周婷婷，仝巧云，2

1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443003;2.宜昌市中心人民醫(yī)院消化內(nèi)科

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種以結(jié)腸黏膜慢性炎癥、潰瘍?yōu)樘攸c(diǎn)的疾病，病程漫長，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量，且隨病程的延長發(fā)生大腸癌的幾率增加［1］，因此被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。

其發(fā)病機(jī)制還未完全明確，但近年來也取得了很大的進(jìn)展。目前認(rèn)為UC的發(fā)病主要涉及免疫異常、遺傳、感染、黏膜屏障等因素。

1 遺傳因素

流行病學(xué)及家系研究提示UC是一種多基因參與的具有遺傳易感性的疾病。近年來，已確認(rèn)與UC相關(guān)的易感基因位點(diǎn)有47個(gè)，其中21個(gè)僅與UC相關(guān)，主要位于第6、7、12、16、19等染色體上，另外 26 個(gè)與克羅恩病相關(guān)［2-4］。關(guān)于 MHC的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte)提示它們可能是我國漢族人群UC的易感基因，HLA-DR基因多態(tài)性與UC的臨床分型密切相關(guān)［5］。另外還發(fā)現(xiàn)其他UC相關(guān)的易感基因，如 TNFSF15、IL-23R、1p36、21q22 及 IL-12B 等［3］。

2 感染因素

普遍認(rèn)為感染是UC致病因素之一。實(shí)驗(yàn)性炎癥性腸病研究發(fā)現(xiàn)，如果實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處于無菌環(huán)境，則不能誘發(fā)腸炎。有研究發(fā)現(xiàn)UC患者的發(fā)病、加重與類桿菌和梭狀芽孢菌關(guān)系密切，活動(dòng)期UC患者腸道內(nèi)上述菌群明顯增多［6］。正常人腸道中也存在多種菌群，正常菌群的代謝產(chǎn)物脂多糖(LPS)、肽聚糖、核酸物質(zhì)等亦可引起炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而損傷腸黏膜，其中Toll樣受體4(TLR4)是LPS受體復(fù)合物的主要單位，有研究證明TLR4在活動(dòng)期UC結(jié)腸上皮表達(dá)顯著上調(diào)［7］。炎癥性腸病一般好發(fā)于回腸、結(jié)腸、直腸等接觸細(xì)菌多的部位，表明細(xì)菌和宿主間的相互作用，是UC發(fā)病的原因之一。除了腸道內(nèi)微生物外，還有研究表明UC與巨細(xì)胞病毒、乙肝病毒、幽門螺桿菌等有關(guān)。

3 腸黏膜屏障功能

近年來，腸黏膜屏障功能在UC發(fā)病中的變化受到越來越多的關(guān)注。UC患者的腸黏膜存在不同程度的損傷，通透性大大增加。腸上皮細(xì)胞旁路通透性增高，允許腸腔內(nèi)病原菌及其毒素通過并進(jìn)入上皮下層，這是導(dǎo)致炎癥反復(fù)發(fā)作的重要原因［8］。作為黏膜屏障的重要組成之一的黏液層近年來頗受關(guān)注。葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)常被用來誘導(dǎo)動(dòng)物結(jié)腸炎的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)DSS之所以可以誘導(dǎo)結(jié)腸炎的發(fā)生，是因?yàn)镈SS使腸內(nèi)黏液性質(zhì)發(fā)生了改變，從而使細(xì)菌更容易穿過黏液層并侵襲上皮細(xì)胞導(dǎo)致炎癥損傷［9］。關(guān)于黏液成分中黏蛋白的研究也證實(shí)了黏膜屏障失調(diào)在UC發(fā)病中的重要作用。MUC2黏蛋白是黏液的最主要成分，與靜止的UC患者相比，活動(dòng)期UC患者M(jìn)UC2黏蛋白的聚糖形態(tài)發(fā)生了改變，患者炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重［10］。MUC13基因敲除的小鼠在給予DSS誘導(dǎo)后，出現(xiàn)更嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥，上皮細(xì)胞凋亡更明顯［11］。這說明了腸黏膜屏障的缺陷或功能失調(diào)在UC發(fā)病中的作用，因此重建腸道正常結(jié)構(gòu)及恢復(fù)屏障功能有望成為UC治療的一個(gè)新的突破點(diǎn)。

4 免疫因素

免疫因素一直是UC的研究熱點(diǎn)。普遍認(rèn)為UC是一種自身免疫性疾病，主要是遺傳易感的宿主對外來或體內(nèi)的正常刺激發(fā)生異常的免疫反應(yīng)。UC患者常存在嚴(yán)重的腸黏膜免疫紊亂，常伴有免疫功能異常的腸外并發(fā)癥，目前研究發(fā)現(xiàn)參與UC發(fā)病的主要免疫因素有自身抗體、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子、黏附分子、Toll樣受體等。

4.1 自身抗體 在部分UC患者血清中?？蓹z測到多種自身抗體，其中抗結(jié)腸上皮細(xì)胞抗體(如核旁型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，pANCA)與抗人原肌球蛋白抗體是最常見的兩種自身抗體。Preda等［12］研究發(fā)現(xiàn)在UC患者血清中ANCA陽性率為36.7% ～80.0%，主要呈p-ANCA型。最近韓曉芳等［13］報(bào)道UC患者中ANCA陽性率為73.6%，p-ANCA陽性率為58.9%。但也有相關(guān)的報(bào)道認(rèn)為p-ANCA能否作為診斷UC的特異性指標(biāo)還有待更多大樣本的研究［14］。抗人類原肌球蛋白抗體，是主要存在于結(jié)腸上皮、皮膚、膽管的40 KDa蛋白質(zhì)［15］。原肌球蛋白(TM)是所有真核細(xì)胞微絲蛋白質(zhì)類細(xì)胞支架，人類原肌球蛋白亞型5(hTM5)是結(jié)腸上皮表面和胞內(nèi)最主要的亞型［16］。Ebert等［16-17］發(fā)現(xiàn) UC患者的血漿和黏膜中存在抗hTM5抗體而克羅恩病(CD)患者中不具備，hTM5特異性自身抗體可誘導(dǎo)補(bǔ)體C3b沉積，間接免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)79%的UC患者結(jié)腸上皮細(xì)胞的血漿中有C3b染色，認(rèn)為hTM5是UC的特異性自身抗原。重新誘導(dǎo)針對自身抗原的免疫耐受或者封閉自身抗原可能會(huì)為UC治療提供新途徑。

4.2 細(xì)胞凋亡 UC患者常存在廣泛的腸黏膜損傷，病變部位常聚集著大量炎癥細(xì)胞。在黏膜免疫反應(yīng)中，炎癥細(xì)胞的增生可有效保護(hù)宿主，但過度增生與長期存活則導(dǎo)致大量細(xì)胞因子等有毒產(chǎn)物的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷。在UC發(fā)病中，主要存在兩種異常凋亡，即結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡的加速和炎癥細(xì)胞的凋亡減慢［18］，同時(shí)細(xì)胞凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2在炎癥區(qū)的表達(dá)明顯高于非炎癥區(qū)，促凋亡蛋白Bax在炎癥區(qū)的表達(dá)則較非炎癥區(qū)低。這說明UC患者結(jié)腸上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的異常凋亡參與了UC發(fā)病，但Seidelin等［19］研究認(rèn)為結(jié)腸上皮細(xì)胞的加速凋亡不是UC發(fā)病的直接因素，而是炎癥的繼發(fā)改變，這種改變導(dǎo)致了黏膜屏障功能的破壞，從而參與了UC的發(fā)病。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病動(dòng)物腸黏膜淋巴細(xì)胞內(nèi)caspase-3的表達(dá)比對照組明顯減少［20］，說明炎癥細(xì)胞的凋亡明顯延遲。參與細(xì)胞凋亡抵抗的相關(guān)因素還涉及到調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。Pandiyan等［21］發(fā)現(xiàn) Treg可通過競爭細(xì)胞因子而導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞因生長因子缺乏而凋亡。在正常腸黏膜中，Treg細(xì)胞與T細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)平衡，不會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，一旦Treg數(shù)量不足或功能異常則可能會(huì)誘導(dǎo)或加劇 UC 的病變［22］。Veltkamp 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者腸黏膜和血清中Treg細(xì)胞凋亡增加，并伴有caspase活性升高，認(rèn)為Treg細(xì)胞的異常凋亡參與了發(fā)病。腸黏膜屏障功能失調(diào)的加劇與炎癥細(xì)胞的長期浸潤共同導(dǎo)致了腸黏膜炎癥的加重或反復(fù)。若重新恢復(fù)腸黏膜炎癥細(xì)胞對凋亡的敏感性及糾正Treg細(xì)胞的功能失調(diào)，有可能糾正患者免疫功能的紊亂，從而達(dá)到緩解甚至治愈UC的可能。

4.3 細(xì)胞因子 UC發(fā)病中常有眾多細(xì)胞因子參與，促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子之間的平衡失調(diào)被視為UC發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的促炎細(xì)胞因子白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、TNF、IFN-γ 等是公認(rèn)的介導(dǎo) UC 發(fā)病的細(xì)胞因子。而一些具有抗炎作用的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-10、TGF-β等，在維持腸道正常的免疫功能中起重要作用，IL-10的抗炎作用已通過基因敲除小鼠得到了證實(shí)。如果抗炎與促炎因子的平衡狀態(tài)被破壞，就可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。IL-6在UC發(fā)病中起重要的作用，IL-6可通過STAT-3信號(hào)途徑激活NF-κB誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的表達(dá)，加強(qiáng)中性粒細(xì)胞的黏附。體內(nèi)重要的致炎效應(yīng)細(xì)胞Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17被證實(shí)與UC有關(guān)，在病變組織IL-17與IL-6的濃度成正比［24］，共同參與UC發(fā)病。IL-23/Th17通路也被認(rèn)為參與了UC的發(fā)病，鄭紫丹等［25］發(fā)現(xiàn)，UC患者血清IL-23和IL-17水平增高，說明IL-23與IL-17的高表達(dá)可能參與了UC的慢性炎癥形成過程。Fuss等［26］發(fā)現(xiàn)NKT細(xì)胞及其分泌的IL-13在UC的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用，認(rèn)為其主要通過破壞腸上皮細(xì)胞導(dǎo)致組織抗原暴露引起組織損傷。另外，近年來有學(xué)者認(rèn)為巨噬細(xì)胞游走抑制因子(macrophage migra-tion inhibitory factor，MIF)也參與了 UC的發(fā)病，Nishihira等［27］研究發(fā)現(xiàn)，MIF缺陷的小鼠對于DSS有一定抵抗作用，并且抗MIF抗體能減弱DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎嚴(yán)重程度。而TGF-β的保護(hù)作用在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到了證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)通過使小鼠巨噬細(xì)胞表達(dá)異常的TGF-βⅡ型受體，DSS誘導(dǎo)的小鼠IL-10表達(dá)降低，而病變組織粒細(xì)胞浸潤增多，杯狀細(xì)胞再生修復(fù)減弱，動(dòng)物死亡率增加，同時(shí)IL-33增加，說明了TGF-β可以限制IL-33的產(chǎn)生，發(fā)揮其保護(hù)作用［28］。每種細(xì)胞因子在UC的發(fā)病機(jī)制中并不是孤立存在，而是相互協(xié)同或相互拮抗，細(xì)胞因子之間的網(wǎng)絡(luò)作用是UC發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

4.4 黏附分子 黏附分子(adhesion molecule，AM)是一類具有多種生物功能的受體型跨膜糖蛋白，能介導(dǎo)細(xì)胞黏附、趨化、淋巴細(xì)胞歸巢等作用，參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。目前研究發(fā)現(xiàn)參與UC的AM主要有免疫球蛋白超家族(如細(xì)胞間黏附分子-1，ICAM-1)、選擇素(如P-選擇素)、整合素及CD44?；顒?dòng)性UC患者血清中ICAM增高，這有助于炎癥細(xì)胞穩(wěn)定的黏附于炎癥部位，有報(bào)道在IBD腸黏膜組織中，ICAM-1表達(dá)明顯增加，且與組織的炎癥程度密切相關(guān)［29］。正常情況下，隨著炎癥反應(yīng)的結(jié)束，炎癥細(xì)胞與靶細(xì)胞黏附作用將會(huì)減弱，這也意味著AM的表達(dá)存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)，如果找到了其中的靶點(diǎn)將會(huì)降低炎癥細(xì)胞的趨化及反應(yīng)時(shí)間，從而減少組織損傷。Martrnesi等［30］利用維生素D類似物ZK156979進(jìn)行試驗(yàn)證實(shí)可以降低外周血單核細(xì)胞的ICAM-1和LFA-1(淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1)的水平。最近發(fā)現(xiàn)CD34基因敲除的小鼠給予DSS誘導(dǎo)UC發(fā)生時(shí)，疾病嚴(yán)重程度下降，而CD34主要是通過介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的遷移發(fā)揮其致炎作用［31］。因此，通過降低AM的表達(dá)而阻斷白細(xì)胞的黏附從而減緩疾病的發(fā)生和發(fā)展也將成為UC治療的一個(gè)有效手段。

4.5 Toll樣受體 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是固有免疫重要的跨膜受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，能特異性地識(shí)別病原微生物。TLRs與病原相關(guān)模式分子結(jié)合后可通過特異的通路最終導(dǎo)致NF-κB的激活，引起炎癥介質(zhì)的釋放，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)UC患者腸黏膜 TLR-2、TLR-4和NF-κB表達(dá)增加，且NF-κB表達(dá)水平分別與TLR-2、TLR-4呈顯著正相關(guān)，表明 TLR-2、TLR-4、NF-κB 和 UC 的發(fā)病有關(guān)［32］。另有研究發(fā)現(xiàn)在活動(dòng)性UC患者腸黏膜組織中TLR-8，TLR-9表達(dá)水平增高，同時(shí)它們的mRNA水平與腸內(nèi)炎癥程度及炎癥因子水平呈正相關(guān)［33］。TLRs在UC發(fā)病中起到了重要的作用，TLRs/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。

5 總結(jié)及展望

總之，UC的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，盡管在病因、發(fā)病機(jī)制、治療方法上有了很大進(jìn)步，但仍存在許多尚待解決的問題。由于個(gè)體遺傳背景、生活環(huán)境不同，發(fā)病因素亦可能存在差別，針對目前的機(jī)制研究，UC患者的治療更傾向于個(gè)體化治療，基因工程生物技術(shù)的發(fā)展也有望為UC治療提供新的方法，如沉默UC患者的易感基因，修復(fù)腸黏膜屏障，加強(qiáng)Treg細(xì)胞的增殖，靶向誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的凋亡，或者減弱炎癥細(xì)胞的黏附作用，阻斷炎癥信號(hào)通路等。因此對UC的各種致病因素及發(fā)病機(jī)制尚需更深入的研究并了解它們之間的關(guān)系，從而找到從根本上治愈UC的關(guān)鍵。

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