周萍 富路 王秋軍 高倩萍

研究表明，動脈粥樣硬化(AS)和心血管疾病發(fā)病率升高與雄激素水平低下有關(guān)，睪酮可能參與了動脈粥樣硬化的各個環(huán)節(jié)，如血脂代謝、凝血功能、炎癥因子等［1-2］，頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)是全身動脈粥樣硬化的窗口，本文通過對前列腺癌去勢治療患者的橫斷面研究，探討內(nèi)源性睪酮缺失對AS危險因素及頸總動脈IMT的影響。

1 材料與方法

1.1 對象及分組 橫斷面研究，研究對象分3組:(1)2005年1月至2009年1月在我院泌尿外科明確診斷原發(fā)性局限性前列腺癌并行前列腺及睪丸全切≥1年的老年患者32例，年齡68～77歲，平均(72.5±6.62)歲。經(jīng)胸部X線、腹部B超、血液生化、前列腺特異性抗原(PSA)、腫瘤抗原因子、骨掃描等檢查除外其他部位惡性腫瘤及前列腺癌轉(zhuǎn)移(CAS組);(2)同期單純前列腺肥大局部前列腺切除患者32例(PH組)，年齡 65～75歲，平均(69.5±5.91)歲;(3)年齡匹配的對照組30例，年齡68～75歲，平均(70.5±4.83)歲。所有入選對象均無糖尿病史，除外惡性腫瘤、急性感染、心力衰竭、創(chuàng)傷、肝腎功能不全及貧血等疾病。

1.2 主要試劑和實驗儀器 總睪酮(TT)、游離睪酮(FT)、雌二醇(E2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)用放射免疫法(試劑盒北京華英生物公司提供)，一氧化氮(NO)用硝酸還原酶法測定(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供)，脂聯(lián)素(Adip)用夾心法測定(試劑盒由美國R＆D公司提供);心臟彩色多普勒超聲儀(VIVID FIVE US GE公司)。

1.3 血液標本采集及生化指標測定 所有對象禁食12 h后相同條件下由專人測量身高、體質(zhì)量、血壓、腰圍(肋弓下緣和髂骨棘最高點連線的中點)、臀圍(股骨大轉(zhuǎn)子水平)，計算體質(zhì)量指數(shù)［BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)］和腰臀比［WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)］;清晨6:00取空腹靜脈血6 ml收集血清，送生化室檢測血脂、血糖等，其余血清凍存于-80℃待測。

1.4 頸動脈檢測 受試者休息15 min后平臥，頭頸仰伸暴露頸總動脈，自頸動脈起始部作縱向及橫向檢查，依次顯示頸總動脈、分叉部及分叉遠端約2 cm范圍內(nèi)的頸內(nèi)和頸外動脈，測量頸總動脈(距分叉部位下1 cm)IMT，取雙側(cè)平均值作為測量值。如頸動脈分叉部位下1～2 cm處有斑塊，則在斑塊近端鄰近位置進行測量，取3次測量平均值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用±s表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析(One way ANOVA)，相關(guān)檢驗用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般資料比較 3組間平均年齡、吸煙史、BMI、血壓、空腹血糖無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);CAS組與對照組比較血清TT、FT水平明顯降低(P＜0.01)，PH組和對照組睪酮水平在正常范圍;CAS組與對照組比較，WHR顯著增高(P＜0.05)、脂蛋白(a)［Lp(a)］水平增高(P＜0.05)、三酰甘油(TG)水平增高(P＜0.01)。見表1。

表1 3組間激素水平及代謝指標一般情況比較(±s)

表1 3組間激素水平及代謝指標一般情況比較(±s)

注:HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;ApoA:載脂蛋白A;ApoB:載脂蛋白B;與對照組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

2.2 去勢對Adip、ET-1、NO及IMT的影響 CAS組與對照組比較NO水平增高［(103.70±29.90)μmol/L比(84.78±24.90)μmol/L，P ＜0.01］，IMT 增厚［(0.94±0.09)mm比(0.84±0.08)mm，P ＜0.05］，ET-1水平組間無明顯差異(P＞0.05);Adip降低［(1.43±0.59)mg/L比(2.18±0.86)mg/L，P ＜0.05］。見表2。

表2 3組NO、ET-1、Adip、IMT比較(±s)

表2 3組NO、ET-1、Adip、IMT比較(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組別 NO(μmol/L) ET-1(pg/ml) IMT(mm) Adip(mg/L)CAS組(n=32) 103.70±29.90＊＊ 63.70±20.80 0.94±0.09* 1.43±0.59*PH組(n=32) 94.76±26.80* 68.40±19.40 0.89±0.13 2.48±1.23對照組(n=30) 84.78±24.90 66.40±16.40 0.84±0.08 2.18±0.86

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示IMT分別與FT負相關(guān)(r=-0.382，P=0.04)、與 Adip負相關(guān)(r=-0.623，P=0.01)，與 ET-1 正相關(guān)(r=0.527，P=0.036);此外，Adip分別與 TT和 FT正相關(guān)(r=0.706，P=0.002 和 r=0.535，P=0.033)，與 IMT 負相關(guān)(r=-0.623，P=0.01)。

表3 IMT及Adip與性激素之間的Pearson相關(guān)分析

3 討論

前列腺癌是老年男性常見腫瘤，去勢療法常用于治療局限和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，是導(dǎo)致男性性腺功能減退的典型模型，性腺功能減退的男性具有較高的心血管疾病死亡率，不依賴于多種危險因素和若干環(huán)境條件［3-4］，English 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，男性冠心病患者血清生物有效性睪酮及FT指數(shù)顯著低于非冠心病男性患者，推測睪酮可能參與AS的發(fā)生和發(fā)展。

頸動脈AS是全身AS的一個縮影，主要表現(xiàn)為頸動脈內(nèi)膜增厚、不光滑、局限性隆起，頸動脈超聲檢測頸動脈IMT及斑塊積分是臨床定量評價AS嚴重程度的無創(chuàng)方法［6］，關(guān)于睪酮與頸動脈IMT關(guān)系的報道不完全一致，Hak等［4］根據(jù)主動脈鈣化積分判定AS程度，研究內(nèi)源性激素與老年人AS關(guān)系，結(jié)果表明老年男性血清TT與AS顯著獨立負相關(guān);Makinen等［7］研究顯示男性更年期人群頸動脈粥樣硬化程度增加;Fukui等［8］研究血清睪酮水平和2型糖尿病男性頸動脈IMT關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清FT與頸動脈IMT負相關(guān)，經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，僅FT、收縮壓與頸動脈IMT獨立相關(guān)，TT與頸動脈IMT及前列腺炎綜合征無明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，老年前列腺癌去勢治療后與正常對照組比較頸動脈IMT明顯增厚(P＜0.05)，且分別與FT負相關(guān)(P＜0.05)、與 Adip負相關(guān)(P＜0.01)，與ET正相關(guān)(P＜0.05)，進一步證明睪酮水平降低可能直接參與AS的發(fā)生和發(fā)展，而生理水平的睪酮對男性心血管系統(tǒng)有保護作用。

此外，本研究顯示，去勢后反應(yīng)血管內(nèi)皮功能的指標NO水平增高，而ET-1水平未見明顯變化，去勢組Adip水平較對照組明顯降低，且與TT和FT水平正相關(guān)，同時，Adip與 IMT正相關(guān)。據(jù) Kistorp等［9］報道，血清Adip可作為心血管疾病患者的獨立危險預(yù)報因子之一。目前已經(jīng)了解的Adip對血管結(jié)構(gòu)和功能的影響有:增強內(nèi)皮依賴性血管舒張;抑制動脈硬化;抑制血管黏附分子清道夫受體的表達;降低腫瘤壞死因子水平等，提高體內(nèi)血漿Adip水平可抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。Adip作為所有脂肪細胞因子中唯一負性調(diào)節(jié)激素，在血液中相對較高濃度循環(huán)，具有抗炎癥、抗糖尿病、抗AS等特性，內(nèi)臟肥胖患者Adip循環(huán)濃度減少，不僅引起胰島素抵抗和高血糖，也可以導(dǎo)致內(nèi)皮血管功能紊亂。而Adip在血液中的濃度存在性別差異，女性較男性高［10］，睪酮對Adip影響的報道存在很多爭議和矛盾，有正性報道［10-11］，認為睪酮替代治療可增加性功能低下患者 Adip的水平，有負性報道［12-13］，認為雄激素降低血漿Adip，雄激素誘導(dǎo)的低Adip血癥可能與男性高危險胰島素抵抗和AS相關(guān)，原因可能與體內(nèi)睪酮的基礎(chǔ)水平不同有關(guān)，而睪酮對Adip的影響是直接作用的結(jié)果還是體內(nèi)脂肪重新分布的間接影響，目前尚無定論。但無論男性還是女性，Adip都與性激素結(jié)合蛋白明顯正相關(guān)［10］。因此推測，睪酮可能通過對NO及Adip等的作用參與調(diào)節(jié)AS的發(fā)生和發(fā)展。

［1］Wu FC，von Eckardstein A.Androgens and coronary artery disease［J］.Endocr Rev，2003，24(2):183-217.

［2］劉俊，王洪巨，楊紅，等.老年男性血清性激素水平與冠狀動脈粥樣硬化程度的關(guān)系［J］.實用老年醫(yī)學(xué)，2007，21(6):413-416.

［3］Laughlin GA，Barrett-Connor E，Bergstrom J.Low serum testosterone and mortality in older men［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93(1):68-75.

［4］Hak AE，Witteman JC，de Jong FH，et al.Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men:the Rotterdam study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2002，87(8):3632-3639.

［5］English KM，Mandour O，Steeds RP，et al.Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiograms［J］.Eur Heart J，2000，21(11):890-894.

［6］Bots ML，Hoes AW，Koudstaal PJ，et al.Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction:the Rotterdam Study［J］.Circulation，1997，96(5):1432-1437.

［7］Makinen J，J?rvisalo MJ，P?ll?nen P，et al.Increased carotid atherosclerosis in andropausal middle-aged men［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45(10):1603-1608.

［8］Fukui M，Soh J，Tanaka M，et al.Low serum testosterone concentration in middle-aged men with type 2 diabetes［J］.Endocr J，2007，54(6):871-877.

［9］Kistorp C，F(xiàn)aber J，Galatius S，et al.Plasma adiponectin，body mass index，and mortality in patients with chronic heart failure［J］.Circulation，2005，112(12):1756-1762.

［10］Yasui T，Tomita J，Miyatani Y，et al.Associations of adiponectin with sex hormone-binding globulin levels in aging male and female populations［J］.Clin Chim Acta，2007，386(1/2):69-75.

［11］Lanfranco F，Zitzmann M，Simoni M，et al.Serum adiponectin levels in hypogonadal males:influence of testosterone replacement therapy［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2004，60(4):500-507.

［12］Page ST，Herbst KL，Amory JK，et al.Testosterone administration suppresses adiponectin levels in men［J］.J Androl，2005，26(1):85-92.

［13］Nishizawa H，Shimomura I，Kishida K，et al.Androgens decrease plasma adiponectin，an insulin-sensitizing adipocytederived protein［J］.Diabetes，2002，51(9):2734-2741.