張 波 蘇婷婷

無錫市第五人民醫(yī)院肝科三病區(qū) (江蘇無錫，214007)

1 流行病學(xué)

乙肝病毒 (HBV)感染是危害嚴(yán)重的全球性的公共衛(wèi)生問題之一，目前全世界約有20億人 (占總?cè)丝诘?/3)受到HBV感染［1］，其中3.5億人為慢性HBV感染者，約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)［2］。我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，感染者約1.3億，每年因乙型肝炎死亡的人數(shù)達(dá)30萬。我國在每年新發(fā)病例中，40%～50%來源于HBV母嬰傳播感染者。

1992年，我國1～59歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，HBsAg陽性率為9.8%，約1.2億人攜帶HBsAg。2006年全國乙型肝炎血清流行病調(diào)查顯示，中國1～59歲人群HBsAg攜帶率為7.2%(已接近2010年降低到＜7%全國控制目標(biāo))，1～4歲HBsAg攜帶率僅為1%，與1992年相比下降了90%［3］，主要是由于從1992年，中國衛(wèi)生部將乙肝病苗納入兒童計(jì)劃免疫管理，但接種疫苗需自費(fèi)，因此在城市和高收入地區(qū)乙肝疫苗接種率相對較高，而農(nóng)村和經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)則接種率較低。2002年實(shí)施將乙肝疫苗納入國家擴(kuò)大免疫規(guī)劃 (EPI)，按照0、1、6接種乙肝疫苗，疫苗費(fèi)用由政府承擔(dān)，但疫苗管理費(fèi)用由家長負(fù)擔(dān)。2005年5月，實(shí)現(xiàn)所有新生兒免費(fèi)接種乙肝疫苗。

2 治療原則

2.1 產(chǎn)前和產(chǎn)后干預(yù) 我國在每年新發(fā)病例中，40%～50%來源于HBV母嬰直接傳播感染者，因此產(chǎn)前和產(chǎn)后干預(yù)變得尤為重要。目前有研究表明，產(chǎn)前對于高病毒載量孕婦應(yīng)用拉米夫定或者替比夫定可以有效減少宮內(nèi)傳播，產(chǎn)后對HB-sAg陽性孕婦所生的新生兒采用規(guī)范的主、被動(dòng)聯(lián)合免疫可以使新生兒的被傳染機(jī)會明顯下降。

HBV母嬰傳播包括宮內(nèi)傳播 (產(chǎn)前傳播)、產(chǎn)時(shí)傳播和產(chǎn)后傳播。①宮內(nèi)傳播是指HBV通過胎盤屏障，引起胎兒宮內(nèi)感染。宮內(nèi)感染的發(fā)生率可達(dá)9.1%～36.7%，是HBV母嬰傳播的重要途徑;②HBV的產(chǎn)時(shí)傳播主要是指分娩時(shí)胎兒通過產(chǎn)道過程中，吞咽含有HBV的母血、羊水和產(chǎn)道分泌物等或因胎頭吸引及產(chǎn)鉗助產(chǎn)操作時(shí)損傷新生兒皮膚黏膜，少量母血滲入胎兒血循環(huán)中而造成的感染;③HBV的產(chǎn)后傳播是指通過母乳喂養(yǎng)以及接觸母親唾液等而感染HBV。

韓國榮等［4］將替比夫定用于妊娠晚期高病毒載量母親，可以減少宮內(nèi)感染的機(jī)會，接受替比夫定治療的患者在妊娠以及產(chǎn)時(shí)未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)或并發(fā)癥。蘇關(guān)關(guān)等［5］對服用拉米夫定過程中懷孕且不愿終止妊娠而繼續(xù)服藥的38例孕婦隨訪中發(fā)現(xiàn)，HBV母嬰傳播阻斷率為100%，也未發(fā)現(xiàn)嬰幼兒發(fā)育異常情況，說明孕婦妊娠晚期服用拉米夫定l00mg/d可能是安全的。2005年王明堂等［6］將64例HBsAg、HBeAg雙陽性，且HBV DNA陽性婦女分為兩組，每組32例，治療組患者給予拉米夫定口服l00mg/d，療程至分娩后停服，對照組不用任何藥物。結(jié)果治療組新生兒HBV感染率為0(0/32)，對照組為25%(8/32)，兩組新生兒HBV感染率比較，差異有顯著性意義 (P＜0.05)，說明應(yīng)用拉米夫定可以有效阻斷母嬰傳播。

對HBsAg陽性孕婦所生的新生兒，目前推薦主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，即出生12小時(shí)內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白100U，同時(shí)注射乙肝疫苗，效果優(yōu)于單用乙肝疫苗對HBV母嬰傳播的阻斷［7］。

2.2 兒童慢性乙型肝炎 (CHB)抗病毒治療目標(biāo) 兒童CHB抗病毒治療總體目標(biāo)與成人相似，即最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間［8］。

2.3 治療時(shí)機(jī) 既往一直沿用肝功能即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的檢測作為評估有無肝臟活動(dòng)性病變、是否需要抗病毒治療以及預(yù)后判斷的指標(biāo)，但存在一定缺陷。研究表明，血清ALT正常也可有慢性活動(dòng)性病變甚至嚴(yán)重慢性肝病。張鴻飛等對1230例經(jīng)肝臟組織病理診斷兒童CHB的研究顯示，兒童CHB絕大多數(shù)缺乏典型臨床癥狀;292例ALT正常的HBV攜帶者中，有261例 (89.4%)修正診斷為慢性活動(dòng)性乙型肝炎，21.3%的CHB患兒被誤診為“健康攜帶者”而延誤抗病毒治療［9］。因此，在治療時(shí)機(jī)把握上還有待進(jìn)一步探討。

2.4 藥物治療 小兒CHB的治療包括抗病毒治療、抗炎、抗氧化和保肝、免疫調(diào)節(jié)治療以及一般輔助治療等，但是抗病毒治療在其中起非常重要的作用。

經(jīng)美國食品藥物管理局 (FDA)批準(zhǔn)的成人CHB抗病毒藥物有兩種干擾素 (IFN)(普通IFN-α和長效干擾素PEG-IFN)和5種核苷 (酸)類似物 (拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋)。而其中普通IFN-α、拉米夫定和阿德福韋酯批準(zhǔn)可用于2歲以上兒童［10］。兒童抗病毒治療的指征和適應(yīng)證參考成人標(biāo)準(zhǔn)，但由于不同的年齡段、病變情況、個(gè)體免疫以及依從性的差別等，抗病毒藥物的選擇和個(gè)體化針對治療顯得比成人更為重要［11］。

2.4.1 干擾素 兒童與成人相比，IFN-α治療不良反應(yīng)相對輕且較少見。其近期不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為流感樣癥狀、發(fā)熱、輕度食欲減退，經(jīng)或不經(jīng)對癥處理可緩解，不影響治療;個(gè)別患兒有一過性耳鳴、皮疹、一過性 (2～3周)白細(xì)胞減少，多可自行緩解;隨訪觀察，未見其影響生長發(fā)育，但對嬰幼兒及有高熱驚厥者的治療初期應(yīng)嚴(yán)密觀察體溫，及時(shí)合理處置;出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板持續(xù)下降時(shí)，酌情減量或停藥嚴(yán)密觀察，及時(shí)對癥治療;極少數(shù)患兒在療程中出現(xiàn)黃疸或精神癥狀，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行相應(yīng)處理。普通干擾素用于兒童患者的推薦劑量為每次3～5 MIU/m2體表面積，最大可達(dá)每次10 MIU/m2體表面積，隔日1次;PEG-IFNα-2a為104μg/m2，1次/周;PEG-IFNα-2b 為 1.5μg/kg，每周 1次。α-IFN最初的療程為半年，目前公認(rèn)的是α-IFN療程至少1年才能獲得較好的療效，延長療程可提高HBeAg和HBsAg清除率。α-IFN抗病毒治療應(yīng)答的主要預(yù)測因素是治療前ALT水平高，HBV DNA水平低，獲得感染的時(shí)間晚，有肝臟活動(dòng)性病變等。

PEG-IFNα已用于成人CHB的治療，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于兒童丙型肝炎治療，一些探索性研究PEG-IFN在兒童患者的治療中，療效、依從性優(yōu)于普通α-IFN且不良反應(yīng)少。2010年張鴻飛在APASL報(bào)告了PEG-IFNα-2a延長療程 (96周)治療45例兒童HBeAg陽性CHB，結(jié)果顯示療程至48周HBeAg轉(zhuǎn)換率為23.8%，96周高達(dá)91.9%，48周后無一例HBsAg消除，96周則達(dá)18.9%。

2.4.2 核苷類似物 拉米夫定用于兒童的治療劑量為每天3mg/kg(最大量100mg/d)，認(rèn)為是安全、有效的。由于目前拉米夫定口服溶液未在我國上市，12歲以下兒童CHB的治療國內(nèi)仍用成人片劑，經(jīng)過計(jì)算折成片劑的比例分服。

阿德福韋酯2002年9月由美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，2010年在美國批準(zhǔn)用于治療兒童CHB的治療，2～7歲組阿德福韋酯每日口服0.3mg/kg(最大劑量10mg/d)，7～12歲組阿德福韋酯每日口服0.25mg/kg(最大量10 mg/d)［12］，12～18歲，阿德福韋酯每日口服10mg;阿德福韋酯在兒童及青少年中使用安全性耐受性好［13］，所有副反應(yīng)都是輕微的，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的腎臟毒性，用藥48周未發(fā)現(xiàn)病毒變異。

恩替卡韋、替比夫定均經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于大于15歲兒童的治療，更小年齡兒童的治療效果和安全性尚待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)［14］。俞海英等［15］在2007年12月經(jīng)患兒家長簽署知情同意書后，把恩替卡韋用于治療對干擾素?zé)o效、對拉米夫定和阿德福韋酯耐藥的兒童 CHB，劑量為每日0.01～0.02mg/kg，最大劑量為0.5mg/d;在2008年12月經(jīng)患兒家長簽署知情同意書后，把替比夫定用于治療對干擾素?zé)o效、對拉米夫定和阿德福韋酯耐藥的兒童CHB，每日劑量10mg/kg，最大劑量600mg/d，均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，與正常兒童比較，身高和體重上無差別。但是，由于兒童CHB患者抗病毒耐藥風(fēng)險(xiǎn)大，且耐藥導(dǎo)致的后果可能大于抗病毒治療帶來的益處，對具有嚴(yán)重肝病的患者開始臨床試驗(yàn)前需謹(jǐn)慎選藥［16］。

2.4.3 對特殊兒童CHB的治療 國內(nèi)研究拉米夫定治療HBV相關(guān)性腎炎患兒也取得了較好效果。

3 存在問題

目前對于兒童CHB抗病毒治療雖然有一些共識，但仍存在一些問題。如:生命早期感染易形成病毒的整合 (HBV DNA的整合)，cccDNA不易清除［17］;有作者認(rèn)為CHB在兒童期不必治療，可等至成人期再治療，會造成治療時(shí)機(jī)延誤;兒童CHB只要ALT正常就不需要治療，忽略隱匿型肝臟活動(dòng)性病變;母嬰垂直傳播的兒童CHB治療無效，片面強(qiáng)調(diào)治療的難度，沒有重視早期治療效果和意義;還有就是忽略了抗病毒治療相關(guān)因素，忽視個(gè)體化和依從性，治療時(shí)機(jī)選擇不當(dāng)、劑量及療程不合理等問題。因此，開展兒童CHB抗病毒治療相關(guān)研究是目前的重要課題，尤其在治療時(shí)機(jī)、抗病毒方案、序貫治療、聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)、聯(lián)合應(yīng)用藥物的選擇等方面還需要進(jìn)行大量深入的研究工作。

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