何小衛(wèi) 張錚 倪海濱 徐英 秦海東

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最常見的呼吸道疾病之一，COPD急性加重期(AECOPD)患者的血液處于高凝狀態(tài)，也稱血栓前狀態(tài)(PTS)，容易導(dǎo)致動脈血栓形成［1］。據(jù)文獻報道，在AECOPD死亡者的尸檢中多有細(xì)小動脈血栓形成［2］。因此，我們從血管內(nèi)皮、血小板、凝血和纖溶活性4個方面，對此類患者內(nèi)皮素(ET)、血小板顆粒蛋白-140(GMP-140)、部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血時間(TT)、D-二聚體(D-dimer，D-D)進行了動態(tài)監(jiān)測，旨在探討AECOPD各種凝血纖溶標(biāo)志物變化的規(guī)律，為AECOPD的抗凝治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 AECOPD組共50例，其中男26例，女24例，年齡48～70歲，平均(63.5±6.4)歲，診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會2007年慢性阻塞性肺疾病診治指南，需行呼吸支持，均無肝病、高脂血癥、血友病等可能影響凝血功能的疾病，未使用促凝血或抗凝藥物。對照組40例，健康體檢人群，其中男22例，女18例，年齡45～68歲，平均(61.8±6.2)歲;AECOPD組與對照組在年齡、性別上無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

1.2 檢測方法

1.2.1 ET測定:入院第1天、第3天、第7天分別采取外周靜脈血2 ml，3.8%構(gòu)椽酸鈉抗凝，離心，取血漿放置在-80℃冰箱待測，標(biāo)本收集完畢后用上海申佳光電GC-1200γ計數(shù)儀進行檢測，試劑由解放軍301醫(yī)院提供。

1.2.2 GMP-140測定:同樣方法采取外周靜脈血2 ml，離心，取血漿放置在-80℃冰箱待測，丹麥PEKINEINMER WIZARD-1470γ計數(shù)儀進行檢測，試劑由蘇州大學(xué)提供。

1.2.3 D-D測定:同樣方法采集外周靜脈血2 ml，乳膠凝集法立即檢測，試劑由上海太陽生物制品有限公司提供。

1.2.4 凝血常規(guī)檢測:同樣方法采集外周靜脈血2 ml，用法國STAGO公司全自動血凝儀立即檢測，試劑由該公司配套提供。

2 結(jié)果

2.1 AECOPD后凝血纖溶標(biāo)志物動態(tài)變化 入院第1天AECOPD組ET、GMP-140和D-D均較對照組明顯升高(P＜0.05)，后隨病情好轉(zhuǎn)有下降趨勢，見表1。

2.2 AECOPD后凝血參數(shù)的動態(tài)變化 入院第1天AECOPD組APTT、PT和TT均較對照組明顯升高(P＜0.05)，見表2。

表1 2組ET、GMP-140、D-dimer水平比較(±s)

表1 2組ET、GMP-140、D-dimer水平比較(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 時間(d) ET(pg/ml) GMP-140(ng/ml) D-D(μg/ml)對照組 40 —25.34±6.32 10.02±3.01 0.45±0.11 AECOPD組 50 1 62.34±12.13* 22.34±11.22* 3.12±0.85*46 3 62.45±13.38* 20.52±10.15* 3.21±0.90*40 7 42.65±12.35* 16.65±6.33* 2.35±0.56*

表2 2組APTT、PT、TT比較(±s)

表2 2組APTT、PT、TT比較(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 時間(d) APTT(s) PT(s) TT(s)對照組 40 —25.42±1.85 13.30±0.63 12.95±1.22 AECOPD組 50 1 48.67±10.65* 16.78±2.75* 18.11±5.96*46 3 46.32±8.67* 16.82±2.87* 16.03±4.37*40 7 42.55±8.34* 15.82±2.89* 16.96±4.77*

2.3 凝血纖溶標(biāo)志物與APHECHEⅡ評分關(guān)系 入院第1天ET、GMP-140、D-D水平與APHECHEⅡ評分進行相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)(r值)分別為0.62、0.58、0.59(P 均 ＜0.05)，呈正相關(guān);APTT、PT、TT 與APHECHEⅡ評分進行相關(guān)性分析，r值分別為0.198、0.17、0.12(P 均 ＞0.05)，無相關(guān)性。

2.4 凝血纖溶標(biāo)志物與動脈血PCO2關(guān)系 入院第1天ET、GMP-140、D-D水平與動脈血PCO2進行相關(guān)性分析，r值分別為0.62、0.60、0.59(P 值均 ＜0.05)，呈正相關(guān);APTT、PT、TT與動脈血 PCO2進行相關(guān)性分析，r值分別為 0.02、0.08、0.11(P 均 ＞0.05)，無相關(guān)性。

3 討論

AECOPD以氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，因肺內(nèi)通氣/血流比例失調(diào)致慢性缺氧，可繼發(fā)紅細(xì)胞增多和血黏滯度增高，引起血流高黏、高聚、高凝及微血栓形成。因此，我們通過動態(tài)檢測ET、GMP-140、D-D、APTT、PT、TT，全面研究 AECOPD 患者凝血纖溶狀態(tài)。

ET是迄今所知作用最強、持續(xù)最久的血管收縮劑，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放。AECOPD發(fā)病機制的核心是氣道非特異性炎癥，AECOPD患者由于長期缺氧，嚴(yán)重感染、酸中毒等原因使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膠原組織暴露，刺激血小板附著和聚集，從而激活凝血系統(tǒng);所以，現(xiàn)在的觀點認(rèn)為AECOPD不再是單純的氣道內(nèi)疾病，而且還是一種累及全身的肺血管性疾病［3］。ET與肺血管內(nèi)皮損傷的病理生理過程密切相關(guān)，對本組50例患者的動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，在AECOPD患者入院第1天ET明顯升高，與對照組比較有顯著差異(P＜0.05)，至第3天時無明顯下降趨勢，第7天時有所下降，但仍高于對照組(P＜0.05)，與APHECHEⅡ評分和動脈血 PCO2呈正相關(guān)(P＜0.05)。表明ET對判斷病情的嚴(yán)重程度有一定價值。

GMP-140是存在于血小板α顆粒膜上的糖蛋白，具有介導(dǎo)活化血小板或內(nèi)皮細(xì)胞的功能，在早期出血和血栓形成中起重要作用。在血栓形成過程中，血小板的參與是必不可少的，血小板活化的標(biāo)志是GMP-140升高，是一種血栓前狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者GMP-140明顯升高［4］。對本組50例患者的動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，在AECOPD患者入院第1天GMP-140明顯升高，與對照組比較有顯著差異(P＜0.05)，至第3天時有下降趨勢，第7天時仍高于對照組(P＜0.05)，說明AECOPD存在血小板的活化，與杜娟［4］報道一致;與APHECHEⅡ評分和動脈血PCO2呈正相關(guān)(P＜0.05)，表明GMP-140水平能反映患者的病情嚴(yán)重程度。

APTT、PT、TT是凝血功能檢測的指標(biāo)，當(dāng)AECOPD急性加重時，大量炎癥因子進入血液循環(huán)，激活Ⅶ因子，觸發(fā)外源性凝血途徑;血管內(nèi)皮的受損觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑和血小板的聚集，在這一系列的作用下，就形成了血栓的前驅(qū)狀態(tài)。血管內(nèi)皮損傷及血小板激活后，即啟動了凝血系統(tǒng)，隨后體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)也同時啟動，達到一個新的平衡;在這凝血-纖溶兩大系統(tǒng)相互作用過程中，產(chǎn)生大量的纖維蛋白等代謝產(chǎn)物積聚在體內(nèi)，致血液黏滯度增加。Ambrosetti等［2］、Jacobs［5］和Tillie-Leblond等［6］研究均發(fā)現(xiàn)AECOPD與肺動脈血栓栓塞(PE)密切相關(guān)。本組患者APTT、PT、TT明顯延長(P＜0.05)，表明凝血系統(tǒng)已經(jīng)被激活;但APTT、PT、TT與APHECHEⅡ評分和動脈血PCO2沒有相關(guān)性。

可溶性纖維蛋白原單體復(fù)合物(SFMC)經(jīng)過因子Ⅷa作用后，變成穩(wěn)定的纖維蛋白，再經(jīng)纖溶酶降解，生成多種降解產(chǎn)物，D-D是其中一種特異性終末產(chǎn)物。杜娟［4］研究發(fā)現(xiàn)，患者預(yù)后與D-D異常程度有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，患者入院第1天D-D濃度明顯升高，至第3天時無明顯下降趨勢，第7天時有所下降，但仍高于對照組(P＜0.05)，表明AECOPD存在高凝狀態(tài)，并持續(xù)整個病程。D-D濃度與APHECHEⅡ評分呈正相關(guān)(P＜0.05)，能反映病情嚴(yán)重程度，較 APTT、PT、TT對于判斷病情及預(yù)后更有意義。

總之，AECOPD患者存在凝血纖溶功能異常，有肺血栓栓塞的風(fēng)險，因此在 AECOPD防治全球倡議(GOLD)中指出，如果AECOPD患者存在臥床、紅細(xì)胞增多癥或脫水等情況，無論是否有血栓栓塞性疾病的病史，均建議使用低分子肝素。陳俊等［7］對有肺栓塞高危因素和D-D陽性的重癥AECOPD患者，使用低分子肝素進行抗凝治療研究，取得一定療效。本研究結(jié)果表明，重癥AEC0PD存在顯著的凝血、纖溶功能失衡狀態(tài)，因此在疾病的進展過程中要注意監(jiān)測相關(guān)凝血、纖溶指標(biāo)，必要時給予預(yù)防性抗凝等治療。

［1］Ashitani J，Mukae H，Arimura Y，et al.Elevated plasma procoagulaunt and fibrinolytic markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Intern Med，2002，41(3):181-185.

［2］Ambrosetti M，Ageno W，Spanevello A，et al.Prevalence and prevention of venous thromboembolism in patients with acute exacerbations of COPD［J］.Thromb Res，2003，112(4):203-207.

［3］Voelkel NF，Cool CD.Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Eur Respir J，2003，46(Suppl):28s-32s.

［4］杜娟.慢性肺心病患者血漿a-顆粒膜蛋白及D-二聚體的變化［J］.貴州醫(yī)藥，2001，25(5):401-402.

［5］Jacobs LG.Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolic disease in geriatric patients［J］.J Am Geriatr Soc，2003，51(10):1472-1478.

［6］Tillie-Leblond I，Marquette CH，Perez T，et al.Pulmonary embolism in patients with unexplained exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease:prevalence and risk factors［J］.Ann Intern Med，2006，144(6):390-396.

［7］陳俊，邱玉英，張玉林.抗凝治療慢性阻塞性肺疾病急性加重疑診肺栓塞的臨床觀察［J］.實用老年醫(yī)學(xué)，2010，24(1):73-74.