孫樂(lè)科，萬(wàn)建華，徐建強(qiáng)

（南昌市第三醫(yī)院新生兒科，南昌 330009）

新生兒窒息是圍產(chǎn)期早產(chǎn)兒死亡和導(dǎo)致傷殘的重要原因之一。由于窒息可引起機(jī)體缺氧、酸中毒以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等病理生理改變，導(dǎo)致機(jī)體的內(nèi)外凝血系統(tǒng)被激活而致凝血功能異常。本文通過(guò)觀察40例早產(chǎn)新生兒窒息后凝血功能水平的變化，探討其臨床意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2008年1月至2010年2月南昌市第三醫(yī)院新生兒科收治的早產(chǎn)患兒60例，其中新生兒輕度窒息20例（觀察Ⅰ組）、新生兒重度窒息20例（觀察Ⅱ組）、無(wú)新生兒窒息缺氧早產(chǎn)兒20例（對(duì)照組）。觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組40例患兒均符合早產(chǎn)兒和新生兒窒息的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。觀察Ⅰ組男10例，女10例，自然分娩10例，剖宮產(chǎn)10例，胎齡28～36（35.59±2.33）周，日齡3～12（6.79±1.64）h，出生體質(zhì)量1 000～2 500（1 998±366）g，所有患兒均未發(fā)現(xiàn)抽血時(shí)血液易凝或拔針后出血不止；觀察Ⅱ組男10例，女10例，自然分娩10例，剖宮產(chǎn)10例，胎齡28～36（35.99±2.38）周，日齡2～18.5（7.02±1.58）h，出生體質(zhì)量1 100～2 450（2 025±358）g，所有患兒抽血時(shí)均血液易凝或拔針后出血不止；對(duì)照組男10例，女10例，自然分娩10例，剖宮產(chǎn)10例，胎齡28～36（35.82±2.26）周，日齡0.4～16.3（7.10±1.54）h，出生體質(zhì)量1 180～2 485（2 059±340）g，所有患兒入院時(shí)無(wú)圍產(chǎn)期窒息史、無(wú)呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病，也無(wú)感染病史且均未發(fā)現(xiàn)抽血時(shí)血液易凝或拔針后出血不止。3組一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 凝血功能指標(biāo)測(cè)定方法

所有病例于入院后30min內(nèi)及結(jié)果異常病例用低分子肝素鈣治療5d后采靜脈血2mL，EDTA抗凝，離心分離血漿檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間 （PT）、部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、凝血酶時(shí)間（TT）；采用乳膠凝聚法測(cè)定血漿D-D二聚體和血漿纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）。所有研究對(duì)象均測(cè)定外周血血小板值。所有具體操作均由專人按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。血凝分析試劑由法國(guó)STAGO有限公司提供，血漿纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物測(cè)定試劑盒由上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司提供；D-D二聚體測(cè)定試劑盒由德國(guó)美創(chuàng)公司提供。法國(guó)STAGO公司半自動(dòng)血凝分析儀。

1.3 治療方法

觀察組于入院后均按新生兒窒息進(jìn)行常規(guī)治療。觀察Ⅱ組凝血功能異常者于確診后即應(yīng)用低分子肝素鈣（合肥兆科藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號(hào)：20070709）皮下注射，20～40U·kg-1·次-1，每12h1次，連用5d，期間每天監(jiān)測(cè)凝血功能；纖維蛋白原明顯下降，予冷沉淀（1～2U）或血漿10mL·kg-1·次-1補(bǔ)充纖維蛋白原和部分凝血因子。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.01為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察Ⅰ組患兒PT、APTT、TT、Fbg、PLT、血漿FDP和D-D二聚體，與對(duì)照組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）；觀察Ⅱ組患兒PT、APTT、TT、PLT與對(duì)照組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01），但Fbg明顯下降（P＜0.01），F(xiàn)DP、D-D二聚體明顯升高（P＜0.01）。見(jiàn)表1。觀察Ⅱ組凝血功能異常20例在使用低分子肝素鈣治療5d后復(fù)查，全部恢復(fù)正常。

表1 3組患兒入院后30min各觀察指標(biāo)比較±s

表1 3組患兒入院后30min各觀察指標(biāo)比較±s

＊P＜0.01與對(duì)照組相比。

組別 n PT t／s APTT t／s TT t／s Fgb ρ／（g·L-1）FDP ρ／（g·L-1）D-D ρ／（mg·L-1）PLT／（1×109·L-1）觀察Ⅰ組 20 15.00±2.78 60.60±20.61 24.66±5.82 1.80±0.70 7.61±3.53 0.56±0.31 167±56觀察Ⅱ組 20 15.17±2.86 64.30±22.78 25.04±6.01 0.51±0.43＊ 11.01±3.85＊ 1.21±0.39＊ 158±48對(duì)照組 20 13.11±2.70 53.80±21.31 21.13±5.11 2.10±0.66 5.14±3.31 0.38±0.26 193±50

3 討論

早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量?jī)荷罂鼓钚院屠w溶活性均處于被抑制或未被激活狀態(tài)，和凝血系統(tǒng)在極低水平上維持相對(duì)平衡，缺氧、低體溫和酸中毒這些因素易導(dǎo)致這種低水平的平衡被破壞，從而使早產(chǎn)兒出血傾向明顯增高。新生兒窒息能引起機(jī)體缺氧、酸中毒、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及組織器官的損傷致組織因子釋放增多，從而啟動(dòng)內(nèi)外源凝血途徑，激活凝血系統(tǒng)而致凝血功能障礙，嚴(yán)重的可導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。

本研究表明：與對(duì)照組相比，觀察Ⅰ組的PT、APTT、TT、Fbg、PLT、血漿 D-D二聚體和FDP均無(wú)明顯差異（P＞0.01），提示新生兒輕度窒息對(duì)早產(chǎn)兒凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)影響不大；而觀察Ⅱ組患兒除PT、APTT、TT、PLT與對(duì)照組無(wú)顯著差異（P＞0.01）外，F(xiàn)bg明顯下降（P＜0.01），F(xiàn)DP、D-D二聚體明顯升高（P＜0.01），提示新生兒重度窒息可明顯影響早產(chǎn)兒凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)，存在凝血功能紊亂。原因可能是重度窒息早產(chǎn)兒使患兒血液重新分布，內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織因子的釋放，使內(nèi)外源凝血系統(tǒng)激活，凝血y因子耗竭，凝血功能紊亂，微血栓形成，微血栓形成又加重缺氧，使血液黏稠度增加，呈高凝狀態(tài)，DIC產(chǎn)生的幾率增加。

3.1 Fbg

血漿Fbg主要由肝細(xì)胞合成和分泌，肺泡上皮也可合成，是人體凝血系統(tǒng)的主要成分之一。Fbg不僅參與凝血血小板聚集和纖溶過(guò)程，同時(shí)又是血液凝固底物，當(dāng)內(nèi)外凝血系統(tǒng)被啟動(dòng)，激活凝血酶后，凝血酶使纖維蛋白原水解掉A和B小片段變成纖維蛋白，這是血液凝固反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)[2]。

3.2 血漿D-D二聚體

血漿D-D二聚體是纖溶酶被激活后，降解交聯(lián)纖維蛋白多聚體（XLFP）的釋放產(chǎn)物，其免疫活性片段能反映XLFP血漿濃度。當(dāng)纖維蛋白單體形成交聯(lián)纖維蛋白時(shí)，由于纖溶酶降解XLFP而釋放D-D二聚體，故D-D二聚體既能反映凝血過(guò)程，又能反映纖溶亢進(jìn)，是高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)理想的分子標(biāo)志物，而且D-D二聚體為纖維蛋白降解產(chǎn)物中的最小片段，是FDP的前體，是凝血功能紊亂的早期靈敏指標(biāo)，故D-D二聚體是DIC早期診斷指標(biāo)。

3.3 FDP

FDP是纖維蛋白在纖溶酶作用下形成X′、Y′、D、E′片段，各種二聚體、多聚體及復(fù)合物的統(tǒng)稱，可抑制纖維蛋白多聚體生成、抗凝血酶及抑制血小板的粘附和聚集作用；另外FDP可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，因此FDP反映機(jī)體纖溶活性的總水平，也可通過(guò)強(qiáng)烈的抗凝作用引起出血及損傷血管內(nèi)皮激發(fā)凝血過(guò)程。

通常新生兒期發(fā)生的DIC大多數(shù)是全身性、急性、嚴(yán)重性的，待醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)出血、栓塞和休克等臨床表現(xiàn)時(shí)病情已進(jìn)入DIC后期，常錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)期。而早期的高凝狀態(tài)是多器官缺血性損害的病理基礎(chǔ)，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)基礎(chǔ)疾病及有關(guān)血液學(xué)異常進(jìn)行處理，可阻斷DIC病理過(guò)程，防止DIC發(fā)生、發(fā)展。通常臨床評(píng)價(jià)凝血功能的指標(biāo)為PT、APTT、Fgb、TT，但在DIC早期這些指標(biāo)可以基本正常，這些都給新生兒DIC早期診斷造成了困難。根據(jù)文獻(xiàn)[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）圍生期窒息缺氧史；2）發(fā)現(xiàn)抽血時(shí)血液易凝或撥針后不出血；3）D-D二聚體升高、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）升高。觀察Ⅱ組20例患兒均可診斷為早期DIC。說(shuō)明早產(chǎn)兒重度窒息后患兒凝血功能出現(xiàn)紊亂存在高凝、纖溶亢進(jìn)和血栓形成前期的彌漫性血管內(nèi)凝血早期狀態(tài)，而高凝和血栓形成在多器官損傷中起重要作用，及早應(yīng)用抗凝藥物，抑制微血栓的形成，減少多器官損傷的發(fā)生，對(duì)改善窒息新生兒的預(yù)后有重要意義。這為早期應(yīng)用抗凝藥物提供理論依據(jù)，本組20例凝血功能異常患兒在使用低分子肝素鈣抗凝藥物治療5d后復(fù)查全部恢復(fù)正常，預(yù)后良好。

在診斷DIC的可靠性方面，順序依次為D-Dimer（93%），ATⅢ （89%），纖 維 蛋 白 肽 AFPA（88%），纖維蛋白降解產(chǎn)物 FDP（75%）[4]。血漿 DD二聚體和FDP二者均于1994年被列為我國(guó)DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，近年在臨床上被廣泛應(yīng)用。本組新生兒重度窒息患兒存在FDP升高、血漿D-D二聚體明顯升高，結(jié)合臨床診斷早期DIC，為DIC早期干預(yù)治療提供理論依據(jù)，故采用Fbg降低、FDP升高和血漿D-D二聚體升高可作為診斷新生兒重度窒息早產(chǎn)患兒早期DIC較敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

[1] 金漢珍，黃德珉，官希吉，等.實(shí)用新生兒學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：277-314.

[2] 王振華，李麗紅，孫利煒，等.新生兒缺血缺氧性腦病與血漿纖維蛋白原β基因多態(tài)性的相關(guān)性研究[J].臨床兒科雜志，2006，24（8）：659-661.

[3] 王巖，蘇萍.新生兒彌散性血管內(nèi)凝血的早期診斷及治療進(jìn)展[J].中國(guó)新生兒科雜志，2009，24（4）：247-250.

[4] 張慶立，朱保權(quán).嬰兒重癥肺炎高凝狀態(tài)及肝素治療的研究[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2004，19（4）：239-240.