莫 凡， 龍 堯， 馮 冰

替比夫定治療 HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎 104 周療效分析

莫 凡， 龍 堯， 馮 冰

目的 觀察替比夫定治療 HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎（CHB）的療效，比較初治與序貫阿德福韋酯的療效差異。方法 將 HBeAg 陽性的 CHB 患者 90 例分 2 組，替比夫定初治組和替比夫定序貫阿德福韋酯初始療效不佳的序貫組各 45例，療程 104 周。觀察治療前后肝功能、乙型肝炎病毒（HBV）標志物、HBV DNA 及耐藥變化。結(jié)果 替比夫定療效好，肝功能復常率、HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率分別為 91.1%、80.0%、57.8% 和 30.0%。初治組的 HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率高于序貫組（P＜0.05），但有早期應答的患者兩組療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組有早期應答患者各項療效指標均顯著好于無早期應答患者，而且發(fā)生病毒學突破也明顯減少，兩者比較差異有非常顯著的統(tǒng)計學意義（P ＜0.000 1 ～ 0.05）。結(jié)論 替比夫定治療 CHB 療效肯定，初治療效好于序貫阿德福韋酯療效不佳患者，但后者有早期應答反應時其治療 104 周的各項療效指標與初治組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），因此，替比夫定序貫治療時應嚴密觀察早期抗病毒應答反應，及時進行優(yōu)化治療。

慢性乙型肝炎 ； 替比夫定 ； 阿德福韋酯 ； 病毒學突破 ； 序貫治療

替比夫定自 2007 年在國內(nèi)上市以來，因其抗乙型肝炎病毒（HBV）作用強、起效快等優(yōu)點在臨床上得到了廣泛應用。該藥與阿德福韋酯無交叉耐藥，當阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎（CHB）療效不佳或耐藥時，可轉(zhuǎn)換或聯(lián)合替比夫定治療[1-2]。 本 文 通 過 替 比 夫 定 治 療 90 例 CHB 患 者104 周，對替比夫定初治組和序貫阿德福韋酯治療組效果不佳的患者進行對比，觀察其長期療效及兩種治療方法的療效差異?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

納入標準：符合 2005 年中華醫(yī)學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準[3]：均為 HBeAg陽性，HBV DNA 陽性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)或反復異常的 CHB患者。男女不限，根據(jù)治療前有否用過阿德福韋酯，分替比夫定初治組和替比夫定替換阿德福韋酯療效不佳的序貫組各45例。排除標準 ：合并 HIV 和 /或其他類型肝炎病毒感染者，其他原發(fā)或繼發(fā)導致的肝臟疾病如脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病，妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

所有患者給予替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg/d，口服。治療療程 ：全部患者治療滿 104 周以上。入組時的 CHB 有肝功能嚴重損害者給予甘草酸二銨等一般護肝支持治療 12周，此后與其他患者一樣均不加用任何藥物，治療期間不用免疫調(diào)節(jié)劑及其他抗病毒藥物。

1.3 觀察指標

治療前和治療后每 12周分別觀察記錄臨床癥狀、ALT、HBV DNA、HBV 標志物及不良反應和肌酸激酶（CK）、腎功能等指標。ALT 用全自動生化分析儀進行檢測，HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb 用酶 聯(lián) 免 疫 吸 附 試 驗 法測 定，HBV DNA 用 PCR 定量檢測，HBV DNA 最低檢出限為＜5×102拷貝 /mL。

1.4 療效評估

血清 HBV DNA 的下降情況、HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（＜5.0×102拷 貝 /mL）、HBeAg 陰 轉(zhuǎn) 率 和 HBeAg/ HBeAb 轉(zhuǎn)換率為主要指標，ALT 復常率為次要指標。安全性指標包括觀察不良反應、CK檢測結(jié)果。治療 104 周后進行療效統(tǒng)計分析。

1.5 療效預測指標

患者在治療 24 周內(nèi)出現(xiàn) HBV DNA 陰轉(zhuǎn)者，為有早期應答反應。HBV DNA 陰轉(zhuǎn)穩(wěn)定半年以上后再現(xiàn)增高＞1×103拷貝 /mL 者，為病毒學突破。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用 SPSS19.0 軟件進行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料比較采用 χ2檢驗或 χ2校正檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

1.7 安全性判斷標準

治療期間出現(xiàn)CK升高但無明顯肌痛、肌無力等癥狀者，不需特殊處理，隨著治療的延續(xù)，CK自行恢復正常者則視為是替比夫定引起的一過性CK升高，不需停藥；如果出現(xiàn)CK持續(xù)升高并伴明顯的肌痛、肌無力等癥狀或出現(xiàn)肝腎功能衰竭者則為該藥的嚴重不良事件，需停藥。

2 結(jié)果

2.1 患者基線水平特征

從 2008 年 10 月至 2014 年 6 月，共治療 HBeAg陽性 CHB 患者 90 例，其中男 76 例，女 14 例，年齡 18～50 歲，平均 34.5 歲。替比夫定初治組患者治療前均有血清 ALT 水平升高（≥2 ULN），HBV DNA≥1×104拷貝 /mL，既往未用過任何抗病毒治療；替比夫定序貫組的患者是前期用過阿德福韋酯治療，其療效不佳的判斷標準為：①阿德福韋酯治療 48 周，HBV DNA 定量下降＜1×102拷貝 /mL ；②阿德福韋酯治療 48 周后，HBV DNA 轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，且定量＞1.0×104拷貝 /mL。兩組患者的年齡、性別、治療前 HBV DNA 載量比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 臨床療效分析

替比夫定治療24周后，肝功能復常82/90例（91.1%），其中初治組42/45例復常（93.3%）；序貫組復常40/45例（88.9%）；有早期應答反應的患者59/90例（65.6%），其中初治組31/59例（52.5%），序貫組28/59例（47.4%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。治療104周后HBV DNA陰轉(zhuǎn)72/90例（陰轉(zhuǎn)率80.0%）；其中初治組40/45例（88.9%），序貫組32/45例（71.1%），初治組優(yōu)于序貫組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但兩組在出現(xiàn)早期應答反應、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率和發(fā)生病毒學突破等方面比較，差異無顯著統(tǒng)計學意義 （P＞0.05 ）。見表1。

有早期應答的患者在治療 104 周后的療效應答關系顯示，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、 HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb 血清轉(zhuǎn)換率和發(fā)生 HBV DNA 病毒學突破等療效指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

替比夫定治療有早期應答反應的 59例與無早期應答 31 例治療 104 周后療效比較，有早期 應 答 患 者 的 HBV DNA 陰 轉(zhuǎn) 率、HBeAg 的 陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率都非常顯著高于無早期應答者，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗差異有非常顯著的統(tǒng)計學意義（P ＜0.000 1 ～0.01）；有 早 期 應 答 的 患 者 在 治 療104 周發(fā)生病毒學突破率也顯著低于無早期應答的患者（P＜0.05）。見表3。

2.3 不良反應

治療中兩組均無明顯不適反應。68例在治療開始1年內(nèi)進行CK檢測，出現(xiàn)CK升高42例（61.8%），均為一過性，治療初期升高，半年內(nèi)恢復正常。其中初治組21例，序貫組21例；輕度升高（CK180～499U/L）32例（76.2%），其中初治組16例，序貫組16例，均無任何癥狀；CK500 ～ 1 000 U/L 7例，初治組3例，序貫組4例；CK＞1 000 U/L 3例，最高1 300 U/L，患者血檢前均有游泳、長跑等劇烈運動史，無持續(xù)肌痛、肌無力等癥狀，經(jīng)休息2周后復查CK均降至500 U/ L以下，隨著治療的延續(xù)全部復常，其中初治組2例，序貫組1例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。5例出現(xiàn)頭痛、睡眠不佳等癥，均無需特殊治療自然緩解。未出現(xiàn)嚴重不良反應而停藥患者。

表1 兩組治療 104 周療效比較Table 1 Eff i cacy of telbivudine initial or sequential treatment for 104 weeks in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients [ n ( % ) ]

表2 有早期應答的初治組與序貫組治療 104 周時的療效比較Table 2 Eff i cacy of telbivudine initial or sequential treatment for 104 weeks in patients with early antivirus response [ n ( % ) ]

表3 有早期應答與無早期應答的患者在治療 104 周時的療效比較Table 3 Long-term （104 weeks） eff i cacy of telbivudine treatment in terms of early response to telbivudine [ n ( % ) ]

3 討論

替比夫定是目前抗病毒療效較強的核苷（酸）類抗 HBV 藥物之一，具有良好的抗 HBV 作用，可使患者獲得顯著的病毒學、生化學改善，抗病毒療效已得到大規(guī)模臨床試驗的證實[4]。本研究結(jié)果顯示，替比夫定治療 HBeAg 陽性 CHB104 周，無論初治還是序貫阿德福韋酯治療，均有較好的療效，全部患者肝功能復常率達 91.1%，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率分別為80.0%、57.8% 和 30.0%，與文獻報道療效相似[5]。

阿德福韋酯是目前臨床廣泛應用的核苷類抗HBV藥物，其優(yōu)點是與替比夫定、拉米夫定及恩替卡韋等核苷類無交叉耐藥。當阿德福韋酯治療CHB出現(xiàn)療效不佳或者耐藥時，可轉(zhuǎn)換或聯(lián)合其他核苷類抗病毒藥等進行挽救治療。我國慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療專家共識[2]指出，當阿德福韋酯出現(xiàn)耐藥時，應加用與之無交叉耐藥的其他核苷類抗HBV藥物聯(lián)合治療。由于聯(lián)合治療明顯增加患者經(jīng)濟負擔，影響其長期治療的依從性。針對這類患者本研究采用序貫替比夫定辦法進行挽救性治療，并通過與初治患者比較觀察其療效差異。結(jié)果顯示，替比夫定序貫治療阿德福韋酯療效不佳 104 周時僅在 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率方面不如初治組（P＜0.05）。但在早期應答、HBeAg 陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)換、病毒學突破等方面療效與初治組差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明替比夫定序貫治療阿德福韋酯療效不佳的CHB是有效和可行的。

替比夫定雖為強效抗HBV藥，但長期治療出現(xiàn)的耐藥問題不容忽視。本組 90例替比夫定治療患者，在治療 104 周后共有 11 例出現(xiàn)了病毒學突破（占 12.2%）。如何確保長期治療安全有效，減少耐藥性是近年來研究熱點。Keeffe 等[6]提出替比夫定優(yōu)化治療路線圖，指出治療 24周有早期病毒學應答者是減少病毒耐藥率關鍵。我國替比夫定中國路線圖專家共識也明確指出[7]：早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發(fā)生率。本研究中替比夫定治療的病例中有早期應答反應的患者無論是初治組或序貫組，在治療 104 周后的HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、 HBeAg 陰轉(zhuǎn)率和轉(zhuǎn)換率都顯著高于無早期應答者（P＜0.0001～0.01），發(fā)生病毒學突破率也低于無早期應答者（P＜0.05），有早期應答的病例中替比夫定初治組與序貫組的療效比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示無論是替比夫定初治還是序貫治療，根據(jù)早期應答反應盡早進行優(yōu)化治療非常重要，治療 24周后如果無早期應答反應，應及時采取聯(lián)合治療，避免耐藥的發(fā)生。

對于替比夫定治療 CHB 的安全性，本組 90例患者在治療 104 周，無論初治組或序貫組，均未見明顯不良事件的發(fā)生。盡管在治療期間有高達 61.8% 的患者出現(xiàn) CK 升高，但其中 76.2% 為一過性輕度升高，CK明顯升高者均與服藥時劇烈運動有關，休息后均能恢復，沒有出現(xiàn)肌痛、肌無力及腎衰竭等臨床表現(xiàn)，提示其安全性良好，但服藥期間應避免劇烈運動。阿德福韋酯治療效果不佳時轉(zhuǎn)換替比夫定治療是安全的。

綜上所述，替比夫定序貫治療阿德福韋酯療效不佳的 HBeAg 陽性的 CHB 安全、有效，早期病毒學應答是影響替比夫定治療 CHB療效的重要因素。特別是替比夫定序貫治療阿德福韋酯療效不佳患者時，因無早期應答者出現(xiàn)耐藥率較高，更應注意在治療過程中動態(tài)監(jiān)測和評價治療的應答情況，以提高長期療效，減少耐藥發(fā)生率。

[1] 柳家紅 .替比夫定治療阿德福韋酯酯療效不佳的慢性乙型肝炎的療效 [J] .藥物與臨床， 2011，49（10）：44-45.

[2] 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療專家委員會 .慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療專家共識 [J] .中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2011，5（2）：64-69.

[3] 中華醫(yī)學會 .慢性乙型肝炎防治指南 [J].中華肝臟病志，2005，13（12）：881-891.

[4] 韓蓓，汪榮生，張軍 .替比夫定可作為慢性乙型肝炎患者一線治療 [J].哈爾濱醫(yī)藥，2008，28（2）：18-19.

[5] LIAW YF， GANE E， LEUNG N， et al. 2-Year GLOBE trial results ： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology ，2009， 136（2）：486-495.

[6] KEEFFE EB， ZEUZEM S， KEFF RS，et al. RePort of international workshop ： Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B[J]. Clin Gastroenteral Hepatol， 2007，5（8）：890-897.

[7] 替比夫定中國路線圖專家討論組 .替比夫定治療慢性乙型肝炎中國路線圖[J].中華肝臟病雜志，2008，16（3）：323-325.

Eff i cacy evaluation of 104-week telbivudine therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B

MO Fan, LONG Yao, FENG Bing.
（Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang Guangdong 524001, China）

Objective To evaluate the eff i cacy of telbivudine in HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) patients by comparing the eff i cacy of initial telbivudine therapy in treatment-na?ve patients with sequential telbivudine therapy in patients with poor response to adefovir. Methods A total of 90 HBeAg-positive CHB patients were assigned to receive sequential telbivudine therapy following poor response to adefovir dipivoxil (n=45), or initial telbivudine therapy in antiviral treatment-na?ve patients (n=45). All patients were treated with telbivudine 600 mg daily for 104 weeks. The eff i cacy was evaluated in terms of liver function tests, serum HBV markers, HBV DNA and antiviral drug resistance. Results Telbivudine showed good overall eff i cacy after treatment for 104 weeks in terms of alanine aminotransferase normalization rate (91.1%), HBV DNA negative conversion rate (80.0%), HBeAg loss rate (57.8%), and HBeAg/HBeAb seroconversion rate (30.0%). The HBV DNA negative conversion rate in initial treatment group was signif i cantly higher than that in sequential treatment group (P＜0.05). However, among the patients with early response, the eff i cacy did not show signif i cant difference between groups (P＞0.05). The patients with early response showed signif i cantly better eff i cacy than those without early response, in terms of higher HBV DNA negative conversion rate, higher HBeAg loss rate and HBeAg/ HBeAb seroconversion rate (P＜0.000 1 or P＜0.05), but lower virological breakthrough rate (P＜0.05). Conclusions Telbivudine has shown reliable eff i cacy in CHB patients. Initial telbivudine therapy is better than sequential therapy in CHB patients with poor response to adefovir. However, for patients with early response to telbivudine, no statistical difference is found between initial and sequential therapy in long-term treatment efficacy (104 weeks). The patients receiving sequential telbivudine therapy should be monitored closely for early antiviral response tooptimize treatment.

chronic hepatitis B; telbivudine; adefovir dipivoxil; virological breakthrough; sequential treatment

R373.21

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0245-04

10.16718/j.1009-7708.2017.03.003

2015-09-01

2016-11-30

廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東湛江 524001。

莫凡（1962—），男，學士，主任醫(yī)師，主要從事傳染性疾病特別是病毒性肝炎臨床診治工作。

莫凡，E-mail：18922066066@189.cn。