姚毅炯

(上海市龍華醫(yī)院，上海 200032）

抗腎間質(zhì)纖維化的中藥研究進(jìn)展

姚毅炯

(上海市龍華醫(yī)院，上海 200032）

腎間質(zhì)纖維化/發(fā)展趨勢(shì)；中醫(yī)藥療法/發(fā)展趨勢(shì)；機(jī)理

慢性腎功能衰竭（CRF）是由各種原發(fā)或繼發(fā)的腎臟疾病的持續(xù)進(jìn)展而來，其中主要的形態(tài)學(xué)改變有小球硬化、腎小管間質(zhì)的纖維化等。以往人們對(duì)該病的研究多集中在腎小球上，然而，自1970年Schainuch發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)（TI）損害與腎功能減退呈顯著相關(guān)而首次提出慢性腎小管間質(zhì)損害在腎臟病變的發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用以來，腎小管間質(zhì)損害正日益得到關(guān)注和重視。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等以對(duì)其機(jī)制和治療進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)它與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等密切相關(guān)。而中醫(yī)學(xué)近年來對(duì)其研究和報(bào)道也已日漸增多，中藥藥理、中藥化學(xué)等極具活力的學(xué)科已為其研究開拓了廣闊的前景，故現(xiàn)將單味藥及復(fù)方抗腎間質(zhì)纖維化的研究綜述如下。

1 單味中藥及其有效成分的研究

1.1 大黃 張景紅等[1]研究發(fā)現(xiàn)大黃及其提取物可有效降低腎小管上皮細(xì)胞的增殖，降低其細(xì)胞代謝，減輕高代謝狀態(tài)對(duì)健存腎單位的損害。劉冠賢等[2]分別采用3H-TdR滲入法和流式細(xì)胞儀等發(fā)現(xiàn)大黃素能有效地抑制人腎成纖維細(xì)胞的分裂增殖，并促進(jìn)其細(xì)胞凋亡，且二者呈量效依賴關(guān)系[2]。但鄭豐等[3]研究發(fā)現(xiàn)將大黃素加入腎小管細(xì)胞培養(yǎng)液12h后，腎小管細(xì)胞增殖受抑，但與c-myc和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β-（TCF-β）mRNA的表達(dá)無明顯相關(guān)性，說明大黃素抑制腎小管細(xì)胞增殖是通過其他機(jī)制起作用，而這有待于進(jìn)一步研究。損傷及再生的腎小管上皮細(xì)胞較正常時(shí)合成和分泌更多腫瘤壞死因子-α（TNF-α），而TNF-α通過與TNF受體作用促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖[4]。邱陽等[5]通過L929細(xì)胞生物活性測(cè)定法觀察到患者外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生和TNF的水平較正常對(duì)照組顯著升高，并發(fā)現(xiàn)大黃素可顯著抑制CRF患者外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF，量效呈顯著相關(guān)。

1.2 三七 張國(guó)強(qiáng)等[6]的研究表明三七總甙（PNS）能明顯促進(jìn)人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生存數(shù)量減少，以發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化的作用，其機(jī)理與c-myc蛋白過度表達(dá)有關(guān)，而與Fas蛋白無關(guān)。韋穎等[7]研究PNS對(duì)人腎成纖維細(xì)胞增殖、分泌Ⅰ型膠原及表達(dá)整合素β1時(shí)發(fā)現(xiàn)其在最佳濃度范圍和作用時(shí)間內(nèi)可明顯抑制成纖維細(xì)胞增殖及分泌Ⅰ型膠原，同時(shí)顯著降低了成纖維細(xì)胞整合素β1的表達(dá)，證明PNS可成為防止腎間質(zhì)纖維化的有效藥物。其作用機(jī)理，可能是通過下調(diào)整合素β1的表達(dá)水平來抑制成纖維細(xì)胞增殖和分泌Ⅰ型膠原，從而阻斷了腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

1.3 冬蟲夏草 蟲草可明顯降低5/6腎切除大鼠血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，抑制腎小球的代償性肥大，明顯減輕腎臟的病理改變尤其是對(duì)腎小管間質(zhì)的病變有明顯的防治效果[8]，而且其醇提液用于治療4/6腎切除大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)其對(duì)大鼠的腎小球硬化、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化程度均較模型組有所減輕，說明它可以抑制殘余腎組織的腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損傷以延緩CRF的進(jìn)展[9]。而鄭豐等[10]將蟲草作用于體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)其有明顯的促進(jìn)增殖和修復(fù)作用，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞持續(xù)高水平表達(dá)c-mycmRNA有關(guān)。

1.4 川芎 劉云海等[11]以川芎嗪注射液靜點(diǎn)治療CRF17例，結(jié)果有提高肌酐清除率的作用，提示其具有改善腎血流量、抗腎纖維化的作用。其機(jī)理可能與其抑制腎小球細(xì)胞增殖和ECM大量產(chǎn)生有關(guān)[12]。另外川芎嗪對(duì)腎間質(zhì)纖維化大鼠的α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）有明顯降低作用，使肌成纖維細(xì)胞（MyoF）的表達(dá)減少，說明抑制了腎損傷狀態(tài)下成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，對(duì)進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化的形成和發(fā)展也有抑制作用[13]。陳學(xué)忠等[14]將川芎嗪加入體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)其能抑制其細(xì)胞核分裂和細(xì)胞增殖。嚴(yán)儀昭等[15]也經(jīng)體外細(xì)胞培養(yǎng)得出其對(duì)成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原的mRNA的表達(dá)有明顯抑制作用。而屈燧林[16]的研究更說明了其能提高人胎腎成纖維細(xì)胞（KFB）分泌Ⅰ型膠原酶活性，抑制KFB增殖和分泌Ⅰ型膠原的表達(dá)，促進(jìn)KFB凋亡，預(yù)防及逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)的纖維化。

1.5 丹參 丹參能通過改善毛細(xì)血管內(nèi)外滲透壓差而改善血流動(dòng)力，降低血壓，從而改善腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)等來改善腎功能。在對(duì)體外培養(yǎng)狼瘡性腎炎成纖維細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，張國(guó)強(qiáng)等[17]發(fā)現(xiàn)其對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用，并且可通過使c-myc蛋白高水平表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。患者長(zhǎng)期使用大劑量丹參治療，可能對(duì)狼瘡性腎炎（LN）的間質(zhì)纖維化病變有一定療效，從而防止或減少瘢痕的形成，延緩CRF的發(fā)生。

1.6 桃仁 岡木彰佑[18]用纖維蛋白法證明桃仁水煎液具有促進(jìn)纖溶作用，而顯色肽基質(zhì)法卻未見到促進(jìn)作用，這可能是它作用于纖維蛋白凝塊，增大溶解，而不是使纖維蛋白酶活性上升。謝文光等[19，20]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)桃仁的水浸液對(duì)含纖維酶原和不含纖維酶原的纖維蛋白板具同樣程度的纖溶活性，說明其本身具有纖溶活性；但其對(duì)組織型纖溶酶原激活劑，尿激酶型纖溶酶原激活劑并無增強(qiáng)作用，可說明桃仁所具有的纖溶性是因其自身含有直接的纖溶成分。屈燧林等[16]觀察桃仁的主要成分苦杏仁甙對(duì)KFB的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)其在最佳濃度范圍和作用時(shí)間內(nèi)均能提高KFB分泌Ⅰ型膠原酶活性、抑制增殖、促進(jìn)凋亡，減少I型膠原的分泌，認(rèn)為其在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)纖維化中起重要作用。

1.7 銀杏葉 唐錦輝等[21]以本藥治療腎小球硬化大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，它不僅可以減輕腎小球硬化的程度，還可降低腎小管間質(zhì)PCNA+細(xì)胞數(shù)及單位干重腎組織內(nèi)羥脯酸含量。并推測(cè)其對(duì)腎小管間質(zhì)細(xì)胞作用的機(jī)理可能與減輕炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在間質(zhì)的浸潤(rùn)及減少血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF），血管緊張素II（AngII）等細(xì)胞因子或介質(zhì)在腎小管間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)有關(guān)。銀杏葉抑制腎小管間質(zhì)細(xì)胞增殖即可減輕間質(zhì)膠原或基質(zhì)膠原在間質(zhì)內(nèi)積聚，從而防止腎間質(zhì)的纖維化。

1.8 絞股藍(lán) 劉銳等[22]用腺嘌呤建立CRF大鼠模型，觀察絞股藍(lán)總甙（GP）的抗纖維化作用，發(fā)現(xiàn)GP組大鼠腎功能明顯改善，內(nèi)皮素（ET）和TNF-α含量明顯降低，病理顯示腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死，腎間質(zhì)纖維化程度均較未治療組明顯改善。其主要機(jī)理可能是降低血脂，改善高凝狀態(tài)，促進(jìn)腎組織中膠原纖維的溶解、吸收；拮抗血漿ET和TNF-α等，抑制系膜細(xì)胞增殖而抗纖維化。

1.9 紅景天 王亞平等[23]用單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）大鼠腎間質(zhì)纖維化為模型，以α-肌動(dòng)蛋白作為肌成纖維細(xì)胞的特異性標(biāo)志，觀測(cè)紅景天口服組和注射組以及對(duì)照組腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)a-肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示紅景天組α-肌動(dòng)蛋白的表達(dá)明顯減少，口服組則更加明顯。從而間接地說明了可以通過減少腎組織或纖維細(xì)胞的數(shù)量而發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化的作用，且對(duì)腎間質(zhì)損傷有較好的保護(hù)作用。

1.10 莪術(shù) 曾有報(bào)道用莪術(shù)治療5/6腎切除大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能抑制腎結(jié)締組織增生，增加腎血流量，可明顯降低大鼠腎小球透明變性及硬化率、蛋白沉積百分率，并可持續(xù)減少尿蛋白排出，從而改善腎功能[24]。后又經(jīng)胡仲儀等[25]研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)理與其影響高凝狀態(tài)，促進(jìn)ECM降解，減少CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和影響TGF-β等細(xì)胞因子產(chǎn)生，防止和減少ECM積聚，防止腎間質(zhì)的纖維化有關(guān)。

1.11 漢防己 屈燧林等[16]觀察漢防已甲素對(duì)KFB的影響，結(jié)果顯示能提高KFB分泌I型膠原酶活性、抑制增殖、促進(jìn)凋亡，減少I型膠原的分泌，認(rèn)為在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)纖維化中起重要作用；而董興剛等[26]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有明顯減少腎小球ECM的作用。

1.12 黃蜀葵花 尹蓮芳等[27]觀察本藥對(duì)阿霉素所致腎病綜合征大鼠尿Ⅲ型膠原、N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2-微球蛋白（β2-MG）總排量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組顯著低于模型組，提示本藥對(duì)腎小管間質(zhì)有保護(hù)作用。后又發(fā)現(xiàn)本藥可使腎病綜合征大鼠的透明質(zhì)酸（HA）排泄量明顯增加，內(nèi)生肌酐清除率顯著改善，可促進(jìn)腎小管再生與修復(fù)，從而得出其防止腎纖維化可能是通過其有效成分黃酮甙擴(kuò)張腎微血管，增加腎灌注和腎小球?yàn)V過率，減輕腎小管間質(zhì)病變而起作用[28]。

2 復(fù)方的研究

2.1 大黃庶蟲丸 高峻鈺等[29]以本方治療5/6腎切除的CRF大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)中藥組大鼠的BUN，Scr，R/W明顯低于模型組；模型組大鼠腎小管明顯萎縮、擴(kuò)大，間質(zhì)明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維增生，而中藥組僅偶見腎小管上皮細(xì)胞脫落及擴(kuò)大壞死的腎小管，在近腎乳頭處有少量纖維增生；且中藥組TGF-βmRNA含量較模型組減少。其機(jī)理為：1）降低腎組織TGF-βmRNA的含量，抑制CRF大鼠殘留腎臟的纖維增生。2）控制腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，改善細(xì)胞免疫功能，從而減輕腎間質(zhì)的繼發(fā)病變。3）改善腎血流量。馬志剛等[30]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，中藥組大鼠除BUN、Scr、24h尿蛋白量較模型組顯著降低，其病理可見ECM減少，腎間質(zhì)纖維化程度減輕。

2.2 慢腎康 桂華珍等[31，32]研究發(fā)現(xiàn)本方在抗3/4腎切除大鼠所致腎纖維化的治療中，中藥組大鼠的BUN，Scr，尿蛋白含量顯著低于對(duì)照組，且腎小球、腎小管和腎間質(zhì)病變程度也較對(duì)照組輕。其機(jī)理為通過減少蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)進(jìn)入腎小球系膜區(qū)，減輕對(duì)系膜細(xì)胞的刺激并抑制基質(zhì)分泌，從而使纖維化程度改善。

2.3 化瘀解毒湯 晏子友等[33，34]研究發(fā)現(xiàn)本方對(duì)UUO大鼠的腎組織形態(tài)學(xué)有明顯改善，TGF-βmRNA的表達(dá)中藥治療組較模型組減弱，減少血漿AngII生成，且纖維粘連蛋白（FN）、I、II、IV型膠原的面積均有顯著降低。其機(jī)理可能為抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，減少AngII產(chǎn)生，抑制TGF-β1的分泌，從而抑制腎成纖維細(xì)胞分裂增殖，達(dá)到ECM合成減少，降解增強(qiáng)，減輕腎間質(zhì)纖維化的目的。此外，還能改善腎局部血流，促進(jìn)腎毒排泄。

2.4 腎康注射液 趙宗江等[35，36]經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)本方可明顯下調(diào)腎小管細(xì)胞TGF-βmRNA基因的表達(dá)，呈劑量依賴關(guān)系，可顯著抑制腎小管上皮細(xì)胞LLc-Pk1分泌IV型膠原的含量，是該方延緩CRF進(jìn)展的機(jī)制之一。

2.5 保腎片 劉麗等[37]將大鼠成纖維細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，以保腎片喂服大鼠后的含藥血清加入到培養(yǎng)細(xì)胞中，應(yīng)用MTT法和流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)中藥組較對(duì)照組能顯著抑制細(xì)胞增殖，并且能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。其機(jī)理可能是本方通過上調(diào)凋亡誘導(dǎo)基因表達(dá)或抑制凋亡抑制基因表達(dá)，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞發(fā)生凋亡，減少成纖維細(xì)胞數(shù)量。

2.6 抗纖靈沖劑 何立群等[38]采用血清藥理學(xué)方法，提取慢性腎衰竭大鼠的含藥血清作用于體外培養(yǎng)的鼠成纖維細(xì)胞體系，觀察本藥對(duì)成纖維細(xì)胞增殖及其分泌形成ECM中主要成分的FN、IV型膠原以及細(xì)胞因子TNF-α的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本藥具有抑制成纖維細(xì)胞增殖及其分泌FN、IV型膠原、TNF-α的作用，且具有一定的量效關(guān)系。說明本方可能是通過作用于成纖維細(xì)胞這個(gè)重要靶細(xì)胞而起防治慢性腎衰竭的作用。

2.7 活血養(yǎng)陰合劑 李福民等[39]采用口飼腺嘌呤方法制成大鼠腎小管間質(zhì)病理損害為主的CRF模型，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)本方可明顯降低腎功能中各項(xiàng)升高的指標(biāo)，而血清白蛋白、血鈣、尿滲透壓明顯高于對(duì)照組；腎臟病理顯示，各組均有間質(zhì)纖維化，但中藥治療組病變程度普遍較低。

2.8 黃芪當(dāng)歸合劑 黃海長(zhǎng)等[40]采用UUO大鼠模型觀察結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的表達(dá)及其與腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)、α-SMA、I型膠原的關(guān)系，并用本方及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）依那普利進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸組及依那普利組對(duì)CTGF、α-SMA、I型膠原的表達(dá)及腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)明顯低于模型組。CTGF是參與腎間質(zhì)纖維化病變的重要致病因子。實(shí)驗(yàn)證明黃芪當(dāng)歸合劑可通過下調(diào)CTGF的表達(dá)來防治腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展，且其作用與ACEI無顯著性差異。

2.9 桃核承氣湯 盧燕等采用血清藥理學(xué)的方法觀察本方對(duì)ECM中FN、LN、IV型膠原含量的影響以探討其抑制腎小球硬化的機(jī)理，發(fā)現(xiàn)本方對(duì)ECM中的成分有明顯的抑制作用并呈量效關(guān)系，且高劑量組較苯那普利組作用明顯。推測(cè)其機(jī)理可能與減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生或使其降解增加，改善細(xì)胞外基質(zhì)的異常環(huán)境有關(guān)[41]。故由此可知其對(duì)腎小管間質(zhì)的纖維化亦有良好的降解作用。

由于腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，單味中藥及其有效成分這方面的研究雖然取得了一些成果，但還處于起始階段，僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，還不能系統(tǒng)地充分地應(yīng)用于臨床。然而隨著研究的不斷深入和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相信緊密結(jié)合中醫(yī)藥理論與先進(jìn)的現(xiàn)代科學(xué)研究方法，大力開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，必將會(huì)發(fā)現(xiàn)和研制出更多防治腎間質(zhì)纖維化的有效中藥。

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1008-4118（2012）03-0081-04

10.3969/j.issn.1008-4118.2012.03.48

2012-06-05