盧士平 趙海濱

腦卒中后錐體束的繼發(fā)性損害已被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、尸體解剖研究和神經(jīng)影像學(xué)所證實(shí)［1～4］，然而由于研究手段和方法的限制，臨床研究發(fā)展緩慢。近年來，隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging MRI)技術(shù)的發(fā)展，該研究在臨床上有了新的突破。

1.錐體束的繼發(fā)性損害的概念和常規(guī)磁共振的特點(diǎn)

錐體束繼發(fā)性損害指原發(fā)性腦損害致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或錐體束纖維受損后，繼發(fā)遠(yuǎn)端和部分近端軸索及所屬神經(jīng)髓鞘發(fā)生變性、崩解和被吞噬細(xì)胞吞噬的病理過程，有順行性和逆行性兩種方式［5～8］。凡中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或者錐體束纖維通路的病變，如腦梗死、腦出血、腦外傷、腦腫瘤、腦動(dòng)靜脈畸形、腦手術(shù)后、腦白質(zhì)病等均可成為致病原發(fā)灶，其中以腦卒中最為常見。目前關(guān)于神經(jīng)纖維繼發(fā)性損害的機(jī)制尚未闡明，目前主要有自身調(diào)控的主動(dòng)破壞學(xué)說和被動(dòng)清除學(xué)說［9，10］。而遠(yuǎn)隔區(qū)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏［9］、以及氧化應(yīng)激［11］、興奮性氨基酸毒性［11］、炎癥介質(zhì)［12，13］等病理生理過程的參與是其可能的病理生理機(jī)制。錐體束繼發(fā)性損害的在常規(guī)MRI特征是在原發(fā)病灶的同側(cè)錐體束行程上出現(xiàn)邊界欠清、大小不等、條索狀、連續(xù)或非連續(xù)性的異常信號(hào);不同階段，繼發(fā)性損害有不同的病理變化，MRI表現(xiàn)信號(hào)不同，信號(hào)強(qiáng)度演變的過程反映其病理變化的過程。Kuhn等［14］結(jié)合病理變化特點(diǎn)，將錐體束繼發(fā)性變性損害的MRI表現(xiàn)分為4期:第Ⅰ期發(fā)生在4周內(nèi)，僅表現(xiàn)為軸索輕微的變化，MRI表現(xiàn)上無明顯變化;第Ⅱ期在損傷后4～10周間，主要為髓鞘蛋白的崩解，而髓鞘內(nèi)的脂質(zhì)尚完整，此時(shí)組織表現(xiàn)為疏水性，MRI-T2系列表現(xiàn)為低信號(hào)。第Ⅲ期約在10～14周內(nèi)，髓鞘脂質(zhì)破壞和膠質(zhì)細(xì)胞增生，組織親水性增加，MRI-T2系列表現(xiàn)為高信號(hào)。第Ⅳ期發(fā)生在數(shù)月或者1年以后，選擇性細(xì)胞壞死，皺縮，CT/MRI表現(xiàn)為組織腦干非對(duì)稱性的萎縮，因此MRI在一定程度上反映繼發(fā)性損害的過程。

2.錐體束繼發(fā)性損害的磁共振研究

2.1 常規(guī) MRI 早在1983年，Stovring［15］開始用 CT進(jìn)行腦梗死后錐體束繼發(fā)性損害的研究，發(fā)現(xiàn)大面積幕上腦梗死一年以后，在大腦腳和腦橋出現(xiàn)萎縮等繼發(fā)性損害的改變，由于CT只能進(jìn)行軸位檢查，而且低位腦干的顯示欠佳、檢出率低的缺陷，限制了該技術(shù)在繼發(fā)性損害的進(jìn)一步研究。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，MRI在臨床上的應(yīng)用，該研究有了進(jìn)一步的發(fā)展。

常規(guī)磁共振成像包括T1、T2、及自由水抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)等的主要反映組織質(zhì)子密度變化的成像序列，以其三維連續(xù)斷層掃描，優(yōu)良的信號(hào)比，所得的圖像能清晰地顯示正常組織的結(jié)構(gòu)，有“活體解剖”的美譽(yù)，能夠清晰地顯示缺血、出血、炎癥、變性及新生物等不同性質(zhì)的病灶所在的位置、大小、甚至能顯示病灶的性質(zhì)，可以更好、更早發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性損害［16～18］。1988 年，Kuhn 等［19］首先回顧性分析 23 例原發(fā)性腦損害的患者的MRI圖像，其中17例腦梗死，2例腦出血，2例腫瘤，1例運(yùn)動(dòng)元神經(jīng)疾病和1例脫髓鞘病。發(fā)現(xiàn)在遠(yuǎn)離原發(fā)病灶的同側(cè)大腦腳、腦橋等相當(dāng)錐體束行程上出現(xiàn)條索狀的異常信號(hào)，部分出現(xiàn)大腦腳非對(duì)稱性萎縮，以此提出異常信號(hào)為錐體束繼發(fā)性損害。次年進(jìn)行前瞻性研究表明［5］，腦卒中后急性期，大腦腳并無異常信號(hào)，而在亞急性或者慢性期(4周)以后，在大腦腳和橋腦出現(xiàn)異常信號(hào)，提示錐體束繼發(fā)性損害的發(fā)生和可能逐漸發(fā)展的過程。近期的MRI研究表明，部分患者中腦、腦橋的局灶性梗死后數(shù)天至數(shù)月后，在單側(cè)或雙側(cè)小腦中腳出現(xiàn)高信號(hào)，提示這些部位神經(jīng)纖維繼發(fā)性變性的存在［20］。Pentnok JM 等［16］報(bào)道卒中發(fā)病2周，MRI可以檢測(cè)到錐體束繼發(fā)性損害，認(rèn)為錐體束繼發(fā)性損害不僅與病程相關(guān)，還與錐體束受損程度有關(guān)，一般而言，錐體束受損越嚴(yán)重，繼發(fā)性損害出現(xiàn)越早、越嚴(yán)重。Shirotani T等［21］前瞻性研究50例腦出血和37例腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)2～3個(gè)月出現(xiàn)錐體束繼發(fā)性損害的僅為37%，檢出率相對(duì)偏低。因此，盡管常規(guī)MRI對(duì)腦梗死后神經(jīng)纖維繼發(fā)性變性的研究，大大的提高了人們?cè)谶@一領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)，但由于常規(guī)MRI技術(shù)的局限，無法量化錐體束的受損程度和繼發(fā)性損害的程度，在該研究上仍有很大的缺陷，不利于該研究的深入。

2.2 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)彌散是指組織內(nèi)部自由水分子的不規(guī)則隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，即布朗運(yùn)動(dòng)。體外無限均勻流體中，分子的運(yùn)動(dòng)完全隨機(jī)，即向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)的概率幾乎相等，稱為彌散的各向同性。這種狀態(tài)下水分子的運(yùn)動(dòng)可認(rèn)為是無限制的，常用彌散系數(shù)表示其運(yùn)動(dòng)自由度，自由水分子彌散系數(shù)為25×10-4。在活體腦組織中，水總是存在于細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外間隙，其運(yùn)動(dòng)受到細(xì)胞膜、核膜、軸突纖維鞘膜以及水分子與蛋白質(zhì)等大分子間相互作用的限制，其運(yùn)動(dòng)自由度小于自由水分子，稱為彌散的各向異性，因此用表觀彌散系數(shù)(ADC)來表示腦組織內(nèi)水分子的彌散度。DWI在傳統(tǒng)MRI基礎(chǔ)上對(duì)組織內(nèi)水分子的彌散性加以顯示的成像技術(shù)，可以檢測(cè)早期細(xì)胞損害時(shí)自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙及體液從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的到水分子彌散運(yùn)動(dòng)改變，因此對(duì)組織病變較常規(guī)MRI敏感。DWI成像序列可以更早檢測(cè)到腦梗死后神經(jīng)纖維的繼發(fā)性變性［22］。Kang等［23］報(bào)道2例大腦中動(dòng)脈梗死患者，在發(fā)病后12天通過DWI發(fā)現(xiàn)大腦腳、腦橋出現(xiàn)高信號(hào)，由于腦干與基底節(jié)區(qū)血管分布不同，因此推測(cè)為繼發(fā)性損害，而非原發(fā)腦梗死。Mazumdar等［24］用DWI研究6例腦損傷新生兒，損傷后2天內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)在患側(cè)錐體束繼發(fā)性損害的異常信號(hào)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于常規(guī)MRI。盡管如此，DWI僅對(duì)被檢組織在一個(gè)或三個(gè)方向上施加彌散梯度磁場(chǎng)，只有ADC一個(gè)標(biāo)量來描述組織中水分子的彌散度，尚不能準(zhǔn)確量化所檢組織的總體彌散量，也不能反映組織水分子彌散的各向異性的特點(diǎn)［25］，在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的彌散張量成像(diffusion tensor imaging DTI)技術(shù)，使得繼發(fā)性損害研究進(jìn)入一個(gè)嶄新的階段。

2.3 彌散張量成像(DTI)

2.3.1 DTI技術(shù)特征 DTI是在DWI的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)，是利用組織中水分子彌散運(yùn)動(dòng)存在的各向異性來探測(cè)組織微觀結(jié)構(gòu)的成像方法，對(duì)被檢組織在多個(gè)方向上施加彌散梯度磁場(chǎng)，采集每個(gè)體素(voxel)水分子每一個(gè)方向上彌散的數(shù)據(jù)。在腦灰質(zhì)，水分子的彌散可視為各向一致，即各向同性;在腦白質(zhì)，水分子運(yùn)動(dòng)受到細(xì)胞膜、核膜、軸突纖維鞘膜以及水分子與蛋白質(zhì)等大分子間相互作用的限制，水分子的彌散度不同，即各向異性，因此用彌散各向異性描述水分子彌散的方向特性［26～28］。DTI不僅對(duì)體素內(nèi)水分子彌散度的微小改變更加敏感，而且還可以描述這種微小改變的方向特點(diǎn)，因而能夠發(fā)現(xiàn)DWI尚不能識(shí)別的微小病變，具備描述組織分子彌散各向異性的優(yōu)點(diǎn)。DTI常用的描述指標(biāo)為平均彌散量(MD or Dav)和部分彌散各向異性FA)，前者反映水分子的彌散幅度，后者代表水分子的彌散方向性。彌散張量的纖維束成像(DTT)，是將DTI所得的數(shù)據(jù)在計(jì)算機(jī)上重建，得到可見的模擬纖維束的三維纖維束圖像，能探測(cè)大腦纖維束的完整性［29］，直觀的觀察纖維束受損情況。因此DTI對(duì)活體中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)纖維束的細(xì)微變化具有高度的敏感性，在錐體束繼發(fā)性損害研究上，尚無其他方法可以替代。

2.3.2 DTI臨床應(yīng)用 2000年Werring等［30］首次應(yīng)用DTI研究腦梗死后錐體束纖維繼發(fā)性變性，實(shí)驗(yàn)中對(duì)5例大腦中動(dòng)脈梗死，病程在2～6月的患者，以及年齡性別相匹配的健康志愿者5名，進(jìn)行1次常規(guī)MRI及DTI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)常規(guī)MR成像中，只有1例患者在梗死灶同側(cè)大腦腳處出項(xiàng)輕微的信號(hào)異常，所有5例患者梗死灶同側(cè)大腦腳、腦橋在DTI的FA圖上均出現(xiàn)信號(hào)減弱區(qū)。DTI的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與健側(cè)和對(duì)照組比較，梗死灶遠(yuǎn)端椎體束(包括大腦腳、腦橋、延髓)的MD值無顯著差異，F(xiàn)A值明顯降低。研究結(jié)果顯示，在腦梗死遠(yuǎn)端的皮質(zhì)脊髓束的分?jǐn)?shù)各向異性減少，而平均彌散系數(shù)無變化。主要是因?yàn)槔^發(fā)性損害引起髓鞘溶解和軸突神經(jīng)微細(xì)纖維的崩解，這些方向性結(jié)構(gòu)的完整性受損，引起錐體束分?jǐn)?shù)各向異性減少。同時(shí)受損組織神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生而代替完整的各向異性的微觀結(jié)構(gòu)，成為分?jǐn)?shù)各向異性(FA)明顯減少的基礎(chǔ)。盡管髓鞘和軸突溶解可導(dǎo)致水分子的平均彌散系數(shù)增加，但是，由于軸突崩解的細(xì)胞碎片積累，可以阻礙水分子的運(yùn)動(dòng)，而且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，限制了水分子的運(yùn)動(dòng)。因此，平均彌散系數(shù)(MD)無改變。此研究結(jié)果表明，DTI研究腦梗死后神經(jīng)纖維繼發(fā)變性，不僅檢出率高，而且可以將這種變性轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢姷男盘?hào)，同時(shí)可以對(duì)這種變性進(jìn)行精確量化。Thomalla G等［31］對(duì)9例單側(cè)大腦中動(dòng)脈梗死和6例健康志愿者進(jìn)行前瞻性研究，患者入院時(shí)均有中到重度的神經(jīng)功能缺損，分別于發(fā)病后2～16天進(jìn)行常規(guī)MRI和DTI檢測(cè)，患側(cè)大腦腳、腦橋的FA與健側(cè)和健康對(duì)照者比較，均明顯降低，有顯著差異性。Dav值和常規(guī)MRI-T2則無明顯改變。發(fā)病后90天，F(xiàn)A值的減少與神經(jīng)功能缺損程度成正相關(guān)，研究結(jié)果提示DTI可以判斷腦卒中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能恢復(fù)的預(yù)后和錐體束繼發(fā)性損害可能阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù)。梁志堅(jiān)等［32］對(duì)12例幕上腦梗死進(jìn)行動(dòng)態(tài)研究，分別在發(fā)病后1、4、12周進(jìn)行DTI檢測(cè)和采用NIHSS、BI評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度，以及Fugl-Meyer(FM)評(píng)分評(píng)價(jià)錐體束受損導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)功能受損程度。研究結(jié)果提示，在12周內(nèi)，患側(cè)錐體束的FA值逐漸降低，降低的百分?jǐn)?shù)與NIHSS評(píng)分成正相關(guān)，而與FM和BI成負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果表明腦卒中后錐體束繼發(fā)性損害在一定時(shí)間內(nèi)隨時(shí)間的推移而逐漸加重，并有可能阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)。以上研究表明，DTI技術(shù)可以更早的發(fā)現(xiàn)和量化繼發(fā)性變性損害，并提示隨時(shí)間的推移逐漸發(fā)展和有可能阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù)。DTI是測(cè)量腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的敏感方法，是評(píng)價(jià)缺血性卒中發(fā)展過程的有效指標(biāo)［33］。因此，DTI技術(shù)更好的描述繼發(fā)性損害這一現(xiàn)象的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，為進(jìn)一步阻止繼發(fā)性損害和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)提供理論依據(jù)。

3.結(jié)語

腦卒中后繼發(fā)性損害的研究提示腦卒中不僅引起局灶性損害，還繼發(fā)與其相連接的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)式的損害。目前，腦卒中后錐體束繼發(fā)性損害已有廣泛的研究，是否影響神經(jīng)功能的恢復(fù)尚缺乏直接的依據(jù)，防治繼發(fā)性損害有可能成為腦卒中治療的第二時(shí)間窗。繼發(fā)性損害的機(jī)制尚未明確，如何防治繼發(fā)性損害及其臨床意義有待進(jìn)一步研究。

1 Dihne M，Grommes C，Lutzenburg M，et al.Different mechanisms of secondary neuronal damage in thalamic nuclei after focal cerebral ischemia in rats［J］.Stroke，2002，33(12):3006-3011.

2 Wei L，Ying DJ，Cui L，et al.Necrosis，apoptosis and hybrid death in the cortex and thalamus after barrel cortex ischemia in rats［J］.Brain Res，2004，1022:54-61.

3 Thomalla G，Glauche V，Weiller C，et al.Time course of wallerian de-generation after ischaemic stroke revealed by diffusion tensor imaging［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(2):266-268.

4 Matsusue E，Sugihara S，F(xiàn)ujii S，et al.Wallerian degeneration of the corticospinal tracts:postmortem MR-pathologic correlations［J］.Acta Radiol，2007，48(6):690-694.

5 Wang Z，Dai CF，Chi F.Retrograde degeneration of the facial nerve after acute traction on parotid gland:an experimental investigation［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2002，127:55-59.

6 Beirowski B，Adalbert R，Wagner D，et al.The progressive nature of Wallerian degeneration in wild-type and slow Wallerian degeneration(WldS)nerves［J］.BMC Neurosci，2005，6:6.

7 Guleria S，Gupta RK，Saksena S，et al.Retrograde Wallerian degeneration of cranial corticospinal tracts in cervical spinal cord injury patients using diffusion tensor imaging［J］.J Neurosci Res JT Journal of neuroscience research，2008，86:2271-2280.

8 Liang Z，Zeng J，Zhang C，et al.Longitudinal investigations on the anterograde and retrograde degeneration in the pyramidal tract following pontine infarction with diffusion tensor imaging［J］.Cerebrovasc Dis，2008，25(3):209-216.

9 Finn JT，Weil M，Archer F，et al.Evidence that Wallerian degeneration and localized axon degeneration induced by local neurotrophin deprivation do not involve caspases［J］.J Neurosci，2000，20:1333-1341.

10 Martinez AM，Canavarro S.Early myelin breakdown following sural nerve crush:a freeze-fracture study［J］.Braz J Med Biol Res，2000，33:1477-1482.

11 Conti G，Rostami A，Scarpini E，et al.Inducible nitric oxide synthase(iNOS)in immune-mediated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous system［J］.Exp Neurol，2004，187:350-358.

12 Karanth S，Yang G，Yeh J，et al.Nature of signals that initiate the immune response during Wallerian degeneration of peripheral nerves［J］.Exp Neurol，2006，202:161-166.

13 Conti G，Rostami A，Scarpini E，et al.Inducible nitric oxide synthase(iNOS)in immune-mediated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous system［J］.Exp Neurol JT Experimental neurology，2004，187:350-358.

14 Kuhn MJ，Mikulis DJ，Ayoub DM，et al.Wallerian degeneration after cerebral infarction:evaluation with sequential MR imaging［J］.Radiology，1989，172(1):179-182.

15 Stovring J，F(xiàn)ernando LT.Wallerian degeneration of the corticospinal tract region of the brain stem:demonstration by computed tomography［J］.Radiology，1983，149:717-1720.

16 Pennock JM，Rutherford MA，Cowan FM，et al.MRI:early onset of changes in Wallerian degeneration［J］.Clin Radiol，1993，47:311-314.

17 Okamoto K，Ito J，Sakai K，et al.Decreased signal intensity of the middle cerebellar peduncle on diffusion-weighted MRI in patients with large supratentorial lesions［J］.J Comput Assist Tomogr，2001，25:106-112.

18 Kuker W，Schmidt F，Heckl S，et al.Bilateral Wallerian degeneration of the middle cerebellar peduncles due to paramedian pontine infarction:MRI findings［J］.Neuroradiology，2004，46:896-899.

19 Kuhn MJ，Johnson KA，Davis KR.Wallerian degeneration:evaluation with MR imaging［J］.Radiology，1988，168(1):199-202.

20 Mejdoubi M，Catalaa I，Cognard C，et al.Bilateral wallerian degeneration of the middle cerebellar peduncles due to unilateral pontine infarction［J］.J Neuroradiol，2006，33(4):263-265.

21 Shirotani T，Takahara T，Arimoto H，et al.Wallerian degeneration demonstrated by MRI and functional outcome in patients suffering from supratentorial cerebrovascular disease［J］.No To Shinkei，2002，54(7):575-580.

22 Uchino A，Sawada A，Takase Y，et al.Transient detection of early wallerian degeneration on diffusion-weighted MRI after an acute cerebrovascular accident［J］.Neuroradiology，2004，46(3):183-188.

23 Kang DW，Chu K，Yoon BW，et al.Diffusion-dweighted imaging in Wallerian degeneration［J］.J Neurol Sci，2000，178(2):167-169.

24 Mazumdar A，Mukherjee P，Miller JH，et al.Diffusion-weighted imaging of acute corticospinal tract injury preceding Wallerian degeneration in the maturing human brain［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2003，24(6):1057-1066.

25 Le Bihan D，Mangin JF，Poupon C，et al.Diffusion tensor imaging:concepts and applications［J］.J Magn Reson Imaging，2001，13(4):534-546.

26 Wu MT，Tseng WY，Su MY，et al.Diffusion tensor magnetic resonance imaging mapping the fiber architecture remodeling in human myocardium after infarction:correlation with viability and wall motion［J］.Circulation，2006，114:1036-1045.

27 Gulani V，Sundgren PC.Diffusion tensor magnetic resonance imaging［J］.J Neuroophthalmol，2006，26(1):51-60.

28 Melhem ER，Mori S，Mukundan G，et al.Diffusion tensor MR imaging of the brain and white matter tractography［J］.AJR Am J Roentgenol，2002，178:3-16.

29 Nguyen TH，Yoshida M，Stievenart JL，et al.MR tractography with diffusion tensor imaging in clinical routine［J］.Neuroradiology 2005，47(5):334-343.

30 Werring DJ，Toosy AT，Clark CA，et al.Diffusion tensor imaging can detect and quantify corticospinal tract degeneration after stroke［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，69(2):269-272.

31 Thomalla G，Glauche V，Koch MA，et al.Diffusion tensor imaging detects early Wallerian degeneration of the pyramidal tract after ischemic stroke［J］.Neuroimage，2004，22(4):1767-1774.

32 Liang Z，Zeng J，Liu S，et al.A prospective study of secondary degeneration following subcortical infarction using diffusion tensor imaging［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry JT-Journal of neurology，neurosurgery，and psychiatry，2007，78(6):581-586.

33 Thomalla G，Glauche V，Koch MA，et al.Diffusion tensor imaging detects early Wallerian degeneration of the pyramidal tract after ischemic stroke［J］.Neuroimage，2004，22:1767-1774.