李光明 范建高

肝豆?fàn)詈俗冃?，又稱Wilson病，是一種以原發(fā)性銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳病，位于13號(hào)染色體長臂的ATP7B基因突變是其發(fā)病的主要分子機(jī)制[1]。ATP7B基因主要在肝細(xì)胞表達(dá)，其編碼的p型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶位于肝細(xì)胞高爾基體外側(cè)，功能是轉(zhuǎn)運(yùn)肝細(xì)胞內(nèi)的銅，合成銅藍(lán)蛋白并將銅排入膽汁。ATP7B基因突變可引發(fā)銅藍(lán)蛋白合成障礙及膽道排銅障礙，導(dǎo)致過量的銅沉積在肝臟、大腦及角膜等全身各處，引發(fā)相應(yīng)組織器官病變[1～3]。肝豆?fàn)詈俗冃曰疾÷始s為1/30萬，致病基因攜帶率為1/90～150，ATP7B基因突變類型超過500種，其中380種被證實(shí)在肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病中起主要作用。肝豆?fàn)詈俗冃钥砂l(fā)生于任何年齡，主要見于5～35歲年齡段，40歲以上發(fā)病者約占3%[4]。

一、臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)變異很大，主要取決于銅沉積導(dǎo)致靶組織器官損傷的程度。特征性表現(xiàn)包括肝病癥候群、神經(jīng)精神癥狀、角膜 Kayser-Fleischer（ K-F） 環(huán)和急性溶血癥象[5]。肝病癥候群以兒童常見，包括從輕微肝酶異常、慢性隱源性肝炎、肝硬化到暴發(fā)性肝衰竭的各種表現(xiàn)，也稱肝病型肝豆?fàn)詈俗冃?。神?jīng)精神癥狀包括強(qiáng)直、痙攣、振顫、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音困難、流涎和不隨意運(yùn)動(dòng)，多見于20～30歲的青年人，也稱神經(jīng)型肝豆?fàn)詈俗冃?。Coombs陰性的溶血性貧血是除肝病和神經(jīng)精神癥狀以外最常見的表現(xiàn)，有時(shí)可能是肝豆?fàn)詈俗冃晕ㄒ坏某醢l(fā)癥狀，明顯的溶血通常與嚴(yán)重肝病甚至急性肝功能衰竭相關(guān)，肝細(xì)胞大量壞死導(dǎo)致蓄積于肝細(xì)胞的銅大量釋放入血誘發(fā)急性嚴(yán)重溶血[6]。其他少見癥狀包括：巨人癥、氨基酸尿、腎結(jié)石、腎鈣化、心肌病、甲狀旁腺功能減退、胰腺炎、不孕、反復(fù)流產(chǎn)等[1]。

二、診斷

肝豆?fàn)詈俗冃栽缙谠\斷非常困難，除非對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃约彝コ蓡T進(jìn)行基因篩查，否則很難發(fā)現(xiàn)無癥狀型患者[7]。肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷主要基于特征性臨床表現(xiàn)（K-F環(huán)、神經(jīng)精神癥狀、Coombs陰性的溶血）、實(shí)驗(yàn)室檢查（血清銅藍(lán)蛋白、24h尿銅定量、肝銅含量）以及ATP7B基因突變檢測。

（一）臨床診斷 2001年第8屆國際肝豆?fàn)詈俗冃詴?huì)議提出肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷積分系統(tǒng)，具有很好的準(zhǔn)確性和實(shí)用性（表1）[8]?；诟味?fàn)詈俗冃苑e分系統(tǒng)評(píng)估，4分及以上可以確診；3分為可能性診斷；小于3分可排除肝豆?fàn)詈俗冃訹8，9]?；谔卣餍耘R床表現(xiàn)，肝豆?fàn)詈俗冃钥煞譃楦尾⌒?、神?jīng)型、混合型和無癥狀型等臨床類型，前3種類型也稱癥狀型[5]。

（二）肝豆?fàn)詈俗冃韵嚓P(guān)急性肝衰竭[10]肝豆?fàn)詈俗冃约s占急性肝功能衰竭病因的5%，肝豆?fàn)詈俗冃运录毙愿嗡ソ呷绮贿M(jìn)行緊急肝移植，患者死亡率很高。如何早期確定肝豆?fàn)詈俗冃允羌毙愿嗡ソ叩牟∫蚴桥R床最大的挑戰(zhàn)之一?？焖偾乙子讷@得的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如ALP、總膽紅素以及ALT/AST比值等可對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃运录毙愿嗡ソ咦龀隹焖俣鴾?zhǔn)確的評(píng)估。血清ALP/TBIL比值增高（＜4以及AST/ALT比值＞2.2），診斷肝豆?fàn)詈俗冃韵嚓P(guān)急性肝衰竭的敏感性和特異性都為100%。

表1 Wilson病診斷評(píng)分系統(tǒng)

三、治療

根據(jù)生化或遺傳方法診斷的無癥狀型病例預(yù)后最佳，一旦出現(xiàn)失代償期肝硬化和嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀則即使治療也難以完全緩解病情。

（一）治療原則 肝豆?fàn)詈俗冃砸坏┐_診則需堅(jiān)持終身治療，治療措施主要包括：1.低銅飲食，避免食用含銅量高的食物（如肝臟、貝殼類、蟹蝦、巧克力、蠶豆、堅(jiān)果等），每日飲食銅的攝入在初始治療和維持治療時(shí)應(yīng)分別小于1mg和1.5mg。應(yīng)鼓勵(lì)患者維持一種健康的生活方式，包括避免飲酒和肥胖；2.促進(jìn)銅的排泄，減少銅的吸收[1，5]；3.必要時(shí)進(jìn)行肝臟移植。

（二）藥物治療 包括D-青霉胺、曲恩汀、鋅制劑、二巰基丙磺酸鈉等，至今對(duì)現(xiàn)有藥物的療效評(píng)估尚缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議所有癥狀型患者接受一種螯合劑（D-青霉胺或曲恩?。┲委煟讳\制劑僅作為神經(jīng)型和無癥狀型肝豆?fàn)詈俗冃缘囊痪€治療[1]。目前主張單藥治療，尚不清楚聯(lián)合用藥是否療效更好。為避免螯合劑中和鋅制劑而影響療效，聯(lián)合用藥者則需錯(cuò)時(shí)服藥。監(jiān)測24h尿銅排泄和血清非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅，有助于評(píng)估治療的依從性和用藥劑量是否過度[1，9]。中止螯合劑治療者有可能會(huì)迅速發(fā)生肝損傷和肝功能不全，并且可能出現(xiàn)一些新的神經(jīng)系統(tǒng)異常，此時(shí)即使重新開始螯合劑治療，通常肝損傷也難以逆轉(zhuǎn)。

D-青霉胺[11～13]通過直接與銅螯合并誘導(dǎo)金屬巰蛋白（一種富含半胱氨酸的內(nèi)源性金屬螯合劑）合成，促進(jìn)尿銅排泄。適用于肝病型肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委煛-青霉胺主要通過腎臟排泄，半衰期為1.7～7h。 治療劑量：成人 750～1500mg.d-1，兒童 20～30mg.kg-1.d-1，分2～4次口服；維持劑量：成人與兒童均為15mg.kg-1.d-1。應(yīng)空腹用藥，最好在餐前1h或餐后2h或睡前口服，從小劑量開始并逐漸加量以改善患者的耐受性。起始劑量125～250mg.d-1，每4～7d增加250mg，直至最大劑量1000～1500mg.d-1。直接口服1500mg.d-1或更高劑量D-青霉胺可導(dǎo)致不可逆性神經(jīng)損害。另外，D-青霉胺可干擾膠原交聯(lián)并具有免疫抑制作用。因此，手術(shù)、創(chuàng)傷或分娩期間應(yīng)適當(dāng)減量。肝功能異常和臨床癥狀常在D-青霉胺治療2～6月后開始改善，隨著治療時(shí)間的延長，肝病進(jìn)一步康復(fù)。不能堅(jiān)持治療將導(dǎo)致肝病快速進(jìn)展，并常于中斷治療1～2月內(nèi)發(fā)生肝功能衰竭。用藥后肝豆?fàn)詈俗冃缘纳窠?jīng)精神癥狀改善很慢，有些甚至在D-青霉胺治療3年后才能觀察到神經(jīng)精神癥狀的改善，甚至有10%～50%患者于D-青霉胺治療起始階段發(fā)生神經(jīng)癥狀惡化。D-青霉胺副作用較多，約30%患者因不能耐受而需調(diào)用其他藥物治療。早期（1～3周）副作用包括發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、中性粒細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓毒性、腎毒性（表現(xiàn)為蛋白尿、血尿）、狼瘡樣綜合征以及肺出血-腎炎綜合征，則須立即停藥并及時(shí)改用其他藥物治療。

曲恩汀也是一種銅螯合劑，主要通過促進(jìn)尿銅排泄起作用。主要用于青霉胺不能耐受或用青霉胺復(fù)發(fā)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，也可作為一線治療用于失代償期肝病患者[5，13]。 治療劑量：成人 900～1500mg.d-1，兒童 20 mg.kg-1.d-1，分 2～3 次口服；維持劑量：成人兒童均為15mg.kg-1.d-1。在餐前1h或餐后3h服用。在治療的起始階段也可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀惡化，但較D-青霉胺少見。

鋅主要通過干擾銅的吸收及誘導(dǎo)腸粘膜上皮細(xì)胞合成金屬巰蛋白而起作用。適用于神經(jīng)型和無癥狀型肝豆?fàn)詈俗冃缘囊痪€治療。用于肝病型患者時(shí)需謹(jǐn)慎，因有鋅制劑引起肝功能惡化甚至死亡的報(bào)道。常用的鋅鹽制劑包括硫酸鋅、乙酸鋅和葡萄糖酸鋅。治療劑量：成人為元素鋅150mg.d-1；兒童（＜50kg）為75mg.d-1，分三次口服，餐前30分鐘服用。維持劑量：成人 75～150mg.d-1，兒童 50～75 mg.kg-1.d-1。有限的非對(duì)照研究顯示，鋅制劑治療肝病型患者的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如螯合劑[14]。新西蘭學(xué)者發(fā)現(xiàn)鋅劑對(duì)神經(jīng)型患者療效很好，但對(duì)肝病型效果并不滿意[15]。鋅制劑副作用相對(duì)較小，主要為胃腸道反應(yīng)，甚至引起血清脂肪酶和/或淀粉酶增高，但臨床及影像學(xué)檢查無胰腺炎證據(jù)。

二巰基丙磺酸鈉為重金屬中毒的解毒劑，主要用于對(duì)青霉胺過敏或難以耐受D-青霉胺治療的癥狀型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?。用量用法?mg.kg-1.d-1溶于5%葡萄糖溶液500ml靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用5天后停藥2天，7天為1個(gè)療程，連續(xù)應(yīng)用6～10個(gè)療程。不良反應(yīng)主要為食欲減退及輕度惡心、嘔吐，約5%患者可于治療早期發(fā)生神經(jīng)癥狀惡化。

（三）肝移植 適用于肝豆?fàn)詈俗冃运碌募毙愿嗡ソ呋蚴Т鷥斊诟斡不颊?。Schilsky分析了美國和歐洲55例因肝豆?fàn)詈俗冃远M(jìn)行的肝移植，其中失代償期肝硬化33例，急性肝衰竭22例。在接受原位肝移植后中位生存期2.5年，1年生存率79%，最長存活時(shí)間為20年。有限的觀察發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)型患者在肝移植后，部分出現(xiàn)神經(jīng)癥狀改善，部分發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)病變惡化[1，16]。對(duì)于積極驅(qū)銅治療無效的終末期肝病特別是暴發(fā)性肝衰竭患者需考慮進(jìn)行肝臟移植。對(duì)于一些有嚴(yán)重肝病且不能耐受藥物治療者需要早期進(jìn)行肝移植。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病在肝移植后可以改善，但這方面臨床結(jié)果有爭議。因此不推薦神經(jīng)型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌M(jìn)行肝移植。

（四）妊娠期患者的治療 成功的治療后肝豆?fàn)詈俗冃詪D女可以妊娠，生育純合子孩子的可能性為0.5%，妊娠前應(yīng)對(duì)配偶進(jìn)行單倍體分析。盡管對(duì)D-青霉胺致畸性有疑慮，但中斷治療的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于持續(xù)治療。有研究報(bào)道D-青霉胺持續(xù)治療的122例次妊娠，分娩正常嬰兒119例。印度學(xué)者報(bào)道，D-青霉胺治療的妊娠婦女有較高的流產(chǎn)率。D-青霉胺致畸的最大危險(xiǎn)是在妊娠起始3個(gè)月內(nèi)。因此，推薦妊娠前3個(gè)月適當(dāng)減少D-青霉胺劑量，力爭在整個(gè)妊娠期維持低劑量治療。推薦妊娠最后3個(gè)月將螯合劑劑量減少至300～600mg.d-1，以避免因銅過低影響胎兒供應(yīng)以及不利于妊娠結(jié)束后的傷口愈合。螯合劑治療期間不推薦哺乳[8，17，18]。

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