葉軍盼

(浙江省天臺(tái)縣中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 317200)

支氣管哮喘(以下簡(jiǎn)稱哮喘)是一種慢性氣道變應(yīng)性炎癥，多種炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制。隨著細(xì)胞生物學(xué)與分子生化學(xué)的不斷進(jìn)展，許多與氣道炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子受到重視，其中白細(xì)胞介素10(IL-10)和白細(xì)胞介素25(IL-25)是兩種重要的參與調(diào)節(jié)氣道炎癥的細(xì)胞因子[1]。孟魯司特是一種白三烯受體拮抗劑，近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)其治療哮喘的療效確切[2]。筆者通過(guò)觀察孟魯司特對(duì)哮喘患者外周血IL-10和IL-25、嗜酸性粒細(xì)胞、免疫球蛋白E(IgE)水平以及肺功能的影響，探討了孟魯司特防治哮喘的臨床療效和可能的作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月至2010年2月在我院呼吸內(nèi)科門診確診的急性發(fā)作期哮喘[3]患者45例作為治療組，其中男24例，女21例;年齡 18～54歲，平均(34.9±6.9)歲。所有患者在納入研究前4周內(nèi)均無(wú)感染性疾病史和免疫抑制劑應(yīng)用史，未曾用過(guò)類似白三烯受體拮抗劑、色甘酸鈉、酮替芬或其他抗組胺類藥物，無(wú)心、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。另選取體檢中心的同期健康體檢者30例作為對(duì)照組，其中男16例，女14例;年齡21～57歲，平均(36.1±7.2)歲。兩組患者在性別、年齡方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

治療組患者予孟魯司特鈉片(商品名順爾寧，美國(guó)默沙東公司，批號(hào)為07265)10 mg口服，每晚1次，連用3月。治療期間病情反復(fù)發(fā)作者可吸入短效β2-受體激動(dòng)劑。

1.3 觀察指標(biāo)

治療組分別在治療前和治療3月后抽取靜脈血檢測(cè)血漿IL-10和IL-25含量、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和IgE水平，并檢測(cè)治療前后患者肺功能的變化。對(duì)照組僅在入組前檢測(cè)1次上述指標(biāo)。

IL-10和IL-25含量檢測(cè):采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血漿IL-10含量，雙抗體夾心固相酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿IL-25含量。試劑盒分別購(gòu)自美國(guó)Neogen公司和美國(guó)R＆D公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和IgE水平檢測(cè):按常規(guī)法檢測(cè)外周血嗜酸性粒細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)。采用免疫放射分析法(IRMA法)檢測(cè)外周血IgE水平，試劑盒購(gòu)自北方免疫試劑研究所。

肺功能檢測(cè):測(cè)定第1秒用力呼氣量(FEV1)和最大呼氣流速(PEF)，測(cè)得值均以占預(yù)計(jì)值百分比表示(FEV1%，PEF%)。肺功能由專人進(jìn)行操作。

日夜間癥狀評(píng)分[4]:日間癥狀記分0分為無(wú)咳嗽、胸悶、氣喘、呼吸困難等癥狀;1分為癥狀輕或間隙出現(xiàn)，僅輕微不適，可能被忽視;2分為癥狀中度或頻繁出現(xiàn)，表現(xiàn)為不適或影響正?；顒?dòng)至少1次;3分為癥狀持續(xù)，影響活動(dòng)。夜間癥狀記分0分為夜間無(wú)癥狀;1分為憋醒1次或早醒癥狀;2分為憋醒2次以上(包括早醒的癥狀);3分為夜間經(jīng)常憋醒，但可間斷入睡;4分為失眠，端坐呼吸，不能平臥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。

表1 兩組患者IL-10，IL-25，IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s)

表1 兩組患者IL-10，IL-25，IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，△P＜0.05，▲P＜0.01;與本組治療前比較，＊P ＜0.05。

組別對(duì)照組治療組 治療前治療后IL-10(ng/L)19.56±5.42 9.28±2.54▲15.74±4.56＊IL-25(ng/L)512.64±91.58 871.26±108.24△604.49±25.47＊IgE(IU/mL)72.61±18.45 205.69±47.82▲108.24±27.58＊嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)0.19±0.08 0.37±0.14△0.24±0.11＊

由表1可見，治療組患者治療前血漿IL-25和IgE水平、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組，IL-10水平明顯低于對(duì)照組(t值分別為 2.80，2.46，3.73，2.59，P ＜0.05或 P ＜0.01);治療 3個(gè)月后患者血漿IL-25和IgE水平、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低，IL-10水平明顯上升，與治療前比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t值分別為2.41，2.18，2.57，2.28，P ＜ 0.05)?！纒)

表2 治療組患者治療前后肺功能和日夜間癥狀化較(

由表2可見，治療組患者治療3個(gè)月后，肺功能指標(biāo)和日夜間癥狀均較治療前明顯改善(t值分別為 2.87，2.91，4.59，4.60，P ＜0.01)。

3 討論

嗜酸性粒細(xì)胞是參與哮喘氣道炎癥反應(yīng)過(guò)程的主要效應(yīng)細(xì)胞，其增多、浸潤(rùn)是支氣管哮喘氣道炎癥主要的病理特征。IL-10主要由激活的單核巨噬細(xì)胞、部分淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等產(chǎn)生，對(duì)細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)作用，主要通過(guò)抑制抗原遞呈細(xì)胞、誘導(dǎo)T細(xì)胞不應(yīng)答和對(duì)呼吸道內(nèi)炎性細(xì)胞直接抑制，而在支氣管哮喘呼吸道炎癥發(fā)展中起負(fù)調(diào)節(jié)作用[5]。在哮喘的動(dòng)物模型中，IL-10可以抑制過(guò)敏原介導(dǎo)的氣道炎癥和非特異性氣道反應(yīng);應(yīng)用IL-10基因修飾的CD4+T細(xì)胞治療哮喘小鼠，能有效降低氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，且與支氣管肺泡灌洗液中IL-10水平呈劑量依賴關(guān)系，并能被IL-10單克隆抗體所逆轉(zhuǎn)[6]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IL-10可抑制嗜酸性粒細(xì)胞在氣道的聚集，抑制IgE產(chǎn)生，促進(jìn)IgG4合成，在過(guò)敏性哮喘的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[7]。IL-25是由活化的記憶T細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的一種前炎細(xì)胞因子，具有多效性，主要參與Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，可誘導(dǎo)多種趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，如通過(guò)促進(jìn)IL-4，IL-5，IL-13的產(chǎn)生而在炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8]。在對(duì)IL-25中和抗體處理變應(yīng)原誘導(dǎo)小鼠哮喘模型的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IL-25的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多，Th2細(xì)胞因子和血清IgE增加[9]。

白三烯(leukotrenes)是由花生四烯酸代謝產(chǎn)生并具有多種生物活性的脂肪酸，包括白三烯B4和硫肽白三烯兩大類，前者主要引起氣道變應(yīng)性炎癥，后者是強(qiáng)烈的支氣管平滑肌收縮劑。白三烯B4主要通過(guò)趨化和激活中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，使微血管通透性增強(qiáng)、黏膜水腫、腺體分泌增加而發(fā)揮氣道致炎作用。白三烯D4是硫肽白三烯中作用最強(qiáng)的介質(zhì)，其誘發(fā)人類支氣管平滑肌痙攣和氣道高反應(yīng)性的機(jī)制主要是通過(guò)直接刺激肺內(nèi)特異性白三烯D4受體而發(fā)揮作用。白三烯的生物活性強(qiáng)烈，白三烯C4和白三烯D4刺激正常人氣道平滑肌收縮的生物學(xué)活性較組胺強(qiáng)1 000倍，且作用持久。因此阻斷白三烯合成或阻斷白三烯受體是支氣管哮喘特異性抗變態(tài)反應(yīng)治療研究的熱點(diǎn)之一。孟魯司特鈉是新一代白三烯受體拮抗劑，能阻斷白三烯與受體的結(jié)合，阻斷白三烯的致炎作用，抑制氣道炎癥，緩解氣道痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，減輕氣道阻塞，從而有效控制哮喘癥狀，且不良反應(yīng)少，患者依從性好[10]。本研究結(jié)果顯示，孟魯司特治療哮喘的臨床療效確切，能明顯改善患者的日夜間癥狀和肺功能，作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)血漿IL-25水平、上調(diào)IL-10水平，從而抑制嗜酸性粒細(xì)胞聚集，使B淋巴細(xì)胞分泌IgE減少。

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