陳益榮，黃赤兵，范明齊，王平賢，馮嘉瑜，肖 亞

(中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外二科，重慶 400037)

在同種異體腎移植中，移植物都要經(jīng)歷缺血-再灌注過程，缺血會導(dǎo)致移植物的損傷，而移植腎功能能否順利恢復(fù)與缺血-再灌注損傷的程度、術(shù)后移植腎微循環(huán)情況和免疫抑制劑的應(yīng)用等有密切關(guān)系，且將直接影響到移植的效果。傳統(tǒng)活血化瘀中藥丹參對重要臟器的缺血-再灌注損傷有預(yù)防作用[1]，并具有改善微循環(huán)的作用[2]。本研究中，對腎移植受者應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸以探討丹參是否有助于術(shù)后移植腎功能的恢復(fù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月至2010年12月在我院行首次腎移植的受者78例，隨機分成兩組。治療組40例中，男26例，女14例;年齡20～61歲，平均(36.8±12.4)歲;尸體移植31例，親體移植9例;供者年齡(32.2±7.3)歲。對照組38例中，男22例，女16例;年齡20～59歲，平均(38.5±11.5)歲;尸體移植30例，親體移值8例;供者年齡(33.5±5.7)歲。兩組患者的性別、年齡、組織配型、冷缺血時間、血壓，以及試驗開始時的血清肌酐(serum creatinine)、血尿素氮(blood urea nitrogen)、內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance rate)、24 h尿總蛋白(24 h urine protein)和尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶等各項指標(biāo)比較無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均使用環(huán)孢素A或他克莫司、霉酚酸酯、強的松行三聯(lián)免疫抑制治療。術(shù)后前3 d給予甲基強的松龍0.5 g，1次/d，靜脈注射;環(huán)孢素 A從8 mg/(kg·d)開始，逐漸減量，術(shù)后前3個月內(nèi)使其血藥濃度谷值維持在250 ng/mL左右;他克莫司從0.15 mg/(kg·d)開始，逐漸減量，術(shù)后前3個月內(nèi)使其血藥濃度谷值維持在7～10 ng/mL左右;霉酚酸酯用量為1.5～2.0 g/d;強的松于術(shù)后第4天起口服30 mg/d，以后每周遞減5 mg，維持量為0.3 mg/(kg·d)。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上于術(shù)后第3天開始口服復(fù)方丹參滴丸(天津天士力制藥股份有限公司，規(guī)格為27 mg/丸)10丸，3次/d，療程6個月。

1.3 觀察項目與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[3－5]

治療前和治療后每周抽取空腹靜脈血，由我院檢驗科檢測腎功能(包括血清肌酐、血尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率)和血清電解質(zhì)、血常規(guī)、肝功能、血脂，并記錄患者癥狀、體征、尿量的變化。留24 h尿作尿蛋白定量，留晨尿測定尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶、24 h尿總蛋白。治療過程中動態(tài)觀察并記錄應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)。治療6個月后，與研究開始時的基礎(chǔ)值相比，血清肌酐下降或內(nèi)生肌酐清除率上升20%以上視為腎功能好轉(zhuǎn);血清肌酐上升或內(nèi)生肌酐清除率下降20%以上視為腎功能惡化;兩者之間視為移植腎功能穩(wěn)定。將腎功能好轉(zhuǎn)和穩(wěn)定合計為總好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行處理，采用 t檢驗和 χ2檢驗。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。治療6個月后，兩組患者各項觀察指標(biāo)較治療前明顯改善(P＜0.05);治療后治療組各項觀察指標(biāo)除血尿素氮外均較對照組明顯改善，差異有顯著性(P＜0.05)。治療組使用常規(guī)劑量的復(fù)方丹參滴丸后，未見不良反應(yīng)發(fā)生。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組患者治療前后腎功能變化比較(±s)

表2 兩組患者治療前后腎功能變化比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05;與同期對照組比較，＊P＜0.05。

組別 血清肌酐(μmol/L) 血尿素氮(mmol/L) 內(nèi)生肌酐清除率(mL/min) 24 h尿總蛋白(g/d) 尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(U/L)治療組對照組治療前195.1±44.5 187.5±39.3治療后95.8±21.9△＊112.4±25.7△治療前9.6±3.9 10.5±4.6治療后6.8±2.3△7.0±2.8△治療前44.3±19.1 48.1±23.9治療后65.9±16.8△＊53.5±21.7△治療前1.3±0.5 1.2±0.4治療后0.7±0.3△＊0.9±0.4△治療前24.2±9.5 23.7±9.2治療后15.1±7.9△＊19.9±9.8△

3 討論

在腎臟移植中，移植腎功能的恢復(fù)是一個復(fù)雜的病理生理過程。移植腎離開供者后血液循環(huán)一度中斷，缺血可導(dǎo)致移植腎的損傷，直接影響到術(shù)后移植腎功能的恢復(fù)以及遠(yuǎn)期移植效果，因此缺血-再灌注損傷是一個非常重要的因素。損傷較重會引起急性腎小管壞死，這也是移植腎發(fā)生腎功能延遲恢復(fù)的最主要原因。氧自由基的生成和鈣超載是引起缺血-再灌注損傷的兩個重要因素，如何減少或防止這兩個因素的發(fā)生是移植術(shù)后處理的一個重要問題。另外，移植腎血流的微循環(huán)狀況也是影響移植腎功能的重要因素。腎移植術(shù)后，移植腎血管內(nèi)皮細(xì)胞受到攻擊后被激活，釋放血栓素、血小板激活因子等，使血小板聚集，血液黏度增高，在移植腎微循環(huán)內(nèi)形成微血栓。免疫抑制劑的應(yīng)用使得這種微血栓的形成較為局限。但在發(fā)生急性血管性排斥反應(yīng)時，機體呈高凝和纖溶亢進狀態(tài)，就會在移植物內(nèi)廣泛形成微血栓，從而嚴(yán)重影響移植腎功能的恢復(fù)。因此，腎移植術(shù)后降低血液黏度和抑制血小板聚集，進而改善移植腎的微循環(huán)，有助于移植腎功能的恢復(fù)。近年來發(fā)現(xiàn)，丹參不但對移植腎功能的恢復(fù)有促進作用，還可降低術(shù)后腎功能延遲恢復(fù)甚至急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，從而縮短患者的住院時間[6-8]。

丹參是傳統(tǒng)的活血化瘀藥，主要成分為丹參素，近年來對其藥理作用有了比較深入的研究。丹參對重要臟器的缺血-再灌注損傷有預(yù)防作用，主要機理在于減輕氧自由基和脂質(zhì)過氧化自由基膜損傷作用，有效清除氧自由基，防止細(xì)胞缺血-再灌注期的鈣超載，增加三磷酸腺苷含量，保護細(xì)胞膜等[9-14];丹參對血小板流變性具有較強的調(diào)節(jié)作用，可使血小板維持非聚集狀態(tài)，降低血液黏度，調(diào)節(jié)纖溶活性，并具有抗凝、擴張血管和改善微循環(huán)的作用[15-18];丹參可抑制各種細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞趨化因子和激活劑，如補體C3a、補體C5a、白細(xì)胞介素21、白細(xì)胞介素26、白細(xì)胞介素28、腫瘤壞死因子等，減少白細(xì)胞激活和趨化，可直接或間接下調(diào)細(xì)胞間黏附分子，如CD11b、P-選擇素、E-選擇素、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和血管內(nèi)皮黏附分子的表達，抑制白細(xì)胞黏附聚集及其游出血管壁等[19-21]。

目前，腎移植術(shù)后大多使用以環(huán)孢素A為主的三聯(lián)免疫抑制劑，而環(huán)孢素A最顯著的副反應(yīng)腎毒性，在腎移植早期環(huán)孢素A應(yīng)用劑量較大時尤為明顯[22]。腎毒性的發(fā)生主要與環(huán)孢素A導(dǎo)致腎血管痙攣收縮使腎血流減少、腎小球濾過率下降有關(guān)[23]。血管擴張劑前列腺素E1可減輕術(shù)后早期大劑量應(yīng)用環(huán)孢素A所致腎毒性[24]。因此，改善移植腎血管張力的藥物可用以對抗術(shù)后早期大劑量應(yīng)用環(huán)孢素A所致腎毒性。

綜上所述，腎移植術(shù)后患者治療中應(yīng)用丹參，可針對上述影響因素從不同方面促進移植腎功能的恢復(fù)，本臨床研究的結(jié)果也證實了這一觀點。本研究中，治療組在常規(guī)抗排斥治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸治療6個月后，與本組治療前和對照組治療后比較，血清肌酐、內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿總蛋白、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶活性均有顯著改善(P＜0.05)，提示丹參對腎移植術(shù)后腎功能的恢復(fù)有顯著促進作用。因此，在腎移植術(shù)后早期應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸，不僅有利于減輕腎缺血-再灌注損傷，改善移植腎微循環(huán)，減少移植腎腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生，而且還可減輕術(shù)后早期應(yīng)用大劑量環(huán)孢素A所導(dǎo)致的腎毒性，從而對移植腎具有保護作用，有利于移植腎功能的恢復(fù)。由于本研究觀察樣本量較小，觀察時間不長，該治療方案的長期療效尚需進一步研究。

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