何念海

嬰兒肝炎綜合征是指出生6個月以內的嬰兒在臨床上有黃疸、肝臟腫大及肝功能異常表現(xiàn)而未明確其病因前的統(tǒng)稱，大多由病毒性肝炎引起，少數(shù)由其他病因引起，近年來其發(fā)病率有增加的趨勢。

一、病因

（一）病毒感染 已知有10多種病毒可經(jīng)胎盤感染胎兒，或在嬰兒期受感染，引起肝炎癥狀。常見的幾種病毒感染如下：1.肝炎病毒：甲型肝炎病毒不通過胎盤傳播，無宮內感染。對43例患甲型肝炎的孕婦進行隨訪（其中18例在妊娠中期，25例在妊娠后期），42例新生兒正常，1例死產(chǎn)，原因不明[1]。其中24例嬰兒在出生24小時內測抗HAV陰性，1個月后復測也陰性。甲型肝炎病毒可經(jīng)產(chǎn)道或出生后密切接觸而感染。1例孕婦在分娩前患重型甲型肝炎，分娩后數(shù)日死亡。其新生兒于出生3周后得重型肝炎，血清總膽紅素320μmol/L，經(jīng)搶救治愈。11年后隨訪，除身高矮小外，其余正常[1]。以前，HBV是引起嬰兒肝炎綜合征的主要病因，占45%左右[2]。自乙肝疫苗接種及應用乙型肝炎免疫球蛋白以來，HBV在嬰兒肝炎綜合征中僅占10%～20%。孕婦有單項HBsAg陽性或 HBsAg、HBeAg、抗 -HBc陽性，嬰兒感染率分別為10%～20%及80%～90%。Sass-Kortask報道1例嬰兒出生時已為乙型肝炎肝硬化[1]。我們對7例已存在慢性肝炎的嬰兒進行肝穿刺，組織學證實其中6例為乙型肝炎，2例伴有肝硬化，他們的年齡僅2～5個月，母親均為HBV攜帶者。母嬰傳播丙型及戊型肝炎也可發(fā)生，但遠較乙型肝炎為少；2.其他病毒：（1）巨細胞病毒（ CMV）[3，4]：孕婦感染 CMV普遍，可經(jīng)血液，胎盤或產(chǎn)道感染胎兒及新生兒。母體抗CMV不一定能保護嬰兒免受感染，但可減輕癥狀。嬰兒感染CMV呈多系統(tǒng)累及，發(fā)生膽管炎后，膽管萎縮及膽管上皮細胞脫落可引起膽道狹窄或閉鎖。（2）風疹病毒：約占嬰兒肝炎綜合征的2.6%，國內城市育齡婦女及孕婦體內抗風疹病毒抗體陽性率高達97%～99.7%，大多在兒童期感染過風疹，對胎兒有一定保護力。宮內感染引起的嬰兒肝炎在出生后短期出現(xiàn)黃疸，伴肝脾腫大及血小板減少，可同時存在先天性心臟病。（3）EB病毒：青年婦女感染EB病毒后可感染胎兒，常累及肝臟，一般臨床表現(xiàn)較輕，呈自限性，有時合并輕度或中度溶血。（4）腸道病毒：腸道病毒中柯薩奇和?？刹《揪赏ㄟ^胎盤或出生后感染嬰兒。在新生兒期出現(xiàn)黃疸型肝炎表現(xiàn)，嚴重者肝細胞壞死明顯，發(fā)生肝功能衰竭，并迅速發(fā)展至全身感染，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、腎臟等，病死率極高。在嬰兒期感染腸道病毒者，常呈輕型肝炎表現(xiàn)，可伴或不伴有黃疸。

（二）其他病原體 1.弓形蟲：弓形蟲嬰兒肝炎在嬰兒肝炎綜合征中占1.8%，患兒主要來自農村，或市區(qū)家中有貓、狗等家畜者。經(jīng)治療，預后良好；2.細菌感染：嬰兒期常因全身其他臟器嚴重感染累及肝臟，如敗血癥、尿路感染及腸道感染，可發(fā)生中毒性肝炎或肝膿腫，隨感染控制而恢復；3.先天性梅毒：在出生后可有黃疸及肝炎癥狀；4.其他：至今，嬰兒肝炎綜合征中仍有10%的病原不明。

二、有關病理、生化、內分泌和免疫問題[1]

（一）病理改變 肝內膽汁郁積，嚴重者在毛細膽管及小膽管中有膽栓形成。新生兒及嬰兒肝細胞可轉化為多核巨細胞。這種多核巨細胞是嬰兒肝細胞對任何外來刺激的反應，無特殊臨床意義。嬰兒肝炎病情重者可見肝細胞壞死，肝實質及匯管區(qū)有彌漫性炎細胞浸潤，庫普弗細胞增生，又可見到造血細胞聚集。慢性肝炎的組織學變化同成人，并有肝星狀細胞及膠原組織增生。在CMV肝炎嬰兒肝組織存在多核巨細胞，庫普弗細胞及膽管上皮細胞胞質及胞核中存在包涵體。

（二）氨基酸及甲胎蛋白 嬰兒期營養(yǎng)代謝和能量儲存量少，機體含氮物質的代謝及蛋白質的合成和更新快，因此肝臟病變易影響氨基酸的代謝。與正常嬰兒比較，嬰兒肝炎在急性期有14種氨基酸發(fā)生變化，其中5種氨基酸水平降低，9種氨基酸升高，谷氨酸及天門冬氨酸分別降低28%及33%，纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸降低23%～25%。在肝功能恢復正常后，這幾種氨基酸仍較低，尤其是天門冬氨酸及谷氨酸，提示臨床上若能及時補充上述降低的氨基酸，將有利于病情恢復。蛋氨酸及丙氨酸分別升高234%及150%，甘氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸升高27%～100%。當肝功能恢復時，芳香族氨基酸（酪氨酸及苯丙氨酸等）先下降達正常水平，其他幾種氨基酸逐漸下降。Morgan等認為肝臟疾病患者血清蛋氨酸升高是由于其不能在肝內分解所致。丙氨酸是肝臟糖原生成最主要的氨基酸前體，對維持血糖起主要作用。肝功能障礙后糖原生成障礙，使丙氨酸堆積，血濃度升高。嬰兒肝功能衰竭患者血清氨基酸的變化同成人，出現(xiàn)支鏈氨基酸降低及芳香氨基酸升高。病程遷延不恢復的患兒，部分呈現(xiàn)血清脯氨酸下降50%以上。已知脯氨酸參與膠原組織合成，當肝臟膠原纖維組織增加時，脯氨酸含量即減少。在不能對嬰兒肝炎進行肝臟活組織檢查時測定血清脯氨酸，有助于了解肝組織進展至慢性病變的動態(tài)變化。

在嬰兒肝臟急性損害時，AFP＞1000ng/ml者占半數(shù)以上，明顯高于成人急性肝損害。嬰兒肝損害時肝組織學檢查可見到卵圓細胞存在，此為未成熟的肝細胞，其功能是合成AFP。以上現(xiàn)象說明嬰兒期肝細胞再生能力強，預后較成人為佳。升高的AFP一般應在1～2個月內恢復正常，如病程遷延，AFP持續(xù)升高達數(shù)月以上，提示將進展為慢性肝炎。

（三）內分泌 肝臟病變影響一些內分泌激素在肝臟的降解及破壞，肝細胞合成減少或不能將其轉化生成內分泌激素所需的酶。嬰兒肝炎急性期血皮質醇濃度高于正常值20%～55%，肝功能改善后皮質醇含量迅速恢復正常，出現(xiàn)并發(fā)癥時皮質醇濃度升高。肝臟對皮質醇的降解，使在血液中濃度升高，提示嬰兒肝炎不能輕易應用腎上腺皮質激素。嬰兒肝炎急性期出現(xiàn)血清甲狀腺激素紊亂的現(xiàn)象，反應在T3（3，3，5-三碘甲狀腺原氨酸）明顯降低及r T3（3，3，5-三碘甲狀腺原氨酸）明顯升高，是由于肝細胞生成的脫碘酶減少，阻礙了T4（四碘甲狀腺原氨酸）脫碘轉化成T3或r T3。肝功能恢復后，血清T3回升，r T3下降，說明甲狀腺激素隨病情好轉而趨正常。重型嬰兒肝炎除血清T3、r T3異常外，尚發(fā)生T4下降。當T4隨病情惡化進一步下降至極低值者，預后兇險，應予重視。測定這些血清激素能反映嬰兒肝炎肝臟降解或合成的能力。

（四）免疫 嬰兒肝炎大多病程遷延，黃疸持續(xù)不退，肝功能長期不恢復。59%～85%患兒有T細胞功能紊亂，表現(xiàn)為不同程度的CD3及CD4下降，CD8明顯升高，即總T細胞及輔助性和誘導性T細胞下降，抑制性及殺傷性T細胞升高，使肝臟病變恢復慢。肝功能恢復后，CD3先恢復，CD8仍維持高水平數(shù)月才能正常。T淋巴細胞亞群全部恢復正常的嬰兒不發(fā)生病情復發(fā)。因此，對病程遷延的患兒加用免疫調節(jié)劑可促使病情恢復。

三、診斷

（一）臨床診斷 凡具備嬰兒期發(fā)病、黃疸、肝臟腫大和丙氨酸氨基轉移酶增高四大特點時就可確立嬰兒肝炎綜合征的診斷。

（二）病原診斷草案 1.血清學檢測：同期抽母親及嬰兒靜脈血配對檢測肝炎病毒及有關病毒血清標志物；2.宮內感染：以下任何一項陽性即可考慮宮內感染，再進一步進行必要的檢查以確定病原：（1）出生時臍血測定IgM升高。臍血IgM升高即可診斷嬰兒存在宮內感染。因為正常時母體血液IgM不能通過胎盤。臍血IgM升高為胎兒感染病毒后產(chǎn)生相應抗體所致；（2）出生2個月內，血lgM升高為正常2～3倍；（3）母親及嬰兒血清特異性lgM抗體均陽性；（4）母親及嬰兒血清特異性IgM抗體陽性伴嬰兒IgG抗體滴度高于母親IgG抗體滴度；（5）嬰兒特異性 IgM抗體升高持續(xù) 6個月以上。由于宮內感染的病毒不易清除，在嬰兒體內存在，長期刺激機體產(chǎn)生特異性抗體。出生后感染的嬰兒產(chǎn)生的特異性 IgM抗體，一般在 2～3個月內下降。

（三）鑒別診斷 嬰兒肝炎綜合征病因的鑒別診斷應綜合考慮患兒的發(fā)病、就診年齡和臨床表現(xiàn)、輔助檢查結果，從宮內和圍生期感染、先天性遺傳代謝病及肝內外膽管發(fā)育異常三方面來考慮[5，6]。1.感染：多數(shù)由病毒引起，如肝炎病毒、巨細胞病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒、腺病毒、EB病毒等。巨細胞病毒和乙型肝炎病毒最為多見。弓形蟲、螺旋體、細菌（葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌屬、李斯特菌等）亦可引起肝臟病變；2.遺傳性代謝缺陷：（1）糖代謝障礙如半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐癥、糖原累積病。（2）氨基酸代謝障礙如酪氨酸血癥等。（3）脂類代謝障礙如尼曼－匹克病、高雪病、二羥酸尿癥等。（4）其他代謝障礙如膽酸代謝異常、遺傳性血色病和α-抗胰蛋白酶缺乏癥等[7]；3.肝內膽管及間質發(fā)育障礙：先天性肝內膽管缺如、膽管發(fā)育不良、膽管囊性擴張、膽道閉鎖和膽汁粘稠癥等[8，9]。

嬰兒肝炎綜合征患兒有時膽汁郁積癥狀明顯，黃疸進行性加深，大便呈灰白色，與膽道閉鎖患兒的臨床表現(xiàn)相似，難以區(qū)別，早期鑒別診斷有助于膽道閉鎖手術治療，同時又可避免對嬰兒肝炎綜合征患兒錯誤手術而加重病情。下列檢查有助于兩者的鑒別診斷:（1）血清膽紅素的動態(tài)觀察：每周測定血清總膽紅素及直接膽紅素，若上下波動范圍大，考慮為嬰兒肝炎。若上下波動不超過51.3μmol/L（3mg/dl），則阻道閉鎖或膽道狹窄可能性大，宜進一步檢查；（2）超聲顯像：超聲檢查膽總管不顯示，或膽囊‘ 缺如”，應疑有膽道閉鎖存在[10]；（ 3） 放射性核素99mTc-EIDA顯像：快速靜脈注射99mTc-EIDA后 24 h腸道不顯像說明肝膽系統(tǒng)有排泄受阻[11]；（4）脂蛋白 -X（LP-X）定量測定：LP-X在膽道閉鎖時升高，測定血清LP-X＞5g/L，提示膽道閉鎖可能性大；（5）肝組織病理檢查：膽道閉鎖患兒肝臟組織學變化以膽小管增生為主，膽管內膽汁重度郁積，肝門區(qū)纖維化明顯。嬰兒肝炎患兒肝臟組織學變化以肝細胞損害和單核細胞浸潤為主，伴少量膽小管增生，可出現(xiàn)較多的多核巨細胞。

四、治療

對于嬰兒肝炎綜合征患兒，通常采用護肝、退黃、防治出血及病因治療。查明原因后，應按原發(fā)疾病的治療原則進行治療，但大多數(shù)病例在疾病早期病因較難確定，臨床上往往以對癥治療為主。

（一）利膽退黃 主要應用茵陳、山梔、大黃等中藥行利膽治療，苯巴比妥口服具有改善與提高酶活力及促進膽汁排泄作用。

（二）護肝、改善肝細胞功能 常用B族維生素、維生素C、肝細胞生長因子、葡醛內酯、還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨及補充腸道微生態(tài)制劑等。

（三）其他處理 低蛋白血癥時可用白蛋白制劑；凝血因子缺乏時可用維生素K或凝血酶原復合物；有丙種球蛋白低下及反復感染時可用靜脈丙種球蛋白；可應用維生素D制劑和鈣劑治療低血鈣驚厥和佝僂?。挥懈腥緯r可適當選用抗生素或考慮病毒感染時可給予更昔洛韋和干擾素等。

（四）膽汁分流術及肝移植 如為膽道閉鎖及其他原因所致的膽汁淤積，則應行膽汁分流手術，待條件允許時行肝移植術。

（五）病因治療 1.對細菌感染所致的中毒性肝炎，應根據(jù)標本培養(yǎng)的藥敏試驗選用敏感的抗生素治療；2.遺傳代謝性缺陷病如半乳糖血癥應停用一切奶類和奶類制品，改用豆?jié){及蔗糖喂養(yǎng)，對酪氨酸血癥，則給予低苯丙氨酸、酪氨酸飲食等；3.病毒感染可應用干擾素和胸腺肽等免疫調節(jié)劑。更昔洛韋治療皰疹病毒、EBV、CMV肝炎等有一定療效，但應注意不良反應；4.肝移植對遺傳代謝性和肝纖維化性肝病有效。

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