時(shí) 紅 程 杰 吳元?jiǎng)P 崇雨田

在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染[1]。在慢性HBV感染過程中，患者病情可反復(fù)活動(dòng)，部分患者最終進(jìn)展至肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌（HCC）。在慢性炎癥階段進(jìn)行抗病毒治療是阻止病情進(jìn)展的有效手段。目前評(píng)價(jià)肝臟炎癥和纖維化可通過血清轉(zhuǎn)氨酶及無創(chuàng)性綜合診斷模型，肝穿刺組織病理學(xué)檢查仍是診斷肝臟病變炎癥和纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，可指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后，臨床應(yīng)用廣泛。多年來，有關(guān)報(bào)道成年慢性乙型肝炎（CHB）患者臨床與肝臟病理學(xué)特點(diǎn)的文獻(xiàn)較多[2～4]，但涉及未成年人CHB的資料相對(duì)較少。本研究回顧性分析了我院144例未成年CHB患者臨床與肝臟病理學(xué)特點(diǎn)。

資料與方法

一、研究對(duì)象 2005年1月至2010年10月在我院診治的未成年慢性乙型肝炎患者144例，男性106例，女性38例，平均年齡 15（5～18）歲。其中HBeAg陽性126例，陰性18例。均進(jìn)行了肝臟組織病理學(xué)檢查，診斷符合2005年制定的慢性乙型肝炎防治指南[5]。

二 、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 患者行肝臟穿刺當(dāng)日或前一日清晨空腹取血。血清ALT和AST檢測(cè)在日本Olympus公司生產(chǎn)的OLYMPUS—AU2700型全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行；采用ELISA法檢測(cè)HBV血清標(biāo)志物HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-Hbe和抗-HBc（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）；采用定量PCR法檢測(cè)HBV DNA水平（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）。

三、肝組織病理學(xué)檢查 使用16G活組織穿刺切割針，在多普勒超聲定位下行肝穿刺，肝組織長(zhǎng)度不短于1.5cm（至少3個(gè)匯管區(qū)）。標(biāo)本用10%甲醛固定，進(jìn)行常規(guī)HE染色及網(wǎng)狀纖維染色。應(yīng)用Scheuer分期標(biāo)準(zhǔn)，將炎癥活動(dòng)程度分為:（1）0級(jí):無炎癥；（ 2）1 級(jí):匯管區(qū)炎癥（ CPH）；（ 3）2 級(jí):輕度碎屑狀壞死（ PN）或灶性壞死（ 輕度 CAH）；（ 4）3級(jí):中度 PN（ 中度 CAH）；（ 5）4級(jí):重度 PN 或橋樣壞死（ 重度CAH）。將肝臟纖維化程度分為：（1）S0期:為無纖維化；（2）S1期:為匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，纖維化局限于竇周及小葉內(nèi)；（3）S2期:為匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成；（4)S3期:為纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)系統(tǒng)紊亂，纖維條索尚未完全包繞；（5）S4期:為早期肝硬化或肝硬化。

結(jié)果

一、一般情況 69例（47.9%）為母嬰傳播（母親為HBsAg陽性，小于1歲時(shí)發(fā)現(xiàn)其為HbsAg陽性），23例（16.0%）為幼兒時(shí)期傳播（母親為HbsAg陰性），其余為無法確定感染途徑。在144例患者，肝組織病理學(xué)檢查顯示為G1S02例，G1S124例，G1S218例，G1S345 例，G2S123 例，G2S234 例，G2S358 例，G3S13例，G3S223例，G3S313例，G3S42例。

二、血清ALT與炎癥分級(jí)的關(guān)系 肝組織炎癥分級(jí)G1、G2和G3的未成年人血清ALT水平分 別 為 58.71±37.05IU/L、143.57±140.13IU/L 和201.24±136.46IU/L（Spearman 分析，r=0.406，P<0.001），見圖 1。

三、不同纖維化分期患者有關(guān)指標(biāo)的特點(diǎn)分析 按纖維化嚴(yán)重程度分為輕度纖維化（S0～S1）和顯著纖維化（S2～S4）兩組，結(jié)果兩組間患者年齡、HBV DNA水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組ALT和AST血漿水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.06，P=0.04；t=-3.52，P=0.001），見表1。

表1 不同纖維化分期患者有關(guān)指標(biāo)（）的比較

表1 不同纖維化分期患者有關(guān)指標(biāo)（）的比較

①P<0.05

例數(shù) 年齡（歲）ALT（U/L）AST（U/L）HBV DNA（lg IU/ml）輕度纖維化 47 14.7±3.6 106.9±123.7 66.6±50.7 7.0±1.2顯著纖維化 79 15.6±2.8 160.6±151.0① 107.0±77.9① 6.9±1.2

討論

我國(guó)大多數(shù)HBV感染發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期，主要為母嬰傳播或幼兒時(shí)期水平傳播感染[6]。圍產(chǎn)期獲得的感染通常免疫耐受期較長(zhǎng)，進(jìn)入成年后免疫清除期也較長(zhǎng)，易進(jìn)展至肝硬化和肝細(xì)胞癌。在幼時(shí)水平傳播獲得的感染免疫耐受期較短或無免疫耐受期。長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)大約70%～85%患兒在成年前成為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者[7]，但少數(shù)患兒仍有低水平病毒血癥，在某些因素共同作用下（酒精、藥物等）可發(fā)展為嚴(yán)重的慢性進(jìn)展性肝病[8]。有效的抗病毒治療可長(zhǎng)期抑制HBV的復(fù)制，減輕肝細(xì)胞壞死和肝纖維化，延緩和減少肝臟功能失代償?shù)陌l(fā)生。然而，目前尚無治療未成年人CHB的共識(shí)，成人CHB抗病毒治療的適應(yīng)證可能無法適用于未成年患者[9]。

對(duì)于慢性乙型肝炎患者，在臨床上常用血清生化指標(biāo)檢測(cè)來判斷病情。血清酶學(xué)檢查可反映肝細(xì)胞受損、細(xì)胞膜通透性甚或肝細(xì)胞壞死等情況。細(xì)胞內(nèi)的酶釋放入血液循環(huán)，使血液中酶的水平升高，因此檢測(cè)血清酶水平可評(píng)估肝細(xì)胞受損的狀況。ALT、AST是目前臨床應(yīng)用最廣、最有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)肝功能指標(biāo)。本研究回顧性分析了144例未成年CHB患者的臨床及肝臟病理學(xué)特點(diǎn)，資料顯示肝臟組織炎癥分級(jí)與ALT呈正相關(guān)，與在成人CHB相同[9]，血清ALT水平可反映肝臟炎癥程度。顯著纖維化（S2-S4）組血清ALT、AST水平較輕度纖維化組（S0～S1）水平高，血清轉(zhuǎn)氨酶升高反映肝細(xì)胞受損，其增高程度大致與病變嚴(yán)重程度相平行。但兩組間HBV DNA定量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與有些研究一致[10，11]。

在成年之前，嚴(yán)重肝炎、肝硬化、HCC以及HBeAg陰性CHB較少見，一般病變較輕，多數(shù)HBV感染者處在免疫耐受期。一旦轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常，進(jìn)展性的慢性肝病有可能在成年后出現(xiàn)。本文分析的患者年齡雖小，但卻有約2/3病例肝臟纖維化分期處于S2～S4期，若數(shù)年內(nèi)不能進(jìn)入非活動(dòng)或低復(fù)制期，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。所以，未成年CHB患者的治療應(yīng)給予重視，治療的目的是誘導(dǎo)或加速肝臟炎癥向非活動(dòng)HBsAg攜帶者轉(zhuǎn)變。肝臟穿刺術(shù)是目前評(píng)價(jià)肝組織學(xué)最好的手段，雖然肝臟穿刺術(shù)不是抗病毒治療適應(yīng)證所必要的，但多篇國(guó)外關(guān)于兒童CHB管理的綜述均指出肝臟組織學(xué)檢查的重要性，即可指導(dǎo)治療，也能協(xié)助排除其它引起ALT升高的病因[12-14]。早期多項(xiàng)研究表明，在兒童和青少年使用干擾素治療慢性乙型肝炎是安全有效的[15-17]。本研究顯著纖維化組中符合抗病毒治療適應(yīng)證的多數(shù)患兒接受了干擾素治療，其安全性及療效與成年人類似（資料另文發(fā)表）。

[1]Lai CL，RatziuV，Yuen MF，et al.Viral hepatitis B.Lancet，2003，362:2089-2094.

[2]鈕志林，高勝利，俞凈，等.慢性乙型肝炎患者肝組織病理學(xué)分析. 實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（ 1）：26-28.

[3]徐啟桓，舒欣，陳祿彪，等.慢性乙型肝炎患者肝功能及血清HBeAg和HBV DNA載量與肝組織病理相關(guān)性的研究.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2008，22（ 6）：422-424.

[4]李莎莎，譚林，馬超，等.169例慢性HBV攜帶者肝組織病理學(xué)變化. 實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（ 4） ：291-292.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（ 2010 年版）. 實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（ 2）：81-89.

[6]Yu Wang，Jidong Jia.Control of hepatitis B in China:prevention and treatment.Expert Rev Anti Infect Ther，2011，9（ 1）:21-25.

[7]Marazzi MG，Gigliotti AR，Bondi E，et al.Clinical outcome of chronic hepatitis B in children during a long term follow-up.Ital J Pediatr ，2002，28:128-132.

[8]Bortolotti F，Wirth S，Crivellaro C，et al.Long term persistence of hepatitis B virus DNA in the serum of children with chronic hepatitis B after hepatitis B e antigen to antibody seroconversion.J Pediatr Gastroenterol Nutr，1996，22（ 3）:270-274.

[9]ACT-HBV Asian pacific steering committee members.Chronic hepatitis B:treatment alert.Liver Int，2006，26:47-58.

[10]劉偉，滕榮宗.慢性乙型肝炎患者靜脈血ALT與其肝組織炎癥病理分度的相關(guān)性研究.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2001，10:17-20.

[11]Mozer-Lisewska I，Mania A，Sluzewski W.Factors influencing clinical course and histological findings in children with chronic hepatitis B.Eur J Gastroenterol Hepatol，2009，21（ 12）:1400-1406.

[12]Jonas MM，Block JM，Haber BA，et al.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States:patient selection and therapeutic options.Hepatology，2001，52（ 6）:2192-2205.

[13]Shah U，Kelly D，Chang MH，et al.Management of chronic hepatitis B in children.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，48（ 4）:399-404.

[14]Heller S，Valencia-Mayoral P.Treatment of viral hepatitis in children.Arch Med Res，2007，38（ 6）:702-710.

[15]Kuloglu Z，Kirbas G，Erden E，et al.Interferon-alpha-2a and zinc combination therapy in children with chronic hepatitis B infection.Biol Trace Elem Res，2011，143（ 3）:1302-1309.

[16]Bortolotti F，Jara P，Barbera C，et al.Long-term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B.Gut，2000，46（ 5）:715-718.

[17]Selimoglu MA，Ertekin V，Karabiber H.Treatment results of chronic hepatitis B in children:a retrospective study.Turk J Pediatr，2010，52（ 4）:360-366