癌的高發(fā)區(qū)，全球新發(fā)胃癌中42%的病例發(fā)生在中國(guó)[2]。早期胃癌診斷率低，臨床確診時(shí)大多數(shù)為進(jìn)展型和晚期胃癌。手術(shù)治療后兩年內(nèi)有50%～60%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前認(rèn)為化療為主的綜合治療能提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的生存率，但尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)方案。本文對(duì)22例經(jīng)手術(shù)及一線化療后復(fù)發(fā)的胃癌以卡培他濱單藥二線化療為觀察組，且用DC方案聯(lián)合化療為對(duì)照組，觀察其近期療效、進(jìn)展時(shí)間、總生存率和耐受性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2008年6月～2011年7月我院收治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌患者。病例大部分來源于“進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后Folfox4方案化療聯(lián)合同步放療的治療耐受性及療效臨床研究”資料。其中男30例，女15例。年齡29～74歲，中位年齡56歲。所有病例均經(jīng)根治性手術(shù)，術(shù)后初次化療方案包括FOLFOX4方案（奧沙利鉑+ 5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣持續(xù)泵入）30例，EOF方案（多柔比星/表柔比星 +奧沙利鉑+ 5-氟尿嘧啶）10例，其他方案5例，除外一線方案中含有紫杉類或順鉑的病例。45例患者術(shù)后至確診復(fù)發(fā)時(shí)間為3～34個(gè)月，東部協(xié)作腫瘤組（ECOG）評(píng)分為0～2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。患者血常規(guī)及肝、腎功能均正常，無化療禁忌證，化療前均簽署知情同意書。將45例患者隨機(jī)分為觀察組22例，對(duì)照組23例。兩組在年齡、病理類型、術(shù)后分期、切緣情況、首次化療方案、術(shù)后至復(fù)發(fā)時(shí)間等各項(xiàng)臨床資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

觀察組22例，卡培他濱2 000 mg/（m2·d）（羅氏公司，批號(hào)：H3206），第l～14天，停藥7 d，21 d為1周期，口服化療期間同時(shí)予口服胃黏膜保護(hù)劑或/和質(zhì)子泵抑制劑。對(duì)照組23例，采用DC方案，多西他賽60 mg/m2，d1；順鉑25 mg/m2，第1～3天，21 d為1周期。靜脈化療前半小時(shí)常規(guī)予格拉司瓊止吐，多西他賽前給地塞米松10 mg、苯海拉明50 mg預(yù)處理以防過敏。所有患者接受3～6個(gè)周期的治療，至少接受2周期后評(píng)價(jià)療效。治療中出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制者予以G-CSF支持或延遲治療相應(yīng)。

1.3 療效及毒副作用評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)療效參照RECIST實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（SD）?；熎陂g每周1～2次血常規(guī)及肝腎功能檢查，每1～2個(gè)月用CT或加B超、內(nèi)鏡等判定療效。生存時(shí)間自接受化療開始時(shí)計(jì)算，比較兩組的中位生存時(shí)間與中位緩解時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國(guó)NCICTC3.0版的標(biāo)準(zhǔn)，分為0～I(xiàn)V度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存時(shí)間用log-rank檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

觀察組CR+PR者6例（27.27%），對(duì)照組CR+PR者7例（30.43%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.08，P > 0.05）。兩組的中位生存時(shí)間平均（9.6±0.3）個(gè)月vs（10.8±0.1）個(gè)月（t = 1.03，P > 0.05）；中位緩解期平均（6.5±0.5）個(gè)月vs（7.1±0.3）個(gè)月（t = 0.85，P > 0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組的近期療效比較

2.2 毒副反應(yīng)

見表2。血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)分別為白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板降低。其中對(duì)照組血液系統(tǒng)III度以上不良反應(yīng)發(fā)生率為8/23（34.78%），較觀察組的1/22（4.55%）明顯增加，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.53，P<0.05）。兩組惡心嘔吐發(fā)生率分別為5/22（22.7%）、13/23（56.52%），兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.78，P < 0.05）。觀察組僅1例出現(xiàn)便秘（1/22；4.55%），而對(duì)照組便秘發(fā)生率為10/23（43.48%），（χ2=7.24，P < 0.01）。觀察組中有8例出現(xiàn)手足綜合征，Ⅰ～Ⅱ度6例、Ⅲ度2例；對(duì)照組有3例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的過敏反應(yīng)。其他不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組有4例患者因毒性反應(yīng)而延長(zhǎng)化療間歇時(shí)間。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療或延遲化療后得以控制，無化療相關(guān)死亡。

表2 兩組的不良反應(yīng)

3 討論

盡管早期診斷和根治性手術(shù)顯著提高了胃癌的生存率，但胃癌的總體療效仍不令人滿意，半數(shù)以上的患者在胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)死亡。轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性胃癌的治療以全身化療為主，但晚期胃癌目前尚無一線的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[4，5]，對(duì)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性胃癌的二線化療結(jié)果更少有報(bào)道。近年來研究結(jié)果表明，含紫杉類、奧沙利鉑和卡培他濱的第三代化療方案對(duì)晚期胃癌更具優(yōu)勢(shì)，但預(yù)后仍很差，中位生存期一般不超過12個(gè)月[6]。本文對(duì)22例經(jīng)手術(shù)及一線化療后復(fù)發(fā)的胃癌以卡培他濱單藥二線化療為觀察組，且用DC方案聯(lián)合化療為對(duì)照組，結(jié)果顯示觀察組CR+PR者6例（27.27%）；對(duì)照組CR+PR者7例（30.43%）；兩組間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組與對(duì)照組的MST 及PFS 分別為9.6個(gè)月、6.5個(gè)月vs 10.8個(gè)月、7.1個(gè)月，兩組間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與文獻(xiàn)報(bào)道相比[6，7]，近期有效率、MST及PFS相近。

晚期胃癌尤其是術(shù)后復(fù)發(fā)胃癌的治療是姑息性的，因此臨床在選擇治療方案時(shí)必須充分考慮化療的毒副作用及患者的生活質(zhì)量。在評(píng)價(jià)DCF方案（多西他賽75 mg/m2，d1；順鉑75 mg/m2；氟尿嘧啶750 mg/m2）在晚期胃癌治療中作用時(shí)，Ilson[8]指出該方案在有限提高0.6個(gè)月生存期的同時(shí)明顯增加了不良反應(yīng)，代價(jià)太大。另外該方案不能改進(jìn)生存質(zhì)量和臨床受益，而只是維持生活質(zhì)量和臨床受益不惡化。因而提出適當(dāng)減少藥物劑量或改為連續(xù)、每周、雙周的給藥方式。

卡培他濱屬于5-Fu的前體藥物，口服后生物利用度很高，可經(jīng)小腸完整吸收，模擬持續(xù)性靜脈輸注5-Fu，同時(shí)避免胃腸外給藥的屏障問題?？ㄅ嗨麨I能在腫瘤組織中選擇性活化，提高了藥物在癌細(xì)胞內(nèi)的濃度和抗腫瘤作用，減少了全身的毒性作用，達(dá)到高效的靶向治療?？ㄅ嗨麨I單藥或聯(lián)合用藥在治療胃癌中的作用已有多項(xiàng)研究證實(shí)[9，10]。Lee等[9]報(bào)告了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，采用卡培他濱對(duì)比S-1來治療老年晚期胃癌91例。結(jié)果表明，希羅達(dá)組的PR29.5%、SD38.6%；S-1組的CR2.2%、PR 26.7%、SD 40.0%.兩組的PFS分別為4.8個(gè)月和4.2個(gè)月，總生存期（OS）分別為10.0個(gè)月和7.9個(gè)月。該研究中卡培他濱的毒性反應(yīng)輕，最常見不良反應(yīng)是手足綜合征，無Ⅲ度以上的血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)。結(jié)論是卡培他濱和S-1單藥口服化療均具有良好的療效及耐受性。

本研究中入選的患者是初次治療后區(qū)域復(fù)發(fā)或/和廣泛轉(zhuǎn)移的胃癌患者，一線化療方案是近年臨床常用的FOLFOX4方案和EOF方案，復(fù)發(fā)后二線治療主要目的是改善生活質(zhì)量和提高臨床受益。單藥口服卡培他濱可居家服用，在社區(qū)醫(yī)療點(diǎn)或門診定期觀察，符合腫瘤姑息治療的趨勢(shì)。本研究中對(duì)照組DC方案劑量也作了相應(yīng)調(diào)整，減少了多西他賽的劑量，并將順鉑分連續(xù)3 d給予。結(jié)果表明，兩組均取得了良好的近期治療效果及中位生存時(shí)間，觀察組中除其特有的手足綜合癥毒副作用發(fā)生率高于對(duì)照組外，血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)毒性均明顯小于對(duì)照組。

總之，單藥卡培他濱口服二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌療效有良好的療效，與DC方案聯(lián)合化療對(duì)照組及文獻(xiàn)相比在近期療效、MST及PFS上無明顯差異；毒性小且服用方便，更利于提高晚期患者的生活質(zhì)量、節(jié)約醫(yī)療成本，值得進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2012-06-25）