王俊娟 許華燕 黃 波 綜述 李赫東 審校

1（四川大學(xué) 華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)2007級(jí)本科，成都610041）

2（四川大學(xué) 華西婦產(chǎn)兒童醫(yī)院發(fā)育及干細(xì)胞研究所，成都610041）

脊髓損傷是交通、工礦事故及運(yùn)動(dòng)意外中的常見疾病，是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病?；颊咴趽p傷平面以下存在感覺、運(yùn)動(dòng)、反射及尿便功能障礙。隨著社會(huì)的發(fā)展，脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）病例在臨床工作中日益增多，而目前臨床采用對(duì)癥的藥物和外科手術(shù)治療均未取得良好的效果。脊髓損傷后的修復(fù)主要面臨兩大問題：（1）如何用存活的、并具有生長(zhǎng)潛能的神經(jīng)元替代已損傷的神經(jīng)細(xì)胞。（2）如何提供一個(gè)良好的微環(huán)境，以促神經(jīng)纖維生長(zhǎng)、延伸、連接及功能重建［1］。目前實(shí)驗(yàn)室的研究主要包括了細(xì)胞的移植修復(fù)；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的應(yīng)用；基因治療等幾個(gè)方面。本文將對(duì)SCI的修復(fù)進(jìn)展方面進(jìn)行綜述。

1 單一移植治療脊髓損傷

細(xì)胞移植意在通過移植的細(xì)胞替代丟失或損傷細(xì)胞（主要是神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞），并且分泌外源性細(xì)胞因子，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的局部微環(huán)境，為病變或殘留組織提供營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的重建。

1.1 周圍神經(jīng)

1980年，Richardson，Aguayo等［2］將小鼠的自體周圍神經(jīng)植入SCI小鼠，使中樞神經(jīng)元受損的軸突定向生長(zhǎng)，發(fā)揮其再生潛能。然而在后來的試驗(yàn)中，這種方法只有在一位慢性的，不完全脊髓損傷患者上取得了輕微的效果，因?yàn)闆]有對(duì)照，沒有病變處的細(xì)胞學(xué)證明，目前此法的有效性仍然值得商榷。

1.2 胚胎干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞是胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖細(xì)胞經(jīng)體外抑制培養(yǎng)而篩選出的細(xì)胞，具有發(fā)育全能性。Cummings［3］和Iwanami［4］分別在免疫抑制的小鼠和靈長(zhǎng)目動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)移植的胚胎干細(xì)胞（ESC）多可在脊髓損傷處存活，分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，并且分泌營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)宿主神經(jīng)元的再生［5］。Brustle等證實(shí)了ESC在脊髓損傷處可幫助軸突穿越損毀區(qū)，實(shí)現(xiàn)軸突的連續(xù)性，從而恢復(fù)其感覺和運(yùn)動(dòng)功能。然而，ESC因其分化的不可控，容易在移植處形成畸胎瘤，所以目前學(xué)者往往先將其在移植前誘導(dǎo)分化成特定的神經(jīng)元細(xì)胞系和膠質(zhì)細(xì)胞系［6］。盡管如此，目前ESC分化的不可控以及來源的倫理學(xué)爭(zhēng)議仍是其使用受限制的主要因素。

1.3 成體干細(xì)胞

相對(duì)ESC，成體干細(xì)胞可以來自于自體，無倫理學(xué)爭(zhēng)議，較為安全、無免疫排斥而被廣為研究，目前運(yùn)用較多的成體干細(xì)胞主要是嗅鞘細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以及神經(jīng)干細(xì)胞。

1.3.1 神經(jīng)干細(xì)胞因終身具有自我跟新、遷移和分化成各種類型的成熟神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞（神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞）的能力，而被作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)或正常凋亡神經(jīng)細(xì)胞更新的儲(chǔ)備力量。大量的研究認(rèn)為一方面移植的神經(jīng)干細(xì)胞分泌的外源性細(xì)胞因子可以改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的局部微環(huán)境，為病變或殘留組織提供營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的重建；另一方面神經(jīng)干細(xì)胞可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分化為成熟神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞并良好地整合、補(bǔ)充或替代損失的神經(jīng)細(xì)胞，使脫髓鞘軸突重新髓鞘化，修復(fù)已缺失的神經(jīng)組織和功能性神經(jīng)單位，重建最適的神經(jīng)環(huán)路以及完整的脊柱運(yùn)動(dòng)單位［7］。

1.3.2 目前關(guān)于骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的研究結(jié)果也令人鼓舞，Kopen等［8］發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后向病變部位組織滲透融合，可少量表達(dá)神經(jīng)細(xì)胞表型，形成的神經(jīng)元可以和損傷脊髓形成廣泛的神經(jīng)纖維聯(lián)系和功能性的突觸連接，分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以參與血腦屏障的建立、少突膠質(zhì)細(xì)胞使脫髓鞘軸突重新髓鞘化，同時(shí)分泌營(yíng)養(yǎng)因子，或形成內(nèi)皮細(xì)胞，幫助損傷的血管修復(fù)。

1.3.3 嗅鞘和雪旺細(xì)胞：在Li等將嗅鞘細(xì)胞移植入損傷兩個(gè)月以內(nèi)的SCI小鼠，觀察到小鼠損傷的神經(jīng)軸突周圍形成髓鞘，且部分功能恢復(fù)。Ramon－Cueto等［9］證實(shí)嗅鞘細(xì)胞能夠促進(jìn)橫斷的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突延伸，穿越膠質(zhì)癱痕，定位于正確的脊髓層面。在Kleitman等［10］開展的雪旺細(xì)胞移植治療脊髓損傷的研究中，也分別觀察到了雪旺細(xì)胞很好的整合、膠質(zhì)癱痕的改善、軸突生長(zhǎng)延伸人雪旺細(xì)胞形成的細(xì)胞隧道等現(xiàn)象。

2 聯(lián)合移植治療脊髓損傷

脊髓損傷后神經(jīng)細(xì)胞的再生障礙主要是軸突脫髓鞘和神經(jīng)元的壞死造成。因此用細(xì)胞替代和促進(jìn)白質(zhì)再生對(duì)于SCI損傷后修復(fù)有著必要的作用。而一直以來研究的單一干細(xì)胞移植在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的存活率低，定向分化成神經(jīng)細(xì)胞的能力不強(qiáng)。為解決這些問題，使干細(xì)胞能較多的并且定向分化為SCI后所需要的神經(jīng)細(xì)胞，填補(bǔ)脊髓損傷造成的空洞和囊性壞死，便衍生出聯(lián)合移植。目前聯(lián)合移植有多種干細(xì)胞共同移植和干細(xì)胞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合移植、干細(xì)胞和藥物的共同移植。

2.1 多種干細(xì)胞共同移植

現(xiàn)研究的干細(xì)胞聯(lián)合移植，涉及到神經(jīng)干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞、嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞等多種干細(xì)胞。它們之間的聯(lián)合移植取得了一定的實(shí)驗(yàn)成效。Salehi等［11］將嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞（OEC）和胚胎干細(xì)胞源性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（ESMN）單一移植和聯(lián)合移植入脊髓損傷模型中。通過組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)OEC＋ESMN組中的組織增生及髓鞘化比單一移植和對(duì)照組明顯，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且在OEC＋ESMN組中ESMN的數(shù)量明顯高于單一的ESMN移植組，聯(lián)合移植組大鼠的下肢功能得到明顯的恢復(fù)，由此可以得出ESMN和OEC的聯(lián)合移植對(duì)于SCI的修復(fù)有協(xié)同作用，促進(jìn)了神經(jīng)再生，部分恢復(fù)肢體功能。Niapour等［12］通過將人胚胎干細(xì)胞源性神經(jīng)前體細(xì)胞和施旺細(xì)胞聯(lián)合移植入脊髓損傷模型中，通過免疫組化等實(shí)驗(yàn)分析，得出兩者的聯(lián)合移植能引發(fā)比單一移植更為明顯的神經(jīng)再生和功能恢復(fù)。Meng等［13］將b FGF基因修飾的羊膜上皮細(xì)胞（AECS）和神經(jīng)干細(xì)胞聯(lián)合移植，AECs／p LEGFP－h(huán)b FGF增加了神經(jīng)干細(xì)胞的存活率及定向分化為神經(jīng)元的功能，并且提供了神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化所需的微環(huán)境。AECS可以作為神經(jīng)干細(xì)胞分化所需神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的持續(xù)來源，因此此實(shí)驗(yàn)表明聯(lián)合移植AECS和NSCS對(duì)SCI修復(fù)有重要作用。

神經(jīng)干細(xì)胞成瘤性小，而且能夠分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，與其它細(xì)胞聯(lián)合移植表現(xiàn)出良好的輔助作用［14］。PARR等［15］將神經(jīng)干細(xì)胞移植到已移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的受損脊髓中，發(fā)現(xiàn)前者在有后者的幫助下較之單獨(dú)移植使空腔面積縮小程度更大。因骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分泌的營(yíng)養(yǎng)性生長(zhǎng)因子可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)，且骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于微環(huán)境的改善和神經(jīng)保護(hù)作用，可很大程度上提高神經(jīng)干細(xì)胞的存活率及增強(qiáng)其分化能力［16，17］。Li等［18］聯(lián)合移植雪旺細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)雪旺細(xì)胞能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化及其軸突生長(zhǎng)，重建神經(jīng)環(huán)路，損傷區(qū)域附近有大量移植細(xì)胞存活，并向周圍遷移，可明顯改善運(yùn)動(dòng)功能，在脊髓損傷的修復(fù)中發(fā)揮更好的作用。

2.2 干細(xì)胞、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合移植

NT－3和BDNF是神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境中的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，它通過與Trk等受體作用幫助現(xiàn)有的神經(jīng)元存活和分化，并對(duì)新的神經(jīng)元和軸突的生長(zhǎng)和分化有重要作用。Yan等［19］聯(lián)合移植NT－3與臍血源性施旺樣細(xì)胞，結(jié)果顯示聯(lián)合移植組的行為功能恢復(fù)較單一移植好。.Deng等將BDNF與骨髓間充質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）聯(lián)合移植入新西蘭兔損傷脊髓中，通過行為學(xué)、組織學(xué)和分子水平分析，結(jié)果示在移植后第3周到第5周BMSCs開始分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的神經(jīng)功能和病理破壞得到了較單一移植組明顯的改變，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明外源性的BDNF補(bǔ)充了脊髓損傷處的內(nèi)環(huán)境，有利于BMSCs的存活、分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞以及促進(jìn)BMSCs自身分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和炎癥介質(zhì)，如BDNFs和IL－6有利于脊髓損傷的恢復(fù)［20］。

2.3 干細(xì)胞和藥物的共同移植

López－Vales R等［21］將嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞（OEC）和FK506進(jìn)行聯(lián)合移植，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合移植組與單一移植及未移植組相比，聯(lián)合移植組下肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)及星型膠質(zhì)形成降低的大鼠數(shù)量較多。但是功能恢復(fù)及組織學(xué)分析結(jié)果聯(lián)合移植和單一移植并沒有太大差異。

聯(lián)合移植治療脊髓損傷，目前還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不多，選擇何種成分聯(lián)合移植、移植的最佳時(shí)機(jī)和最佳方式，如何提高細(xì)胞的定向分化，如何成功獲得移植的細(xì)胞等都存在諸多疑慮。但聯(lián)合移植作為一項(xiàng)新興的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，在脊髓損傷治療中將會(huì)有很大的發(fā)展前景。

3 基因治療目前主要從四個(gè)方面進(jìn)行

（1）將某種蛋白或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的基因轉(zhuǎn)染給移植入的干細(xì)胞，使其在脊髓損傷處特異性的表達(dá)，幫助損傷脊髓修復(fù)。例如有學(xué)者曾將ESC進(jìn)行修飾后，特異性的表達(dá)粘附分子LI。相比對(duì)照組，修飾后的ESC更好的在損傷處有序的生長(zhǎng)，在損傷區(qū)附近與宿主細(xì)胞形成良好的神經(jīng)回路［22］。

（2）通過基因修飾，使得干細(xì)胞特異性的往少突膠質(zhì)細(xì)胞或者神經(jīng)干細(xì)胞分化，從而提供更多的功能細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞替代和髓鞘再生［23］。Dong等在體外培養(yǎng)中將Olig2，這個(gè)在少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育中起著重要作用的基因，轉(zhuǎn)導(dǎo)至NSC，使其激活了大量的NKX2.2，且使NSCs分化成了少突膠質(zhì)細(xì)胞系，將修飾后的細(xì)胞移植入SCI小鼠，發(fā)現(xiàn)損傷處空腔面積大大減少，白質(zhì)再生顯著增加，實(shí)驗(yàn)組的小鼠運(yùn)動(dòng)功能較對(duì)照組明顯改善。

（3）通過宿主基因敲除的方式，控制宿主脊髓損傷后炎癥反應(yīng)，以及膠質(zhì)瘢痕的形成。Dicer酶是RNaseⅢ家族中特異識(shí)別雙鏈RNA的一員，是Micro－RNA形成所不可或缺的因素。而研究證明，Micro－RNA是一種內(nèi)源性的單鏈RNA.參與生物的基因表達(dá)調(diào)控，也被證實(shí)在脊髓損傷的過程中參與了炎癥反應(yīng)，氧化物以及膠質(zhì)瘢痕的形成，現(xiàn)有學(xué)者試圖通過將小鼠的Dicer基因敲除從而減少脊髓損傷后的膠質(zhì)瘢痕和炎癥反應(yīng)。

（4）宿主干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)。如果能宿主自身干細(xì)胞通過基因誘導(dǎo)，定向分化成神經(jīng)干細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，將可以很好的避免自身免疫排斥和干細(xì)胞來源的倫理學(xué)問題。目前，相關(guān)的數(shù)據(jù)比較少，但仍是研究的一個(gè)重要方向。

4 脊髓損傷的分子治療

分子治療主要是用特定的外源性抗體或阻斷劑抑制造成脊髓損傷各種因素發(fā)生，從而減少脊髓二次損傷，從分子層面增強(qiáng)脊髓軸突和神經(jīng)元生長(zhǎng)來治療脊髓損傷，恢復(fù)脊髓功能。

（1）保護(hù)宿主神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，抑制膠質(zhì)瘢痕形成。甲基強(qiáng)龍松和姜黃素作為抗炎、抗氧化常用的藥物可以增高SOD水平和降低MDA水平從而達(dá)到抗氧化作用，氧化反應(yīng)是脊髓損傷中二次損傷的重要機(jī)制，降低氧化應(yīng)激可以保護(hù)宿主神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞［25］。同時(shí)把甲基強(qiáng)龍松和姜黃素聯(lián)合運(yùn)用于SCI大鼠中，也得到顯著的效果［24，25］。UDCA 能夠穩(wěn)定線粒體膜，抑制細(xì)胞色素C的釋放，從而抑制caspase－3和caspase－7引起的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。CSPG能抑制膠質(zhì)瘢痕形成，其消化產(chǎn)物軟骨素ABC（Ch ABC）能促進(jìn)損傷點(diǎn)以外的軸突再生從而促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)［26］。

（2）阻斷抑制軸突脫髓鞘和生長(zhǎng)的分子及通道，找出促進(jìn)軸突發(fā)芽和神經(jīng)元再生的分子物質(zhì)。近年來研究較多的如BDNF，NT－31可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性的c AMP阻斷髓磷脂－MAG；C3－ADP－核糖轉(zhuǎn)移酶可以影響GTPases的Rho通路，這兩類物質(zhì)均通過阻斷抑制脊髓再生的信號(hào)，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生，一定程度上恢復(fù)半橫斷損傷的實(shí)驗(yàn)鼠的功能［27］。另外，抗RGMa抗體和NEP1－40也分別被證實(shí)可以抑制脊髓損傷部位的RGMa上調(diào)阻止RGMa激活Rho A－Rho激酶通路和阻斷Nogo的作用促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)［28，29］。Guest等［30］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鈉離子通道阻斷劑利魯唑，鉀通道阻斷劑4－氨基比林，亦能促進(jìn)軸突生長(zhǎng)。

SCI是一個(gè)多種分子，多種細(xì)胞共同參與的復(fù)雜的過程。目前實(shí)驗(yàn)室對(duì)脊髓損傷的研究進(jìn)展比較多，但在臨床上取得功能恢復(fù)的依舊比較有限。損傷的具體的機(jī)制到底如何，哪種治療方式最具治療效果，將現(xiàn)有的研究應(yīng)用于臨床時(shí)是否具有絕對(duì)的安全性等一系列問題需要我們投入更多的研究。目前的基因治療運(yùn)用先進(jìn)基因工程技術(shù)，轉(zhuǎn)染有用的基因片段到損傷的脊髓內(nèi)，分子治療靶向抑制引起脊髓損傷的各種因素，細(xì)胞移植為損傷提供替代細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)因子，因此我們相信未來的時(shí)間內(nèi)，多種治療方式的聯(lián)合應(yīng)用將成為脊髓損傷修復(fù)的熱點(diǎn)研究，也將會(huì)為臨床的脊髓損傷患者提供一條有效的治療途徑。

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