潘林海 綜述 楊 恂 審校

1（遵義醫(yī)學院2009級 呼吸內(nèi)科研究生 遵義563003）

2（成都大學附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，成都610081）

白細胞介素6（interleukin 6，IL－6）是由單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、活化淋巴細胞合成的一種細胞因子［1］。IL－6的主要生物學作用為：①參與調(diào)節(jié)炎癥反應 ②急性時相反應 ③免疫調(diào)節(jié)作用 ④有促進造血的功能［1－3］。

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可預防、可治療的疾病，具有明顯的全身效應，這些全身效應可能導致患者病情加重。COPD肺部表現(xiàn)的特征是氣流受限，這種氣流受限不完全可逆。氣流受限通常呈進行性加重，與肺臟對有害顆?；驓怏w產(chǎn)生異常炎癥反應有關［4］。COPD的發(fā)病機制至今尚未完全闡明。目前普遍認可COPD以氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，肺內(nèi)的不同部位有巨噬細胞、T淋巴細胞以及中性粒細胞增加，從而使炎性細胞激活，進而釋放多種介質(zhì)來破壞肺的結(jié)構(gòu)和（或）促進中性粒細胞炎癥反應。吸入有害顆粒或氣體、吸煙等因素均可產(chǎn)生炎癥過程，導致肺部炎癥和肺組織損害而發(fā)生COPD［5］。

COPD中炎癥機制的作用越來越凸顯，Sin等［6］闡述：持續(xù)存在的肺部和系統(tǒng)性的炎癥反應是心血管系統(tǒng)和癌癥的危險因素，亦不依賴于吸煙而單獨存在于COPD中，并且增加COPD死亡率。這種觀點已經(jīng)被證實。Hogg［7］對159例COPD患者手術(shù)切除的肺組織標本中的小氣道進行評價，并按GOLD指南對患者進行病情嚴重度分級。研究結(jié)果表明，炎癥持續(xù)存在于COPD疾病的不同階段（包括疾病早期）Tobin［8］認為細菌感染對COPD患者肺功能下降有重要的作用，并且氣道細菌定植和不同的細菌種類與氣道炎癥反應強度和肺功能加速下降有關。提示炎癥反應是COPD的一種發(fā)病機制。IL－6作為一種炎癥細胞因子，探討其與COPD關系的報道有很多，Yanbaeva等［9］研究結(jié)果顯示，CRP和IL－6基因變異可能導致COPD患者的異質(zhì)性與全身炎癥相關聯(lián)。宋衛(wèi)東［10］等的研究顯示肺泡巨噬細胞釋放的IL－6的濃度升高可能和肺功能下降有關系，并且IL－6可能對COPD患者肺氣腫的發(fā)展起著重要的作用。IL－6是COPD潛在的重要的炎性因子，研究表明血清或者痰液中含有高水平的IL－6與肺功能受損或肺功能更快下降有關。IL－6的升高與COPD患者的急性加重、肺部感染有關［11］。此外，大鼠肺部IL－6的超表達導致氣道炎癥和肺氣腫，殘氣量增大。Dennis等［12］認定較差的肺功能可能與炎癥介質(zhì)的升高有關。

那么IL－6在COPD中是怎樣變化的？何智輝等［13］的研究顯示COPD患者血清IL－6質(zhì)量濃度升高，并且認為IL－6與肺功能有顯著相關性，且痰IL－6含量有助于預測COPD患者急性發(fā)作頻率；Attaran等［14］研究顯示IL－6水平升高可能與氣流受限直接相關。孫雯雯等［15］試驗表明COPD急性發(fā)作期血清中IL－6過度分泌，COPD患者治療前后血清IL－6水平均高于健康者，且治療前高于治療后。牟小芬等［16］的研究發(fā)現(xiàn)IL－6在COPD穩(wěn)定期的病程中可能沒有重要意義。治療后IL－6水平仍高于正常，表明在COPD緩解期仍有部分炎癥細胞因子活躍表現(xiàn)，仍可能處于炎性損傷。也提示細胞因子是根據(jù)COPD病程的不同階段而變化的，測定IL－6可以作為了解疾病的分期和疾病活動的情況。IL－6被認為與組織損傷及炎癥有關。由于IL－6的血清濃度是隨著感染控制而下降的，因而IL－6可以作為鑒別急性期和慢性炎癥的指標之一。這些均提示IL－6與COPD存在著密切關系，可以作為監(jiān)測病情觀察療效的重要指標之一。

炎癥反應是COPD的發(fā)病機制之一，作為炎癥因子之一的IL－6在COPD中又是如何表現(xiàn)的呢？在COPD氣道炎癥中，有些炎癥細胞如中性粒細胞、T淋巴細胞和肺泡巨噬細胞滲出增加［17］，激活的炎癥細胞釋放IL－6等多種遞質(zhì)，這些炎癥遞質(zhì)導致炎癥加劇和氣道重塑，不僅破壞肺的結(jié)構(gòu)和（或）促進中性粒細胞等炎癥反應和免疫應答，而且形成復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)，使COPD患者氣道黏膜中大量炎癥細胞聚集、浸潤，肺內(nèi)損傷與修復交替出現(xiàn)，氣流進行性、不可逆受限，最后引起肺泡壁的破壞和肺纖維化。還有研究表明，IL－6可增加膠原蛋白凝聚，抑制細胞外基質(zhì)的分解、刺激成纖維細胞的增殖等，從而引起COPD氣道纖維結(jié)締組織形成和平滑肌增生，參與COPD氣道重構(gòu)的調(diào)節(jié)。正常情況下，血漿中的IL－6含量很低，正常值為108.85＋41.48 pg／ml。當其濃度增高時，可導致內(nèi)皮血管損傷，促進免疫粘附及微血栓形成，并可抑制內(nèi)皮修復，加劇血管受損，導致肺損傷，加劇肺功能惡化［18］。

此外，在COPD的防治中，國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)COPD并高血糖現(xiàn)象常見，越來越引起人們的重視，那么同樣作為世界性疾病的COPD和糖尿病之間是否存在某種必然的聯(lián)系呢？IL－6在糖尿病疾病中又有何種作用呢？

2型糖尿病是炎癥性疾病的觀點現(xiàn)已被廣泛認同。眾多研究表明了IL－6與糖尿病有密切關系。在對新診斷的2型糖尿病或已確診為2型糖尿病的患者的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，與正常者相比，前兩者的IL－6水平明顯升高。另外有研究發(fā)現(xiàn)CRP和IL－6水平的增加預示了2型糖尿病的發(fā)生。而抗炎介質(zhì)在急相反應減少的同時也減少了2型糖尿病發(fā)生的風險。IL－6可通過與胰島素的相互作用影響2型糖尿病的發(fā)生。因此，IL－6可通過多種途徑影響2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展［19］。流行病學研究提供證據(jù)證明，炎癥指標能預測糖尿病的發(fā)展和葡萄糖代謝異常。Pickup等發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清中TNF－a和IL－6較健康者明顯升高，2型糖尿病與急性反應期的循環(huán)標志物和IL－6增加相關［20］。這些研究提示2型糖尿病是一種慢性炎癥狀態(tài)［21］。

炎癥對2型糖尿病的形成起著一定作用，2型糖尿病是一低級炎癥反映的概念已被人們認可。既然糖尿病亦是一種慢性炎癥，那么作為炎癥因子之一的IL－6在糖尿病中又是怎樣變化的呢？許多研究表明，2型糖尿病患者血清炎癥反應相關因子的濃度升高：英國Pickup等［20］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血漿中IL－6濃度明顯高于對照組；鞠長年［22］研究結(jié)果表明2型糖尿病患者血清IL－6水平明顯高于健康對照組；血糖控制組血清IL－6的水平在有效降糖治療后有明顯的降低。提示IL－6在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，也為我們對今后對糖尿病的病情監(jiān)測、療效判斷提供了新的思路。

低度炎癥狀態(tài)參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。那么IL－6在糖尿病的發(fā)病機制中是起怎樣的作用呢？①IL－6水平增高，使肝細胞處于應激狀態(tài)而大量分泌急性相蛋白，并通過IL－6激活腦、血管內(nèi)皮、脂肪組織的急性相反應，參與胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）及2型糖尿病的發(fā)病。②IL－6的增加可能損害胰島β細胞的功能，加重糖尿病的進程。③IL－6可通過減少胰島素受體作用，導致IR而引起2型糖尿病。④IL－6通過JAK細胞因子信號轉(zhuǎn)導分子途徑發(fā)揮作用，造成高胰島素血癥及IR。⑤IL－6還可通過JAK細胞因子信號轉(zhuǎn)導分子誘導細胞因子信號3抑制物（suppressor of cytokine’signaling 3，SOCS3）表達，導致IR［23］。由此可見，IL－6的濃度變化亦可反應糖尿病的病情變化。

2型糖尿病和COPD均為發(fā)病率較高的內(nèi)科疾病，隨著生活方式的改變和人口老齡化，老年人中同時亟患此兩種病癥者尤為多見。由于2型糖尿病患者物質(zhì)代謝紊亂，微血管病變，免疫力低下，給COPD急性加重期（AECOPD）的治療增加了困難。Jamal等［24］研究顯示COPD患者2型糖尿病的發(fā)病率顯著升高，提示COPD可能是2型糖尿病誘發(fā)的危險因素。Loukides等［25］研究表明COPD病人中極大數(shù)量的合并了胰島素依賴性糖尿病，并且明顯延長了呼吸道感染病人的住院時間，血培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)了大量的革蘭氏陰性菌。現(xiàn)有研究認為血糖可能是影響AECOPD預后的一個新的預測因子，且AECOPD并高血糖現(xiàn)象比較普遍［26］。

COPD仍然是世界范圍引起發(fā)病率和死亡率最高的疾病。COPD已經(jīng)被證實和其他的全身性疾病如心血管病、糖尿病，骨質(zhì)疏松癥有關聯(lián)。COPD被視為是一種炎癥反應性疾病，炎癥的作用可能超出肺部而延伸到疾病的全身效應和相關的復發(fā)病變并且在其中扮演重要的角色［27］。Dennis等［28］研究發(fā)現(xiàn)血糖控制不佳的2型糖尿病受試者與血糖控制良好的相比其FVC和FEV1比預計的低，因此可以認定較差的肺功能可能與炎癥介質(zhì)的升高有關.李冬祎等［29］對COPD合并糖尿病患者的肺功能變化進行了研究，結(jié)果顯示提示COPD合并糖尿病進一步加重了限制性通氣障礙。陳利強［30］闡述合并有糖尿病的COPD患者感染主要以革蘭氏陰性菌為主，住院期間死亡率高于非合并糖尿病患者?；颊叩姆喂δ芤噍^差與普通COPD患者。任漣萍［31］高血糖使COPD患者的肺彌散功能進一步受損，而糖尿病病程長短與肺功能減退程度相關。因此，COPD并高血糖現(xiàn)象的研究正在被越來越多的學者關注。

IL－6在COPD及糖尿病中分別有以上所述的變化，而同時患有此兩種疾病的人群數(shù)量龐大，那么IL－6在此類人群之間是否有濃度變化？至今仍沒有相應的研究報道，探討COPD并糖尿病這兩種炎癥損傷與IL－6水平變化，了解炎性介質(zhì)對COPD并糖尿病的損傷值得進一步探討。

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