張鴻飛 朱世殊

兒童 HCV感染與成人相比在很多方面有其自身的特點(diǎn)，其中包括傳播途徑、病毒清除率、纖維化進(jìn)展以及對(duì)抗病毒藥物反應(yīng)等[1]。

一、流行病學(xué)

1992～1995年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示人群抗-HCV陽(yáng)性率為3.2%，但地區(qū)分布有差異。據(jù)北京疾控中心2006年流行病學(xué)資料報(bào)告，兒童期血清抗HCV陽(yáng)性率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，到10歲時(shí)達(dá)最高峰，約為2.2%，然后隨年齡的增長(zhǎng)又呈下降趨勢(shì)。在我國(guó)農(nóng)村HCV感染的分布與不潔注射史有關(guān)，在城市則與注射吸毒有關(guān)。近幾年的研究均沒有兒童HCV感染率的具體數(shù)據(jù)。美國(guó)兒童HCV感染者約占0.1%～2%[1]。

（一）傳播途徑 常見的HCV傳播途徑如下：1.通過受污染的血液或體液傳播，但目前由于嚴(yán)格的血制品管理，這種風(fēng)險(xiǎn)已較??；2.母嬰傳播，如僅抗HCV陽(yáng)性的母親傳染給新生兒的危險(xiǎn)為2%。若母親HCV RNA陽(yáng)性，則危險(xiǎn)性增至4%～7%。合并HIV感染時(shí)可增至20%[2]。增加母嬰傳播HCV風(fēng)險(xiǎn)的因素有：①產(chǎn)婦 HCV高載量（ >600，000IU/mL）[3]。②胎兒頭皮靜脈監(jiān)測(cè)。③長(zhǎng)時(shí)間破膜[4]。④分娩時(shí)胎兒宮內(nèi)缺氧[5]。⑤臍血pH值降低[6]。⑥對(duì)羊膜腔穿刺是否增加感染風(fēng)險(xiǎn)目前還沒有有效的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。僅HCV單一感染的孕婦沒有必要行剖宮產(chǎn)，因?yàn)槟菢硬]有減少母嬰傳播率，但自然分娩時(shí)應(yīng)盡量避免大的陰道撕裂。母乳喂養(yǎng)沒有促進(jìn)HCV母嬰傳播，但如果乳頭有出血，乳腺炎及母親產(chǎn)后肝功能異常時(shí)應(yīng)避免哺乳[2]；3.共用污染的針頭或器具是兒童HCV感染的一個(gè)重要途徑。已明確紋身和身體穿孔是成人傳播的一個(gè)途徑；4.患有慢性丙型肝炎（CHC）的家庭成員間的傳播風(fēng)險(xiǎn)較少（<2%），這種風(fēng)險(xiǎn)在世界不同地區(qū)可能會(huì)有所不同[7]。但感染人群中大部分為小于20歲的青年人，特別多見于小于10歲的兒童，作為兒童易感人群減少接觸患者對(duì)避免感染是有意義的；5.在嬰幼兒日間護(hù)理中心HCV傳播的風(fēng)險(xiǎn)無據(jù)可查；6.在穩(wěn)定關(guān)系的性交，傳播HCV的風(fēng)險(xiǎn)是微不足道的，而在忽視安全性行為的性活躍青少年，傳播HCV的風(fēng)險(xiǎn)不能低估；7.部分HCV感染的傳播途徑不明，無皮膚破損及血液暴露的接觸一般不傳播丙型肝炎病毒。目前我國(guó)HCV感染兒童的傳播途徑主要是通過污染的針頭或器具，尤其在農(nóng)村，常造成HCV爆發(fā)流行，其次是通過受污染的血液或體液傳染及母嬰傳播。垂直傳播所致嬰幼兒慢性丙型肝炎在疾病的自然史方面表現(xiàn)與成人不一致，說明嬰幼兒體內(nèi)的病毒“準(zhǔn)種”與母體不同，主要是由于不同宿主體內(nèi)免疫應(yīng)答與病毒相互作用的結(jié)果不同[6]。

（二）宿主的作用 母嬰傳播HCV相對(duì)較低可能是因?yàn)閶雰后w內(nèi)存在某種年齡依賴的防御機(jī)制，如：1.人類白細(xì)胞抗原（HLA）DR13等位基因表達(dá)陽(yáng)性的嬰兒經(jīng)母嬰傳播途徑感染HCV后轉(zhuǎn)化為慢性丙型肝炎的機(jī)率顯著降低。另一HLA基因位點(diǎn)亦可影響疾病的傳播效率[8]；2.嬰兒暴露HCV后出現(xiàn)對(duì)HCV CD4淋巴細(xì)胞的特異應(yīng)答，甚至在抗-HCV陰性時(shí)就表現(xiàn)出來[9]；3.IL28B多態(tài)性問題，如Rs12979860 CC基因型嬰兒更可能自發(fā)地清除垂直感染的HCV[10]；4.有研究顯示胎盤具有保護(hù)新生兒免受HCV感染的作用，因胎盤內(nèi)自然殺傷細(xì)胞和γ-δT細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫應(yīng)答可清除HCV[11]。

二、CHC兒童臨床肝外表現(xiàn)和肝組織學(xué)表現(xiàn)

CHC兒童可伴有腎小球腎炎和典型的膜性增生性腎小球腎炎，但冷球蛋白血癥和淋巴瘤尚無在兒童患者出現(xiàn)的報(bào)道。HCV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)已明確導(dǎo)致一些成人CHC認(rèn)知功能障礙[12]，但CHC兒童是否可能致學(xué)習(xí)障礙或多動(dòng)癥等問題，目前沒有明確的證據(jù)支持。

我們對(duì)154例丙型肝炎兒童臨床、生化和肝組織病理進(jìn)行研究[13]，發(fā)現(xiàn)19例（12.3%）被漏診。肝功能正常的丙型肝炎兒童存在中度以上肝臟炎癥者占8.8%（3/34），同時(shí)存在肝纖維化者為 32.4%（ 11/34），還發(fā)現(xiàn)肝功能基本正常的小兒丙型肝炎其實(shí)已經(jīng)存在肝硬化，1例慢性丙型肝炎合并病毒相關(guān)性腎炎。CHC兒童肝臟組織學(xué)改變比成人輕，絕大部分CHC兒童肝活檢顯示輕度炎癥和纖維化，盡管仍可能發(fā)生顯著纖維化或肝硬化。已有2例兒童CHC導(dǎo)致肝癌的報(bào)道。

三、兒童感染HCV的自然史

過去6個(gè)月HCV標(biāo)記陰性且無肝炎證據(jù)兒童感染HCV后急性發(fā)作應(yīng)考慮為急性丙型肝炎（AHC）。如兒童有大于6個(gè)月的持續(xù)慢性HCV感染，且伴肝損傷則稱為CHC。HCV感染者在未接受任何治療的情況下血清HCV RNA自發(fā)轉(zhuǎn)陰，間隔至少6個(gè)月連續(xù)2次HCV RNA檢測(cè)結(jié)果均呈陰性稱自愈。新生兒感染HCV是指出生后1～6個(gè)月內(nèi)血清HCV RNA檢測(cè)陽(yáng)性，同時(shí)具備母嬰傳播的可能性，新生兒感染HCV通?？勺杂a(chǎn)期短暫的病毒血癥指在生后0～5天內(nèi)外周血HCV RNA陽(yáng)性，而非臍帶血HCV RNA陽(yáng)性。嬰兒感染HCV后25%～40%可自發(fā)清除病毒，大部分的自發(fā)清除在24月齡內(nèi)[1]。那些沒有自發(fā)清除病毒的嬰兒轉(zhuǎn)氨酶正?；蚪咏＃闻K病理?yè)p害較輕。年齡較大的兒童中約6%～12%可自發(fā)清除病毒，感染HCV基因3型更有可能自發(fā)清除病毒。但CHC兒童和青少年有以下因素可能增加疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，包括：1.肥胖；2.兒童癌癥幸存者；3.先天性貧血需要長(zhǎng)期輸血；4.合并艾滋病病毒感染或HBV混合感染的兒童；5.靜脈注射毒品和飲酒。

大部分CHC兒童無臨床癥狀，在我國(guó)90%以上丙型肝炎兒童為體檢發(fā)現(xiàn)。但CHC兒童是漸進(jìn)性肝功能損害疾病，盡管兒童有一定比例可自發(fā)清除病毒，但高病毒載量造成持續(xù)感染，導(dǎo)致2%～4%兒童發(fā)生肝硬化或終末期肝病，同樣需要肝移植。

四、監(jiān)測(cè)

（一）抗體 一般抗-HCV在感染后約6～8周呈陽(yáng)性，抗-HCV-IgG可以通過胎盤，因此如果要確定嬰兒是否為HCV感染，應(yīng)檢測(cè)血清HCV RNA。超過18個(gè)月齡者抗-HCV陽(yáng)性說明感染，應(yīng)檢測(cè)血清HCV RNA以確定是否為活動(dòng)性感染。如家長(zhǎng)要求，血清HCV RNA可在幼兒18個(gè)月前檢測(cè)，但至少應(yīng)在2個(gè)月大以后。如果嬰兒血清HCV RNA陽(yáng)性，應(yīng)該12個(gè)月后復(fù)查以確定是否為CHC。如果產(chǎn)婦擔(dān)心嬰兒有潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行HCV RNA篩選。早期排除HCV感染可使其母親放心。值得注意的是，嬰兒期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)HCV RNA，因?yàn)樽园l(fā)清除病毒可能會(huì)發(fā)生在兒童時(shí)期，特別是感染HCV RNA基因3型的患兒。上述強(qiáng)調(diào)的是通過母嬰傳播的嬰兒的檢測(cè)，如果是通過污染的針頭或血液制品等其他途徑則不能等待如此長(zhǎng)的時(shí)間。

（二）HCV RNA定量檢測(cè) 如抗體檢測(cè)陽(yáng)性則需要HCV RNA定量檢測(cè)。如抗體和HCV RNA陽(yáng)性，應(yīng)依臨床來確定急性或慢性。如果抗體陽(yáng)性，HCV RNA陰性，表明清除病毒或AHC在一個(gè)低水平的病毒血癥期。如果抗體陰性，但HCV RNA陽(yáng)性，可能是：1.AHC早期；2.HCV感染者免疫功能低下狀態(tài)；3.HCV RNA假陽(yáng)性。如果HCV RNA陰性，6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測(cè)仍然陰性，提示無HCV感染。一般情況下，在接觸病毒1至2周后抗體陽(yáng)性前或肝酶升高前就可檢出HCV RNA。

（三）HCV RNA基因型 HCV RNA基因分型可預(yù)測(cè)抗病毒藥物的應(yīng)答效果，從而可決定最佳療程。1a和1b基因亞型與干擾素（IFN）治療不相關(guān)，但可能與將來有直接抗病毒作用的藥物治療有關(guān)[1]。感染HCV基因1型兒童在開始治療前可考慮檢查IL28B，因?yàn)镮L28B對(duì)預(yù)測(cè)基因1型成人抗病毒治療有一定的益處。

未接受抗病毒治療的CHC兒童應(yīng)每年評(píng)估病情，提供持續(xù)醫(yī)學(xué)教育。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、HCV RNA、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值。在肝硬化患者，應(yīng)每年進(jìn)行腹部超聲及血清甲胎蛋白監(jiān)測(cè)。

五、丙型肝炎治療

CHC兒童需要治療，因80%以上HCV兒童病毒血癥持續(xù)到成人期，纖維化緩慢進(jìn)展，導(dǎo)致晚期肝病。治療決策需要權(quán)衡年齡、病情、可供選擇的治療方案、藥物副作用、患者依從性和治療意愿。

治療指征是CHC兒童出現(xiàn)持續(xù)的ALT升高和/或HCV RNA陽(yáng)性和/或肝臟出現(xiàn)進(jìn)展性纖維化。治療目標(biāo)是取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），清除病毒感染，防止終末期肝病和肝癌的發(fā)生。

目前可選擇的治療是α干擾素（IFNα）或聚乙二醇α干擾素（PEG-IFNα）聯(lián)合利巴韋林（RBV）。AASLD推薦PEG-IFNα聯(lián)合RBV是成人和3～17歲兒童CHC的一線治療。SVR的預(yù)測(cè)因素包括：HCV基因2和3型和低病毒載量基因1型（<600000IU/ml或<2×106拷貝/毫升）。FDA批準(zhǔn)PEG-IFNα用于兒 童 CHC，PEG-IFNα-2 b 60μg.m2-1.w-1，PEG-IFNα-2 a 180μg.1.72m2-1.w-1，RBV 15mg.kg-1.d-1，分兩次服用。推薦療程為HCV基因1、4型感染者治療48周，而2、3型為24周。

目前認(rèn)為快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）是最強(qiáng)的SVR預(yù)測(cè)因子。取得了RVR的患者，可能需要更短的療程就能實(shí)現(xiàn)SVR?；蛐?、年齡、病毒載量、纖維化評(píng)分和治療依從性均有可能影響SVR[2]。有研究應(yīng)用PEG-IFNα-2b聯(lián)合RBV治療107例初次治療的3～17歲的CHC兒童，對(duì)基因2或3型和病毒載量低（<600000iu/ml）者治療24周，而基因1或4型和高病毒載量基因3型感染者接受48周治療。結(jié)果基因2和3型獲得SVR為90%，基因1型為53%。12%基因1型感染者病情復(fù)發(fā)。

一些特殊人群包括合并HBV感染、肝硬化、精神病，艾滋病、腎臟或肝臟移植和腎臟疾病需要透析等CHC兒童的治療，尚無研究報(bào)告提供，因此這些特殊人群需要個(gè)體化治療[1]。

六、藥物副作用和不良事件

我們對(duì)151例應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合RBV治療發(fā)現(xiàn)，53.6%出現(xiàn)輕度流感樣癥狀，發(fā)熱為45.7%。患兒血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0×109/L為92.3%，其中<1.0×109/L為37.85%，僅2例患兒血紅蛋白降低至需要調(diào)整RBV劑量。12～18歲組中6例出現(xiàn)輕中度抑郁，均通過心理干預(yù)完成療程[12]。1例出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，用同位素治療后完成療程。兒童對(duì)治療的依從性明顯優(yōu)于同期成人CHC患者。Wirth等報(bào)道應(yīng)用PEG-IFNα-2b聯(lián)合RBV治療62例2～17歲兒童，治療耐受性好，83%白細(xì)胞減少，僅3例需要減少劑量，10.3%出現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性和甲狀腺機(jī)能紊亂。Sokal等報(bào)道應(yīng)用PEG-IFN a-2a聯(lián)合 RBV治療 65例兒童 CHC，23%患兒需要調(diào)整PEG-IFN a-2a和RBV劑量，17%中性粒細(xì)胞減少，5%貧血。發(fā)熱和流感樣癥狀為54%，食欲減低、嘔吐和腹痛分別為21.5%、23%和38%，29%出現(xiàn)皮炎，34%出現(xiàn)興奮或抑郁等情緒改變，對(duì)體重增長(zhǎng)無影響。

七、未來兒童丙型肝炎研究重點(diǎn)領(lǐng)域

如何阻斷HCV母嬰傳播、兒童感染HCV的自然史、對(duì)接受抗病毒治療的兒童HCV感染者進(jìn)行IL28B基因多態(tài)性研究和兒童丙型肝炎患者何時(shí)開始治療更合適等，以及FDA已批準(zhǔn)的兩種蛋白酶抑制劑聯(lián)用PEG-IFN-α和RBV治療成人CHC基因1型感染者的初治，SVR最高可達(dá)80%，而這些藥物是否適合應(yīng)用于兒童，都需要進(jìn)一步研究。

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