林 靚 綜述 郭紅燕 審校

(北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助化療的進展

林 靚①綜述 郭紅燕*審校

(北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

* 通訊作者，E－mail:ghy0507@yahoo.com

① (福建省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，福州 350001)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20% ～30%，并呈逐年上升趨勢，在西方國家已經(jīng)超過宮頸癌成為最常見的婦科惡性腫瘤。在診斷的EC中，75% ～80%是FIGOⅠ期，5年生存率可達到95%以上［1］，具有高危因素的EC預(yù)后相對較差。高危因素包括特殊病理類型、FIGO分期(Ⅲ、Ⅳ期)、組織學(xué)低分化、深肌層浸潤、病灶侵犯宮腔面積≥1/2、宮頸累及、淋巴血管間隙浸潤(LVSI)、淋巴結(jié)陽性、腹水或腹腔沖洗液細胞學(xué)陽性等，術(shù)后大多需要輔助治療來控制復(fù)發(fā)及提高生存率。目前，放療仍然是主要的輔助治療方式，但單純放療僅用于早期中低危的EC，且對于遠處復(fù)發(fā)及生存率無明顯改善。EC的化療始于20世紀(jì)60年代，目前，單藥或多藥聯(lián)合化療對晚期、遠處轉(zhuǎn)移以及Ⅱ型EC的治療價值得到肯定，但在具有高危因素的早期EC患者加用化療是否也能改善預(yù)后還存在一定的爭議。且化療仍有許多問題仍有待解決，如早期EC化療的適應(yīng)證，化療與放療的聯(lián)合應(yīng)用方式，化療對預(yù)后的改善情況，毒副作用增加后患者的耐受情況等都還需要進一步探討，本文對此進行綜述。

1 化療(chemotherapy，CT)

腫瘤治療指南中均未提及EC術(shù)后患者單獨應(yīng)用化療，但關(guān)于這方面的研究對臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。有關(guān)術(shù)后化療和放療的隨機對照研究見表1。Maggi等［2］將345例Ⅰ～Ⅲ期高危型EC術(shù)后分為2組，化療組(CT組)接受CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)方案化療，放療組(RT組)接受外照射，結(jié)果顯示 CT組及 RT組的無進展生存率(progress－free survival，PFS)及總生 存率 (overall survival，OS)無差異，研究還顯示放療有降低局部復(fù)發(fā)、化療有降低遠處轉(zhuǎn)移的趨勢。日本婦科腫瘤研究組(JGOG)［3］納入 385例高危因素為肌層浸潤≥1/2的Ⅰ～Ⅲ期EC術(shù)后患者，盆腔放療組和CAP方案化療組5年P(guān)FS和OS無顯著差異。將中?；颊叻譃榈椭形?low－intermediate risk，LIR)組190例(Ⅰc、年齡 ＜70歲、G1～G2)和高中危(highintermediate risk，HIR)組 120 例(Ⅰc、年齡 70≥歲、G3)，結(jié)果顯示LIR患者中RT組和CT組的5年OS和PFS無顯著差異;HIR患者中CT組在改善生存方面明顯優(yōu)于RT組，且治療副反應(yīng)無明顯差異。因此，該研究組認(rèn)為輔助化療可作為中危EC術(shù)后放療的替代選擇。Randall等［4］將396例Ⅲ～Ⅵ期晚期EC患者分為全腹腔放療(whole abdomen irradiation，WAI)組，AP方案(多柔比星 +順鉑)化療組，結(jié)果顯示晚期EC患者中AP組較WAI組的生存率顯著提高，但2組治療副反應(yīng)還有待進一步研究。

目前，關(guān)于化療的回顧性研究較多，且一些研究結(jié)果從不同側(cè)面提示化療在輔助治療中的作用(表1)。Aoki等［5］回顧性研究170例具有高危因素的早期EC患者，比較CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)化療組和單純手術(shù)組的預(yù)后，結(jié)果顯示15例只有一個高危因素患者(深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤、低分化)均未接受輔助化療但無一例復(fù)發(fā)，因此提出設(shè)想只有0～1個危險因素時或許可以省略術(shù)后輔助化療。Kodama等［6］報道167例病灶局限于子宮的Ⅰb～Ⅲa期(僅腹水細胞學(xué)陽性)子宮內(nèi)膜樣腺癌，比較接受VEP(依托泊苷+表柔比星+順鉑)或TPC(紫杉醇+吡柔比星+卡鉑)方案化療和單純手術(shù)患者預(yù)后，結(jié)果顯示組織學(xué)低分化是影響生存的獨立因素，建議這類患者術(shù)后補充輔助化療。Kim等［7］按輔助治療方式將105例早期EC分為CT組和RT組，結(jié)果顯示宮頸累及是影響PFS的獨立預(yù)后因素，Ⅱ期患者中CT組的5年生存率為87.5%，明顯高于RT組的30%，因此認(rèn)為對宮頸累及的患者術(shù)后化療效果優(yōu)于放療。

表1 EC術(shù)后單純化療的研究

2 聯(lián)合放化療(combined chemoradiotherapy，CRT)

對于具有高危因素的EC患者，放療控制局部復(fù)發(fā)的療效較好，化療能降低遠處轉(zhuǎn)移的危險，因此，聯(lián)合放化療成為目前研究的重點。聯(lián)合放化療可以選擇同步和序貫，序貫放化療有3種:放療－化療，化療－放療，化療－放療－化療即夾心療法(sandwich)。

序貫放－化療或化－放療是目前臨床上EC術(shù)后輔助治療使用較多的方法，相關(guān)的RCT見表2。GOG －34［8］是第1項 EC 序貫放 －化療的 RCT，181例早期EC術(shù)后盆腔放療結(jié)束后，隨機分為多柔比星化療組和觀察組，由于該研究樣本量較小且失訪率較高，結(jié)果顯示2組OS無明顯差異。Hogberg等［9］進行了2項針對具有高危因素EC的隨機臨床試驗:NSGO－9501/EORTC－55991和MaNGO ILIADE－Ⅲ。前者將378例Ⅰa～Ⅲc期隨機分為盆腔放療組和放－化療組，化療方案為TE(紫杉醇175 mg/m2+表柔比星60mg/m2)、AC［多柔比星40 mg/m2+卡鉑(AUC=5)］或 TC［紫杉醇 175 mg/m2+卡鉑(AUC=5～6)］;后者將156例Ⅱa～Ⅲc期同法分組，化療方案為 AP(多柔比星60 mg/m2+順鉑50 mg/m2)。2個RCT試驗合并統(tǒng)計后，放－化療組較放療組的OS和癌特異性生存率(cancer－specific survival，CSS)都顯著提高。因此，在術(shù)后輔助放療時加入輔助化療能夠提高無腫瘤殘留的EC術(shù)后患者的生存率，但是先化療后放療是否也能有類似的效果仍然存在爭議。Kuoppala等［10］將156例有高危因素的Ⅰa～Ⅲa期分為2組，A組72例術(shù)后4～5周接受2次放療，B組84例放療時間及劑量與A組相同，在第1次放療前及2次放療間歇接受共6個療程化療，方案為CEP(順鉑50 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2)。該研究認(rèn)為對于有高危因素的EC術(shù)后患者，序貫化－放療并沒有提高OS及降低復(fù)發(fā)率，與放療相比急性毒性反應(yīng)較輕但也增加了腸道并發(fā)癥的發(fā)生率。Fowler等［11］對31例Ⅲ～Ⅵ期術(shù)后殘余腫瘤＜2 cm的晚期EC，先進行3個療程的AC方案(多柔比星50 mg/m2+卡鉑50 mg/m2)化療，再WAI，隨訪觀察化療的毒性反應(yīng)，其中3例發(fā)生慢性毒性反應(yīng)，該研究僅是GOG對該序貫方案的一期試驗結(jié)果，更深入的研究結(jié)果值得期待。Schwandt等［12］回顧性研究105例Ⅲ～Ⅵa期EC，比較聯(lián)合放化療和化療對晚期EC的臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合放化療與化療相比，有效延長了中位無瘤生存時間和總生存時間，是晚期患者比較理想的術(shù)后輔助治療方式。

夾心治療主要應(yīng)用于晚期EC患者術(shù)后的輔助治療，除小樣本的前瞻性隊列研究外，其余均為回顧性研究，對臨床療效的評估還需要進一步的RCT研究(表2)。Secord等［13］進行了一項晚期EC多中心回顧性研究，109例Ⅲ ～Ⅵ期分為3組，CRC組(CT+RT+CT)45例，RC組(RT+CT)18例，CR組(CT+RT)46例，結(jié)果顯示CRC組3年OS及DFS優(yōu)于RC組和CR組，校正后差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。Lupe等［14］對33例晚期EC術(shù)后進行前瞻性隊列研究，TC方案(紫杉醇175mg/m2+卡鉑350mg/m2)化療4個療程后，盆腔放療45 Gy，再加2個療程化療，結(jié)果顯示僅1例出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)，無一例出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，因此，晚期EC患者對該療法耐受性好，可進一步應(yīng)用于臨床。Geller等［15］對23例晚期EC實施術(shù)后夾心療法，化療方案為TC(紫杉醇/多西他賽+卡鉑)，結(jié)果提示夾心療法對PFS和OS均有改善，且患者具有良好的耐受性。

表2 EC術(shù)后序貫放化療的研究

由于部分化療藥物如鉑類、紫杉醇、吉西他濱等有放射增敏作用［16］，同步放化療也應(yīng)用于EC術(shù)后輔助治療，但僅有小樣本的研究(表3)。RTOG 9708［17］對Ⅱ ～Ⅲ期患者放療同時給予順鉑 50 mg/m2化療(第1、28天給藥)，結(jié)果顯示同步放化療控制局部復(fù)發(fā)效果較好。GOG－9907［18］納入35例高危型 EC，全腹外照射放療(whole abdominal radiation therapy，WART)同時進行TP方案周療的最小耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)，結(jié)果顯示順鉑25 mg/m2+紫杉醇20 mg/m2為最合適劑量。另外，在針對Ⅱ型EC的治療方面，Kelly等［19］對51例子宮漿液性乳頭狀腺癌進行回顧性研究，結(jié)果表明Ⅰa、Ⅲa期患者同步放化療優(yōu)于傳統(tǒng)放療，尤其是Ⅰa期患者生存率有提高的趨勢，Ⅲc、Ⅵ期的晚期患者無論采取同步放化療還是放療預(yù)后都極差。在同步放化療基礎(chǔ)上鞏固化療的目的是降低具有高危因素患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率。Mangili等［20］、Foad等［21］、Narayan 等［22］進行的臨床研究均證實了同步放化療+鞏固化療降低局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移、提高生存率的可行性，大樣本的Ⅲ期臨床試驗將對該方案進一步評估。

表3 EC術(shù)后同步放化療的研究

目前研究顯示，對于具有高危因素的早期EC，單純化療或聯(lián)合放化療的療效均優(yōu)于單純放療，化療方案主要為CAP或AP。對于晚期及復(fù)發(fā)EC，聯(lián)合放化療控制局部及遠處轉(zhuǎn)移的療效較好，尤其夾心治療是Ⅲ～Ⅵ晚期EC術(shù)后輔助治療的理想選擇，但須嚴(yán)密監(jiān)測毒副反應(yīng)。臨床隨機對照研究主要集中于化療與放療、序貫放化療與放療對比上，其他各種研究均為小樣本回顧性研究。因此，如何對不同患者選擇個性化的術(shù)后輔助化療方式，仍有待大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究進一步證實。

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(責(zé)任編輯:李賀瓊)

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2012－04－27)

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