莊太鳳， 魏 珉 (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院兒科， 北京 0006;北京協(xié)和醫(yī)院兒科;通訊作者，E-mail:wm_@63.com.cn)

Ⅲ型糖原累積癥的臨床特點(diǎn)分析

莊太鳳1， 魏 珉2*(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院兒科， 北京 100026;2北京協(xié)和醫(yī)院兒科;*通訊作者，E-mail:wm_@163.com.cn)

目的 分析Ⅲ型糖原累積癥的臨床特點(diǎn)。 方法 回顧分析1990－01～2010－01收治的50例Ⅲ型糖原累積癥(glycogen storage disease typeⅢ，GSDⅢ)的臨床資料。 結(jié)果 50例GSDⅢ型患兒分布于全國20個(gè)省市，男36例，女14例;出現(xiàn)癥狀平均年齡為(1.2±0.9)歲，就診平均年齡為(5.1±4.1)歲。50例(100%)GSDⅢ型患兒均有低血糖、肝臟腫大、肝功異常和腎上腺素刺激試驗(yàn)符合GSDⅢ，45例(90.0%)出現(xiàn)脾臟腫大，36例(72.0%)出現(xiàn)身材矮小，19例(38.0%)出現(xiàn)骨齡落后，25例(50.0%)出現(xiàn)肌無力，16例(32.0%)出現(xiàn)心臟肥大，50例(100%)腎臟均不腫大，34例(68.0%)出現(xiàn)代謝性酸中毒，30例(60.0%)出現(xiàn)高血脂，35例(70.0%)出現(xiàn)心肌酶高。42例患兒(84.0%)肝穿病理提示肝臟內(nèi)有大量糖原堆積，未見肝纖維化。 結(jié)論 Ⅲ型糖原累積癥是小兒較常見的遺傳代謝病之一，臨床表現(xiàn)差異較大，及早診斷治療有可能改善小兒生存質(zhì)量和預(yù)后。

Ⅲ型糖原累積癥; 低血糖; 肝臟腫大; 腎上腺素刺激試驗(yàn)

糖原累積癥是以糖原代謝障礙為特點(diǎn)的一組呈高度遺傳異質(zhì)性的遺傳代謝病，病因是催化糖原合成和分解的某些酶先天性缺陷。糖原累積癥Ⅲ(glycogen storage disease typeⅢ，GSDⅢ)型是由于糖原脫枝酶(amyloglucosidase，AGL)活性缺乏引起的一組臨床癥狀。本研究通過對我院10年間收治的GSDⅢ型患兒的臨床資料分析，為GSDⅢ型患兒的早期診斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院1990－01～2010－01收治的糖原累積癥Ⅲ型患者50例。均因發(fā)現(xiàn)肝臟腫大或低血糖或身材矮小就診，分布于全國20個(gè)省市，其中男36例，女14例;出現(xiàn)癥狀平均年齡為(1.2±0.9)歲，就診平均年齡為(5.1 ± 4.1)歲。均符合GSDⅢ型臨床入選標(biāo)準(zhǔn)，即具備:①臨床表現(xiàn):自幼發(fā)現(xiàn)肝腫大;自幼出現(xiàn)復(fù)發(fā)性低血糖。②空腹腎上腺素刺激1 h后血糖上升＜35 mg/dl;餐后2 h腎上腺素刺激1 h后血糖上升≥35 mg/dl。③除外其他因素引起的肝腫大。

1.2 檢查項(xiàng)目

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查 每例患者常規(guī)查身高、體重;檢查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、心肌酶、空腹血糖、血?dú)夥治?拍骨齡片，肝脾雙腎B超，肌力檢查，心臟彩超，腹部CT;做腎上腺素刺激實(shí)驗(yàn)等。

1.2.2 肝臟病理檢查 其中42例患兒在征得家長同意，并簽肝穿刺同意書的前提下，常規(guī)檢查外周血血小板，出凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間均正常，在B超引導(dǎo)下，快速針刺式穿刺活檢，取肝組織1－2 cm，固定，脫水，包埋，切片，脫蠟，染色，觀察肝組織內(nèi)糖原沉積(PAS法)情況和肝纖維化程度(Masson結(jié)締組織三色染色法)。其中6例患兒在征得家長同意，并簽基因檢查同意書后，做AGL基因突變分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 50例GSDⅢ型患兒均有低血糖癥狀、肝臟腫大［觸診肋下(10.0 ±2.0)cm］、肝功異常和腎上腺素刺激試驗(yàn)符合GSDⅢ。低血糖癥狀表現(xiàn)包括20例(40.0%)易饑餓癥狀，14例(28.0%)低血糖抽搐，11例(22.0%)無癥狀性低血糖，3例(6.0%)鼻衄，2 例(4.0%)低血糖暈厥;50 例GSDⅢ型患兒肝臟B超均未發(fā)現(xiàn)肝纖維化樣改變;42例患兒肝穿病理提示肝臟內(nèi)有大量糖原堆積，均未見肝纖維化。50例(100%)GSDⅢ型患兒腎臟B超發(fā)現(xiàn)腎臟均不腫大。50例 GSDⅢ型患兒中45例(90.0%)脾臟腫大，B超下脾厚大約3.4 cm左右;30例(72.0%)身材矮小;14例(28.0%)患者體重低于同齡同性別兒童體重的第10百分位以下;10例骨齡落后(38.0%);25例出現(xiàn)肌無力(50.0%);16例心臟肥大(32.0%)。50例GSDⅢ型患兒的空腹腎上腺素刺激試驗(yàn)1 h后血糖上升均＜35 mg/dl，［血糖值平均升高(18.7 ±11.2)mg/dl］;餐后 2 h 腎上腺素刺激試驗(yàn)1 h后血糖上升均≥35 mg/dl［血糖值平均升高(75.5 ±33.9)mg/dl］;均除外其他因素引起的肝臟腫大，符合GSDⅢ型的臨床入選標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 50例GSDⅢ型患兒的谷丙轉(zhuǎn)氨酶均升高，平均值為(420.6±585.5)U/L;34例(68.0%)代謝性酸中毒，剩余堿平均值為(－5.5±4.3)mmol/L;34 例(68.0%)空腹血糖低于正常，血糖平均值為(43.2 ±15.6)mg/dl，16 例(32.0%)空腹血糖偏低值，血糖平均值為(58.5±10.25)mg/dl;30例(60.0%)高血脂，甘油三酯平均值為(287.1 ±257.5)mg/dl，膽固醇平均值為(226.9 ±118.3)mg/dl;35 例(75.0%)心肌酶高，肌酸激酶平均值為(730.5±870.7)U/L，乳酸脫氫酶平均值為(414.1 ± 151.9)U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶平均值為(534.1±512.8)U/L，α － 羥丁酸脫氫酶平均值為(363.8 ±105.1)U/L;10 例(20.0%)出現(xiàn)尿酸輕度升高。26例(52.0%)出現(xiàn)血乳酸輕微升高。其中6例GSDⅢ型患兒外周血GSDⅢ缺陷酶(即AGL基因)基因突變分析均出現(xiàn)有意義的突變類型，支持GSDⅢ診斷，即Y 429 X，648 X，E 1450 X，－10 G→A，L 298 L，R 387 Q，G 1115 R，4664 ins CT。

3 討論

在糖原合成和分解的過程中，某些催化酶先天性缺陷會(huì)導(dǎo)致糖原代謝障礙，這樣一組遺傳代謝性疾病稱為糖原累積癥。糖原累積癥Ⅲ型又稱Cori’s、Forbe’s病和界限糊精病，據(jù)報(bào)道，在美國GSDⅢ型的發(fā)病率是1∶100 000;在以色列的北非猶太人中發(fā)病率為1∶5 400;突變基因攜帶率1∶35;法羅群島的GSDⅢa型發(fā)病率達(dá)1∶3600;在非洲人、亞洲人、高加索人和西班牙人等人種中均有GSDⅢ型散發(fā)報(bào)道［1］。1952年，美國學(xué)者Forbe發(fā)現(xiàn)1例患者的肝臟和肌肉中有大量短側(cè)鏈糖原，即界限糊精累積［2］，1956年美國學(xué)者Cori等報(bào)道該病為AGL活性缺乏［3］，即患者的糖原在糖原分支部位分解障礙，但患者的糖異生正常?；颊咄ǔ３霈F(xiàn)空腹低血糖癥，給予升糖激素，也無法刺激血糖升高，餐后血糖可以正常，給予升糖激素，可以刺激血糖升高，因?yàn)榛颊咛钱惿＃ǔ２粫?huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖。肝臟和肌肉含有豐富的糖原，是本病最易累及的器官，肝臟腫大和肝功能損害是本病最常見的癥狀和體征。糖原累積癥Ⅲ型的起病年齡、病情進(jìn)展的速度、多臟器累及的程度和臨床表現(xiàn)均有較大的差異。本研究的GSDⅢ型患兒地區(qū)分布廣泛，男性多于女性。平均發(fā)病年齡較小(約1.20歲左右)，就診年齡偏大(約5歲左右)。嬰兒期出現(xiàn)的反復(fù)發(fā)作的低血糖仍是GSDⅢ型的主要表現(xiàn)，本次研究的患兒均出現(xiàn)低血糖相關(guān)表現(xiàn)，如易饑餓、低血糖抽搐、無癥狀性低血糖、鼻衄和低血糖暈厥等。本研究提示GSDⅢ型患兒在嬰兒期均出現(xiàn)肝臟增大;大部分患兒出現(xiàn)脾臟增大。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在1992－2000年間，大部分學(xué)者認(rèn)為GSDⅢ型患者僅出現(xiàn)輕度自限性肝臟病變［4］;2000年后學(xué)者們漸漸意識(shí)到GSDⅢ型患兒在兒童期即會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性肝臟損傷，少部分患者在成年期會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝功能衰竭［5，6］;在肝臟病后期可以進(jìn)行肝移植治療，肝移植后肝臟AGL活性正常，但白細(xì)胞AGL活性仍缺乏;所以GSDⅢ型患者需要密切隨訪肝臟的病理變化。GSDⅢ型患者肝臟中積聚的是形態(tài)不正常的短側(cè)鏈糖原，所以隨著疾病的進(jìn)展可能會(huì)出現(xiàn)肝纖維化和肝硬化。本組患兒均未成年，大部分病史不長，尚未見到明確的肝纖維化表現(xiàn)，但需要密切隨訪肝臟B超和肝纖維化相關(guān)檢查等。

GSDⅢ型患者的治療目前主要是應(yīng)用生玉米淀粉等緩慢釋放葡萄糖的食物，以維持血糖盡量平穩(wěn)正常，同時(shí)減少肝臟生成多側(cè)鏈糖原，減少因?yàn)樘谴x異常引起的長期的多系統(tǒng)多器官損傷。本研究提示大部分GSDⅢ型患兒會(huì)出現(xiàn)身材矮小或骨齡落后，學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童尤為明顯;部分GSDⅢ型患兒體重偏低;以上與文獻(xiàn)報(bào)道相符合。給予生玉米淀粉等緩慢釋放葡萄糖的食物后，患者的身高和體重均有明顯的改善，部分患兒出現(xiàn)肌無力癥狀，如乏力和易疲勞等;據(jù)報(bào)道，部分GSDⅢ型患者在30－40歲時(shí)會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性肌無力和肌萎縮，少部分患者30－40歲時(shí)可出現(xiàn)心肌病和心室肥大，故需觀察肌無力進(jìn)展情況，監(jiān)測肌電圖，及時(shí)對癥處理。給予生玉米淀粉等緩慢釋放葡糖糖的食物后，患者肌力明顯改善。有文獻(xiàn)報(bào)道GSDⅢ型可以并發(fā)糖尿病;女性患者可以并發(fā)多發(fā)卵巢囊腫;本組患者僅限于兒科，故尚未觀察到以上表現(xiàn)和并發(fā)癥［7］。

目前GSDⅢ型患者的診斷主要靠臨床表現(xiàn)、體征、輔助檢查和腎上腺素刺激試驗(yàn)，基因突變熱點(diǎn)不突出，所以基因分析還處于實(shí)驗(yàn)研究階段，據(jù)報(bào)道，GSDⅢ型的生化和分子學(xué)基礎(chǔ)是肝臟、骨骼肌、心肌、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞等組織器官中的AGL活性缺乏，AGL蛋白極度減少或消失，但AGL蛋白減少的程度和疾病的嚴(yán)重程度一般沒有相關(guān)性［8］。曾有報(bào)道，1例54歲時(shí)確診為GSDⅢ型女性患者，除了兒童期有低血糖外，成年后一切正常，但查AGL蛋白活性完全缺如［9］。肌肉AGL缺陷時(shí)可以出現(xiàn)進(jìn)行性肌病和心肌病。有報(bào)道，國內(nèi)AGL酶學(xué)分析方法已經(jīng)建立，可以在臨床試用。GSDⅢ型胎兒的羊水或絨毛細(xì)胞中AGL活性相對均較低，用酶學(xué)方法檢測存在技術(shù)上的困難，突變基因攜帶者因?yàn)锳GL的酶活性正常，也無法應(yīng)用酶學(xué)方法進(jìn)行篩檢，所以可以試用AGL基因突變分析或連鎖性分析進(jìn)行產(chǎn)前診斷和突變基因攜帶者的突變篩查。隨著基因、酶學(xué)以及基因功能研究的深入，相信未來GSDⅢ型患者的診斷會(huì)更加客觀，基因治療和AGL酶活性改善等治療都會(huì)開展。產(chǎn)前診斷的方法也會(huì)隨之建立。

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Clinical analysis of 50 cases of glycogen storage disease typeⅢ

ZHUANG Tai-feng1，WEI Min2*(1Dept of Pediatrics，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital of Capital Medical University，Beijing 100026，China;2Dept of Pediatrics，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Science;*Corresponding author，E-mail:wm_@163.com.cn)

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of glycogen storage disease typeⅢ(GSDⅢ).MethodsThe clinical data of 50 children diagnosed as glycogen storage disease typeⅢ from January 1990 to January 2010 were retrospectively analyzed. ResultsAll 50 children，36 male and 14 female，aged(5.1 ±4.1)years，showed hypoglycemia，hepatomegaly，liver dysfunction，and no renomegaly，and epinephrine stimulation test consistent with GSD Ⅲ.Of 50 children，45(90.0%)showed splenomegaly，36(72.0%)for microsomia，19(38.0%)for bone age lag，25(50.0%)for myasthenia，16(32.0%)for cardiac hypertrophy，34(68.0%)for metabolic acidosis，30(60.0%)for hyperlipemia，35(70.0%)for raised creatin kinase.Liver puncture biopsy showed obvious glyogen storage in the liver of 42 chilren，but no fibrosis.ConclusionGlycogen storage disease type Ⅲ is one of the common pediatric metabolic diseases，and has obviously different clinical manifestation.Prompt diagnosis and treatment will improve the prognosis and the life quality.

glycogen storage disease typeⅢ;hypoglycemia;hepatomegaly;epinephrine stimulation test

R589.1

A

1007 －6611(2011)02 －0132 －03

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.02.010

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30900803)

莊太鳳，女，1973－01生，博士，主治醫(yī)師，E-mail:hope19982002@sina.com.

2010－10－18］