郭燕羽 史麗萍

(河北省唐山市開灤醫(yī)院內分泌科 河北唐山 063000)

近年來，隨著糖尿病患者人數(shù)的不斷增加，此疾病已引起全世界的重視。盡管推出了一系列新的口服降糖藥和胰島素制劑，但在全球范圍內2型糖尿病(T2DM)還是沒有得到有效的控制。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)指出，盡管 T2DM患者在確診后控制飲食，服用磺脲類藥物、二甲雙胍藥物或胰島素進行治療，但胰島β細胞功能仍會繼續(xù)惡化，這使得日后血糖仍會逐漸地失去控制，進而需要增加更多、更強烈的聯(lián)合用藥并最終使用胰島素［1］。通過大量的研究，學者們發(fā)現(xiàn)腸促胰島素可協(xié)調胰島細胞和β細胞的功能，抑制胰高糖素釋放，刺激胰島素分泌，能以血糖依賴的方式，降低血糖和糖化血紅蛋白(HbA 1c)，延緩胃排空，抑制食欲，減少能量攝?。?］。因而腸促胰島素類降糖藥成為近年來治療糖尿病的新方法。

1 腸促胰島素的生物學活性

腸促胰島素(incretins)這一概念最早由La Barre于1932年提出，是指腸道衍生物具有食物依賴性促胰島素分泌作用的肽類激素［3］。GLP－1(類胰升糖素肽－1)和GIP(葡萄糖依賴促胰島素多肽)是人體最重要的2種腸促胰島素，分別由小腸L和K細胞分泌，研究提示，二者具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只在血糖升高時促進胰島素釋放，抑制胰高糖素分泌，而且還有上調胰島素基因表達，促進胰島素合成以及促進β細胞增殖等作用，這些都在餐后胰島素分泌反應方面發(fā)揮重要作用［4］。然而天然的GLP－1和GIP在體內很容易被二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP－Ⅳ)降解，喪失生物學活性，進而無法促進胰島素的分泌發(fā)揮功效。大量研究發(fā)現(xiàn)GLP－1類似物和DPP－Ⅳ抑制劑，兩者均具有保護胰島β細胞不被破壞，從而發(fā)揮生物學作用。

2 腸胰島素的生理結構及表達分布

GLP－1是由胰高血糖素原基因表達，于胰島α細胞生成胰高血糖素，而在小腸黏膜L細胞中，通過前激素轉換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即GLP－1。而GLP－1至少有4種形式，即GLP－1(1－37)、GLP－1(1－36)、GLP－1(7－37)、GLP－1(7－36)酰胺，在體內只有后2種具有生物活性［5］。

GLP－1主要通過與β細胞上特異性受體結合，與受體偶聯(lián)的G蛋白被激活，腺苷酸環(huán)化酶活化，誘導β細胞內第二信使cAMP合成增加，進而激活cAMP依賴的蛋白激酶A(Protein KinaseA，PKA)使相關蛋白磷酸化，提高β細胞內胰島素基因的轉錄翻譯水平;cAMP升高的同時致細胞膜K通道關閉，細胞膜去極化，誘發(fā)電壓依賴的Ca2+通道開放，Ca2+內流，觸發(fā)胰島素的合成與釋放［6］。當GLP－1在營養(yǎng)物質刺激下釋放入血，促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性，即血糖愈高，作用愈強，血糖下降時減弱，空腹狀態(tài)下則沒有促進胰島素分泌的作用。因此也避免了在治療過程中出現(xiàn)低血糖反應，大大提高了降糖藥物的安全性。

此外，GLP－1還可增加胰島β細胞的數(shù)量，保護β細胞，GLP－1可通過抑制β細胞萎縮、凋亡，促進其增生、再生，動態(tài)調節(jié)β細胞數(shù)量，以維持其穩(wěn)態(tài)并促進其功能的恢復［7］。

3 腸胰島素對各個臟器的影響

GLP－1特異性受體廣泛存在于各類組織上，包括胰腺、α和β細胞、胃小凹、小腸黏膜以及心腦肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［8］。從而說明GLP－1對人體的許多器官都用著重要的影響。

大量研究報道，GLP－1能干預多種心血管危險因素，防止高血糖對血管內皮細胞的糖毒性損傷，減輕心臟負荷和左室心肌肥厚，降低游離脂肪酸，降壓和降低血脂［9］。GLP－1在下丘腦作為一種神經(jīng)遞質直接刺激下丘腦食欲中樞引起厭食反應，減輕食欲［10］。并促進胃壁的GLP－1受體，作用于胃腸道，抑制食欲而增加飽腹感，減少進食量，延緩胃排空速度，減少肝糖輸出，減輕患者體質量和體質量指數(shù)［11］，同時作用于外周組織增加對胰島素的敏感性。近年來，大量的研究發(fā)現(xiàn)GLP－1具有潛在的腎保護作用，還可抑制黏液分泌，舒張肺動脈并促進Ⅱ型肺泡細胞上表面活性物質的釋放，以及通過刺激中樞增強學習和記憶功能、保護神經(jīng)。

4 腸促胰島素類藥物在臨床上的應用

由于GLP－1的N端為組氨酸，第2位為丙氨酸，C端為甘氨酸。GLP－1在體內迅速降解、失去活性，外源性注入體內的GLP－1在血循環(huán)中的半衰期僅約1分鐘，也不適合間斷給藥治療。因此，GLP－1及其相關新藥的研發(fā)目前已成為2型糖尿病藥物治療研究的新熱點，主要從2個方面開發(fā) GLP－1的相關新藥:①DPP－Ⅳ抑制;②GLP－1類似物。

4．1 DPP－Ⅳ抑制劑 DPP－IV抑制劑的結構與 DPP－IV的天然底物相似，可競爭性結合 DPP－IV的活性部位，進而可選擇性抑制DPP－IV酶，減少 GLP－1的降解，延長 GLP－1和GIP的生理活性的持續(xù)時間，達到穩(wěn)定血糖的目的。目前國際糖尿病中心已將此類藥物列入治療指南的二線治療方案［12］。DPP－IV抑制劑為口服制劑，無需注射給藥，因此大大避免了注射給藥時濃度過高引起的不良反應，其次口服給藥較方便，更能滿足患者用藥的順應性，目前已上市的藥物主要有默克公司的西格列汀，本要已在我國以及美國、歐盟等地區(qū)投入使用;諾華公司的維格列汀，已在歐盟上市;阿斯利康公司的沙格列汀已在美國上市;武田公司的阿格列汀已在日本上市;并有許多公司的藥物已投入三期臨床工作。此類藥物主要不良反應有上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、惡心，而西格列汀上市后還曾出現(xiàn)過血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎、等過敏反應及泌尿系感染、呼吸困難等相關報道［13］。目前該類藥物上市時間較短，對于不良反應及藥物相互作用還有待進一步的觀察和研究。

4．2 GLP－1類似物 由于天然GLP－1可迅速被DPP－Ⅳ降解使其失去活性，大量的實驗研究專注于GLP－1的同源性物質，可對抗DPP－Ⅳ的降解，作用時間更長，且能與GLP－1受體有較強的親和力。目前研制出的具有同樣生物學活性的GLP－1類似物主要有:①艾塞那肽(Exenatide)是首個由美國FDA批準上市的GLP－1類似物，它主要從毒晰蝎唾液腺中提取的生物活性肽，與GLP－1的氨基酸序列呈53%同源性，由于其第2位為甘氨酸，故能免受DPP－IV迅速降解，因此半衰期更長，皮下注射后血藥濃度可持續(xù)6小時［14］。主要適用于二甲雙胍基礎上加用磺脲類和TZD控制不血糖仍不滿意的2型糖尿病患者，但因艾塞那肽主要經(jīng)腎臟排泄，故不宜用于中至重度腎損害或終末期腎病患者［15］。②利拉魯肽(liradlutide)它主要是將天然GLP－1結構進行修飾的類似物，將GLP－1的第20位的賴氨酸換成谷氨酸，并附加了一個游離脂肪酸衍生物，從而增強了白蛋白的非共價鍵結合能力及對抗DPP－Ⅳ降解，且不被腎臟排泄，血漿半衰期可達12小時，與天然GLP－1保持97%以上同源性［16］。GLP－1類似物的主要副作用是胃腸道反應、腹瀉、而新、嘔吐、頭痛，少數(shù)患者還可出現(xiàn)蕁麻疹等變態(tài)反應，胃腸道反應常見于治療的第1周，主要以輕微的腹痛、腹瀉胃典型癥狀，大多數(shù)患者可以耐受，且與劑量呈相關性［17］。

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