張 寧 肖小河 周雙男 郭玉明 羅生強 宮 嫚 吳 欣 凌昌全

肝纖維化是慢性乙型肝炎（CHB）發(fā)展至肝硬化（LC）的中間環(huán)節(jié)和必經(jīng)過程，阻止或最大程度地逆轉肝纖維化的進展能夠降低終末期肝病的發(fā)生及死亡率。復方鱉甲軟肝片為上世紀90年代末上市的有效抗纖維化中成藥物，為2006年《肝纖維化中西醫(yī)結合指南》推薦用藥[1]。前期有關該藥治療乙型肝炎肝纖維化的臨床研究多未聯(lián)合抗病毒治療，隨著核苷類藥物抗病毒治療的開展，有效的抗病毒治療可以在某種程度上逆轉肝纖維化[2]。因此，需要重新對抗纖維化藥物的療效進行評價。本研究通過對復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎患者血清纖維化標志物的變化進行meta分析，進一步闡述在抗病毒治療前提下復方鱉甲軟肝片的抗纖維化作用。

資料與方法

一、檢索策略與文獻選擇 計算機檢索自1999年11月至2011年10月“中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊、維普期刊網(wǎng)、中國知網(wǎng)、Medline數(shù)據(jù)庫”。對國外生物醫(yī)學文獻（包括Sciendirect、Ovid、EBM、Cochrance圖書館）進行檢索，未發(fā)現(xiàn)其它語種相關文獻的報道。檢索式如下：英文檢索式：randomized controlled trial[pt]AND，fu fang bie jia ruan gan[ti]AND（liver fibrosis[mh]OR cirrhosis[mh]OR hepatitis[mh]）NOT animals[mh]；中文檢索式：隨機對照試驗和復方鱉甲軟肝片和（肝纖維化或肝硬化或肝炎）無動物。

二、文獻納入標準 （1）復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化患者的隨機對照試驗研究，無論是否使用盲法，語種不限；（2）能獲得療效評價指標或分析所需的準確數(shù)據(jù)；（3）干預措施：試驗組使用“復方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥物”為主要治療，對照組使用“核苷類藥物”為主要治療。觀察療程為12月；（4）所觀察的結局指標中包括血清纖維化標志物。

三、文獻排除標準 （1）文獻類型為非隨機對照或回顧性的臨床研究、基礎實驗研究、綜述、meta分析；（2）病例類型為其他病因或包括其他病因引起的肝炎或肝硬化；（3）干預措施，試驗組除使用復方鱉甲軟肝片外，同時使用其他中藥或中成藥；或者對照組除使用核苷類藥物外，還包括其他中藥或中成藥；（4）實際采用的隨機方法錯誤；（5）試驗數(shù)據(jù)不清楚；（6）存在抄襲、雷同數(shù)據(jù)或涉嫌重復發(fā)表的文獻。

四、文獻篩選 先由兩名研究者對原始文獻根據(jù)文題、摘要、關鍵詞等進行獨立篩選；再閱讀全文，納入文獻。

五、文獻質量評價 采用Jadad評分[3]納入文獻，描述0～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

六、統(tǒng)計學處理 應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟 件 （Review Manager，The Nordic Cochrane Centre，Rigshospital）。 效應量采用各計量資料權重的均差（weight mean difference，WMD）及95%可信區(qū)間（ Confidence interval，CI）表示。 在對數(shù)據(jù)分析前，對各研究結果進行異質性檢驗。當各研究存在統(tǒng)計學異質性時，使用隨機效應模型進行合并分析。當各研究不存在統(tǒng)計學異質性時，使用固定效應模型合并分析。

結果

一、文獻檢索情況 使用上述檢索策略共檢索中文文獻521篇，使用文獻管理軟件（MedRef 3.0）除去重復文章，選擇56篇文獻進行全文精讀，符合納入及排除標準的文章共有8篇。

二、納入文獻情況 在8篇文獻中，最初入組試驗組397例，對照組323例，試驗組完成觀察療程的人數(shù)394例，對照組319例。1篇文獻中交待試驗組有3例死亡，對照組有4例死亡。應用拉米夫定（Lamivudine，LAM）的文獻為1篇，試驗組69例，對照組 53例；應用恩替卡韋（Entecavir，ETV）的文獻為1篇，試驗組30例，對照組29例；其余均使用阿德福韋酯（Adefovir，ADV）作為抗病毒治療藥物，試驗組298例，對照組241例。所有文獻均未交代具體隨機分組方法，使用Jadad評分方法計算，本研究納入的文獻7篇為2分，1篇為3分。文獻中所使用的血清纖維化指標有：透明質酸（Hyaluronic Acid，HA）、 層粘連蛋白 （ Laminin,LN）、IV型膠原（IV-collagen，IV-C）、 Ⅲ型前膠原（Ⅲ precollagen，PCⅢ）。其余結局指標方面有HBV DNA陰轉率、HBeAg陰轉率、肝功能及療效等，由于這些指標與纖維化改善程度不甚密切，故本文未對其進行分析（ 表1）。

表1 納入研究的基本情況

三、復方鱉甲軟肝片對HA、LN、PCⅢ和IV-C的影響 8篇文獻以HA、LN、PCⅢ作為結局指標，試驗組394例和對照組319例，無異質性（P＜0.05），故采用隨機效應模型分析，結果提示兩組治療后血清HA水平對應的WMD為80.62μg/L，95%CI為 -127.77-33.47（ P＜0.05），LN對應的 WMD為52.02μg/L，95%CI為 -81.60-22.45（ P＜0.05），PCⅢ對應的WMD為72.26μg/L，95%CI為-109.6-34.92（P＜0.05）；7篇文獻以IV-C作為結局指標，試驗組359例，對照組 289例，無異質性（P＜0.05），故采用隨機效應模型分析。結果提示：兩組治療后對應的WMD為 53.84μg/L，95%CI為 -91.65-16.03（P＜0.05）。因此，試驗組在降低HA、LN、PCⅢ和IV-C方面優(yōu)于對照組（圖1）。

四、安全性評價 所有文獻均未報道與使用復方鱉甲軟肝片相關的不良反應。

討論

我們通過對復方鱉甲軟肝片臨床應用研究文獻的分析,發(fā)現(xiàn)在8篇文獻中主要以CHB和LC患者為研究對象。在療效評價方面，肝組織病理學檢查始終被認為是判斷肝纖維化程度的“金標準”。近幾年來，無創(chuàng)性肝纖維化檢測取得較大的進展，但大多數(shù)仍在研究階段，應用于臨床的較少[12]。盡管有報道指出血清纖維化標志物容易受炎癥、飲食及機體免疫狀態(tài)的影響[13]，不能完全反應肝纖維化程度，但由于檢測方便，臨床仍在廣泛應用[14]。

通過文獻質量評估，我們認為所納入的文獻質量等級相對較低，大部分文章對具體隨機分配和隨機隱藏的方法沒有詳細交代。為解決這些問題，我們認為可從以下幾個方面進行努力：1、應規(guī)范我國中醫(yī)藥臨床試驗方法，鼓勵開展多中心大樣本的隨機對照注冊試驗，采用科學嚴謹?shù)碾S機分組及分配隱藏方法，對數(shù)據(jù)進行必要的意向性治療分析；2、應該避免低水平重復試驗研究，整體提升中醫(yī)藥的科研質量，鼓勵將系統(tǒng)評價方法應用到中醫(yī)藥的研究領域，鼓勵陰性結果的發(fā)表。

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