柯子立 綜述 余 鴻 審校

（瀘州醫(yī)學院 組胚教研室，瀘州646000）

大腦的每一個神經(jīng)元都能夠感受氧氣，由于環(huán)境因素（高海拔、低氧環(huán)境）和疾病因素（心臟衰竭、COPD、低通氣綜合征等）受到缺氧刺激時會做出一系列的改變。一般情況下，大多數(shù)的神經(jīng)元在缺氧時都會降低新陳代謝的需求，神經(jīng)細胞主要的能量消耗是維持其離子梯度，消耗能量的水平與其活性水平直接相關。由于大腦有限的氧氣儲備和利用無氧環(huán)境供能的能力不足，大多數(shù)神經(jīng)元都會通過降低其活性來減少能量的消耗。在一些能夠耐受低氧的物種中，比如：海龜在缺氧時離子泵的代謝水平甚至可以下降到靜止時的水平［1］。然而并不是所有的神經(jīng)元在缺氧時都會降低活性，大腦中有一類神經(jīng)元類似于典型的氧感受器，它們可能監(jiān)測腦氧含量，當大腦缺氧時，它們就會被激活，協(xié)助整個機體維持基本生存。通過保持“警惕”，這類神經(jīng)元可能在對抗缺氧的過程中發(fā)揮重要的作用［2］。

1 中樞性氧感受器

在缺氧時，雖然植物神經(jīng)能夠起到一定的調節(jié)作用，但最關鍵的因素還是由于心血管和呼吸系統(tǒng)的變化使氧氣輸送到組織來維持生命。中樞性氧感受器激活時能增加交感神經(jīng)興奮性和使呼吸活動增強。對于持續(xù)的缺氧，呼吸抑制是顯而易見的，盡管呼吸抑制是由于代謝率降低和缺氧導致的神經(jīng)興奮性減弱造成的直接結果，但呼吸抑制的某些因素也被歸結為中央抑制網(wǎng)絡的激活。研究表明，這種抑制網(wǎng)絡位于橋腦和丘腦內，使用單側局部冷卻或c－fos表達，缺氧的呼吸抑制需要背孔附近的藍斑區(qū)域和腹側的臂旁核。但這些區(qū)域是否有直接的氧化學感受器或者依靠遠端站點的氧傳感器還不清楚。此外，有證據(jù)表明，在紅核和束旁核的神經(jīng)元在缺氧時會直接興奮，這表明腦干的氧化學感受網(wǎng)絡系統(tǒng)的功能之一可能是調節(jié)呼吸抑制。

也有研究表明，位于下丘腦尾區(qū)和延髓頭端腹外側的區(qū)域在缺氧狀態(tài)時直接興奮，這種興奮會增加交感神經(jīng)的活性和呼吸興奮性。例如：在體內和體外的研究中都表明在下丘腦后部包含著對于缺氧非常敏感的神經(jīng)元，它能增加交感神經(jīng)活性，升高血壓和心率，下丘腦尾曲激活同樣能增加呼吸興奮性。此外，有證據(jù)［3］顯示這些下丘腦的氧敏感區(qū)域位于C1交感興奮區(qū)，是延髓調控呼吸運動。

延髓對于缺氧的化學敏感區(qū)包括［4］孤束核、C1交感興奮區(qū)和pre－B?tzinger complex。孤束核對缺氧的敏感性是延髓氧感受器的補充，在大鼠腦干切片中發(fā)現(xiàn)有三分之一的孤束核神經(jīng)元處于去極化的狀態(tài)［5］。C1區(qū)包含一些神經(jīng)元對于血管緊張度的的調節(jié)和血壓的反射改變有著重要作用，而pre－B?tzinger complex是呼吸節(jié)律產(chǎn)生的公認區(qū)域［6］，這兩個解剖上并列的缺氧敏感區(qū)可能表明，它們都有一個共同的氧傳感機制，但仍通過表型和功能不同的受體類型表達和神經(jīng)調節(jié)。

2 感受缺氧的機制

缺氧可以介導一系列的離子通道去極化，增加細胞興奮性，包括K＋、Na＋、Ca2＋通道。這意味著氧傳導機制的多樣性可能取決于細胞類型依賴于細胞內的離子通道的表達，通過對頸動脈體球細胞和肺血管平滑肌細胞的研究表明，缺氧的化學傳遞保護信息將會傳遞到大腦的氧敏感神經(jīng)元中。對于頸動脈體的研究有兩種氧傳遞機制的假說［7］：一是代謝假說，提出了線粒體氧化運輸鏈的主要作用；二是膜假說，它提出離子通道可以直接感受氧氣或者由其膜結合蛋白傳遞。

對于氧敏感的K＋通道的識別將為膜分隔氧感受過程的概念提供強有力的支持。在離體球細胞的試驗中發(fā)現(xiàn)缺氧會降低K＋流，這可能是細胞去極化后，電壓門控Ca2＋通道開放，胞內Ca2＋濃度增加，神經(jīng)遞質大量釋放，導致感覺傳入神經(jīng)激活。在肺血管、氣道、H146細胞、腎上腺嗜鉻細胞和中央神經(jīng)元已經(jīng)證明K＋流會由于缺氧而受到抑制［8］。此外，C1區(qū)的神經(jīng)元興奮也能夠降低K＋流［9］和使Ca2＋通道開放。K＋通道多種多樣，也有一部分K＋通道在受到缺氧的刺激時會增強其興奮性，其中就有l(wèi)eak K＋通道。Leak K＋通道是瞬間開放式整流電流，能夠同時影響靜息膜電位和動作電位時程，位于頸動脈體的leak K＋通道可能不是由于酸中毒來調節(jié)抑制機體，而是由這種通道的獨特方式來進行，這種方式目前還未知，但是最新的理論顯示可能為膜結合蛋白［10］或者是離子通道中代謝信號的作用。在大腦的很多區(qū)域都有l(wèi)eak K＋通道，包括小腦、丘腦、下丘腦、中縫核、孤束核等等，然而這些通道對于中樞氧感受神經(jīng)元是否重要，目前還未知。

Ca2＋大量進入細胞內是電壓門控Ca2＋通道的主要作用方式，因此這也是無數(shù)鈣離子依賴性細胞功能的關鍵。在一般情況下，這些鈣離子通道的激活是受膜電位的變化來調控，其中主要受到K＋通道來調控，然而，也有證據(jù)顯示鈣離子通道能夠直接感受氧氣濃度的變化。例如，早期研究表明位于頸動脈體球細胞的電壓門控鈣離子通道受到缺氧的刺激時會抑制其活性，但最近的研究缺顯示L型鈣離子電流通過蛋白激酶C依賴性機制而增加，腦干內的L型鈣通道也已經(jīng)被證明［11］。在大鼠的延髓組織切片中觀察到缺氧會誘導谷氨酸釋放，這和吸氣神經(jīng)元的促代謝受體激活了L型鈣通道有關，而阻斷大鼠延髓組織的L型鈣通道則能阻斷吸氣神經(jīng)元的興奮。通過膜片鉗記錄離體神經(jīng)元的電位研究發(fā)現(xiàn)，在延髓腹外側部中缺氧敏感神經(jīng)元會由于缺氧而激活鈣離子通道［12］。

典型的電壓激活Na＋通道有河豚毒素敏感的特征，能夠迅速激活內向電流然后在幾十毫秒內緩慢的失活。有證據(jù)顯示皮層神經(jīng)元在缺氧時受到抑制是由于瞬Na＋流減少［13］，這種反應被認為是一種保護機制，因為它能降低Na＋－K＋－ATP酶活性和減少能量消耗。通過膜片鉗的記錄發(fā)現(xiàn)缺氧可使Na＋離子在膜電位中的幅度大大減?。ㄖ挥姓Ｋ降?%～4%）［14］，盡管電流很小，但在幾秒鐘內還是能夠顯著的增加胞內Na＋濃度，缺氧時胞內Na＋濃度的增加要先于Ca2＋濃度的增加。對海馬神經(jīng)元內外Na＋流進行持續(xù)的記錄發(fā)現(xiàn)缺氧能夠增加電流大概達到20倍之多，會對細胞產(chǎn)生嚴重的損害［15］，作為中樞氧感受神經(jīng)元感受氧機制的重要部分，這種現(xiàn)象似乎有悖常理，但是它取決于缺氧的嚴重程度。由于人們對中樞氧敏感神經(jīng)元缺氧時Na＋流的認識有限，很難說明Na＋流是否在缺氧的化學傳遞機制中具有的重要作用。目前可以僅證明在分離的下丘腦尾部神經(jīng)元中，缺氧可以加強迅速失活和持續(xù)的Na＋流，這意味著Na＋流在這些神經(jīng)元缺氧時占有重要的地位［16］。

3 中樞氧感受器的適應

正如外周化學感受器在接受持續(xù)或慢性的缺氧后會產(chǎn)生適應一樣，中樞氧感受器也有這樣的變化。這種外周和中樞由于缺氧的適應影響將最終決定交感神經(jīng)活性和呼吸系統(tǒng)的反應，短期持續(xù)缺氧將會使呼吸降低，如果缺氧持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)年，將會使交感神經(jīng)活性增加和呼吸興奮，如果是間歇性缺氧，那產(chǎn)生的反應取決于缺氧程度及頻率和持續(xù)時間［17］。對于持續(xù)或慢性缺氧導致的人體反應已有大量的資料報道，但是缺氧關于中樞氧感受器的作用的信息卻很少。位于延髓腹外側部的神經(jīng)元在接受4～5天的慢性缺氧后會提高氧敏感性，我們可以推斷這些神經(jīng)元適應了慢性缺氧，似乎這種適應的特性與某種信號通路的改變（如活性氧，有絲分裂原活化蛋白激酶）、神經(jīng)調質及其受體（如阿片類，一氧化氮，P物質，兒茶酚胺，谷氨酸，GABA）、缺氧敏感的基因產(chǎn)物上調或下調的基因組效應（如缺氧誘導因子－1α、NF–κB、誘導型 NOS、HO－1）有關。

4 臨床聯(lián)系和未來的研究方向

由于對中央氧化學感受器中氧傳導細胞機制的信息匱乏，在這一領域將有廣泛的研究價值。最近，有大量的研究集中在會產(chǎn)生慢性間斷性缺氧的疾病阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征上，因為它會導致許多疾病，雖然阻塞性事件除了產(chǎn)生低氧血癥外還有高碳酸血癥、睡眠障礙等，但多數(shù)研究表明低氧血癥才是導致睡眠呼吸暫停的主要因素。例如，慢性間歇性缺氧導致持續(xù)性高血壓是由于交感神經(jīng)張力升高，急性缺氧和高碳酸血癥能提高交感神經(jīng)活性和血壓反射是由于其增加了頸動脈體敏感性［18］，增加了低氧通氣反應，減少喘息的時間，損害空間學習能力［19］，降低海馬神經(jīng)元的興奮性。這些結果表明，間歇性缺氧使中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生適應，能提高交感神經(jīng)輸出的靈敏度，減低海馬的學習記憶能力，增加或降低呼吸取決于呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡的活性，這種神經(jīng)元網(wǎng)絡所支配的交感神經(jīng)和呼吸反應的適應變化目前還不完全清楚，C1區(qū)和pre－B?tzinger complex可能是適應機制發(fā)生的部位［20］。著重對于中樞氧感受器的研究可能會為這些導致缺氧的疾病開發(fā)新的治療干預措施。

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