傅 浩,萬(wàn)林林,楊 靈,劉小紅,袁傳平,周振遠(yuǎn)

(江西省新余市人民醫(yī)院,江西新余,338025)

原發(fā)性肝癌(PHCC)合并門(mén)靜脈癌栓(PVTT)的發(fā)生率相當(dāng)高,是肝癌發(fā)生肝內(nèi)播散及復(fù)發(fā)的重要原因,嚴(yán)重影響預(yù)后。大部分的研究表明未經(jīng)治療的癌栓患者,生存期<4個(gè)月。對(duì)這部分患者往往依賴于非手術(shù)治療方法。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(TACE)是一種治療不能手術(shù)切除肝癌的姑息性方法,隨著對(duì)PVTT認(rèn)識(shí)的深入及介入、影像診療水平的提高,PVTT已不再是TACE的禁忌[1]。因 TACE治療僅能栓塞供應(yīng)肝癌的肝動(dòng)脈的血液,因而不能完全殺滅肝癌細(xì)胞,所以我們?cè)赥ACE后給予三維適形放療及口服希羅達(dá)化療,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年3月～2008年4月期間在本院住院治療且各項(xiàng)資料完整的肝癌患者38例,其中13例經(jīng)B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺病理學(xué)確診,25例患者經(jīng) B超、血生化、腫瘤標(biāo)記物、腹部CT或MRI增強(qiáng)掃描等檢查,根據(jù)第8屆全國(guó)肝癌防治研究會(huì)議通過(guò)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷。男性26例,女性12例,年齡范圍48～66歲,中位年齡54.7歲;按UICC分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅲ期24例,Ⅳ期14例;肝功能Child-Pugh分級(jí),A級(jí)27例,B級(jí)11例;門(mén)靜脈癌栓累及左支者7例,右支者9例,門(mén)靜脈主干及分支并有者14例,左右主支均受累者8例;腫瘤大體類型:巨塊型 9例,結(jié)節(jié)型22例,彌漫型7例;AFP<400 ng/mL 9例、≥400 ng/mL 29例;31例經(jīng)外科會(huì)診后確認(rèn)無(wú)手術(shù)指征,7例患者不愿接受手術(shù)治療。其中肝癌合并不同程度肝硬化患者21例。所有入組患者一般情況尚可,Kamofsky評(píng)分>70;血常規(guī)檢查白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍;無(wú)嚴(yán)重的心、肺、腎功能障礙。

1.2 治療方法

1.2.1 經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE):采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈插管,根據(jù)腫瘤所在的部位將導(dǎo)管插至肝右動(dòng)脈、肝左動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈,注入碘海醇或76%泛影葡胺造影,觀察腫瘤染色情況,經(jīng)造影證實(shí)無(wú)肝動(dòng)-靜脈瘺后進(jìn)行灌注化療及栓塞治療?；熕幬?表阿霉素 50～60 mg、順鉑60～80 mg,氟尿嘧啶1 000 mg,40%碘化油10～20 mL混懸液栓塞化療,最后視情況用1～2 mm的明膠海綿栓塞肝動(dòng)脈,4周后重復(fù),共進(jìn)行1～2次。

1.2.2 3D-CRT技術(shù)及步驟:所有患者于TACE治療后3周開(kāi)始行放療。首先患者仰臥于立體定位體架上,雙手上舉抱肘置于前額,負(fù)壓真空墊固定并標(biāo)記相對(duì)位置,行CT增強(qiáng)掃描,層厚5 mm,層距5 mm;數(shù)據(jù)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸,采用北京大恒公司的三維治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)。

1.2.3 希羅達(dá)化療:放療期間口服希羅達(dá)化療,2 500 mg/m2,分2次服用,第1天～第14天,每3周重復(fù),所有患者均接受1～2個(gè)周期化療。在治療過(guò)程中每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能,同時(shí)予保肝、退黃、保護(hù)胃黏膜、靜脈營(yíng)養(yǎng)及免疫增強(qiáng)等對(duì)癥支持治療。

1.3 隨訪及療效評(píng)價(jià)

治療過(guò)程中每周及治療結(jié)束后每月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì) 、癌胚抗原、AFP、腹部B 超、胸片等。治療后1年內(nèi)每3個(gè)月及1年后每4～6個(gè)月復(fù)查1次肝臟增強(qiáng)CT或MRI評(píng)價(jià)療效。近期療效在治療結(jié)束后1～2個(gè)月作出評(píng)價(jià),根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)《實(shí)體瘤測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)》[2],分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、腫瘤無(wú)變化(NC)、腫瘤進(jìn)展(PD),以 CR+PR為有效率(RR)。遠(yuǎn)期療效按生存率評(píng)價(jià),生存期自患者TACE治療開(kāi)始之日起計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

治療過(guò)程中有5例患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而退出治療。其余33例患者按計(jì)劃完成所有治療。治療后1～2個(gè)月內(nèi)復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI,全組患者腫瘤完全緩解9例(27.3%),部分緩解14例(42.4%),穩(wěn)定6例(18.2%),進(jìn)展4例(12.1%),腫瘤緩解率(CR+PR)(69.7%);隨訪中門(mén)靜脈癌栓消失的有12例,縮小15例,不變6例;放療前 24例患者AFP>500 μ g/L,均值為1126 μ g/L,治療后 3個(gè)月復(fù)查 AFP均值為 421 μ g/L,較治療前明顯下降。

2.2 生存率

所有患者隨訪至2009年6月,隨訪時(shí)間16～43個(gè)月,1年生存率72.7%(24例),2年生存率57.6%(19例)。死亡原因主要為門(mén)脈高壓至大出血、肝功能衰竭、肝癌破裂大出血、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(腦、肺等)、嚴(yán)重感染至敗血癥等。經(jīng)Cox多因素預(yù)后分析顯示腫瘤分期、腫瘤直徑、肝功Child-Pugh分級(jí)是影響患者生存的主要因素。

2.3 副反應(yīng)

治療過(guò)程中有5例患者因治療相關(guān)副反應(yīng)而退出治療,均為年齡偏大,巨塊型肝癌,肝功Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)患者。TACE術(shù)后常見(jiàn)副反應(yīng)為不同程度的發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、白細(xì)胞下降(4例患者Ⅲ級(jí)骨髓抑制,其余均為Ⅰ、Ⅱ級(jí))、血轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高等,經(jīng)護(hù)肝及對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。大多數(shù)患者放療及希羅達(dá)化療期間出現(xiàn)上腹部飽脹、納差、胃部燒灼感、腹瀉、肢體感覺(jué)異常、皮膚紅腫、脫屑等手足綜合征,3例患者出現(xiàn)肝臟急性不良反應(yīng),經(jīng)積極護(hù)肝治療后恢復(fù)正常;放療結(jié)束后均無(wú)嚴(yán)重的放射性肝損傷或放射性肝病(RILD),無(wú)消化道潰瘍和出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討 論

PHC合并PVTT的治療包括對(duì)原發(fā)灶和癌栓兩部分的治療,二者均能手術(shù)切除的病例較少[3]。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為PHC合并PVTT不能行TACE術(shù),隨著對(duì)其認(rèn)識(shí)的深入,發(fā)現(xiàn)其大多僅引起門(mén)靜脈血流下降,并不完全阻斷,而且形成豐富的側(cè)支循環(huán),所以沒(méi)有嚴(yán)重肝硬化及肝功損壞,在失去手術(shù)時(shí)機(jī)的情況下可行TACE,其適應(yīng)證包括:①術(shù)前肝功能Child A級(jí)或B級(jí),Child C級(jí)患者為禁忌。②無(wú)明顯動(dòng)-靜脈瘺形成者。③腫瘤巨大超過(guò)半肝,TBil>51.3 μ mol/L,伴丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者均不宜行 TACE術(shù)。目前的觀點(diǎn)為:當(dāng)門(mén)靜脈主干癌栓形成,且無(wú)側(cè)支循環(huán)形成才是肝動(dòng)脈栓塞禁忌證。

采取單一TACE治療長(zhǎng)期療效并不理想,主要是由于PHC存在肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重供血,當(dāng)肝動(dòng)脈被栓塞后,門(mén)靜脈對(duì)癌腫血供代償性增加,以及栓塞后側(cè)支循環(huán)的形成或栓塞血管的再通等原因,使得TACE后殘存癌細(xì)胞繼續(xù)增殖;另外,當(dāng)腫瘤直徑>3 cm時(shí),TACE術(shù)后腫瘤壞死率不超過(guò)44%[4],最終導(dǎo)致肝腫瘤及PVTT復(fù)發(fā)[5]。文獻(xiàn)報(bào)道單純采用TACE治療原發(fā)性肝癌,其5年生存率僅7%～10%[6]。而3DCRT與TACE相結(jié)合,能夠克服TACE的缺點(diǎn),利用3DCRT精確定位、精確擺位、精確治療的優(yōu)勢(shì),對(duì)栓塞效果不理想的和(或)腫瘤邊緣實(shí)施進(jìn)一步的治療,瘤灶邊緣的腫瘤細(xì)胞又是含氧豐富的細(xì)胞,對(duì)射線是比較敏感的。另外,體積較大的腫瘤經(jīng)過(guò)TACE治療后體積縮小,靶區(qū)的縮小使得高劑量區(qū)縮小,從而減少正常肝組織的受量,減小放射性反應(yīng)。在放療期間同步口服希羅達(dá)化療,增加肝癌細(xì)胞對(duì)放射線敏感性[7]的同時(shí)又能直接殺死腫瘤細(xì)胞,提高治療增益。李玉[8]等報(bào)道采用TACE結(jié)合3D-CRT治療原發(fā)性肝癌,近期有效率為87.8%,1、2、3年生存率分別為 73.2%、58.7%和41.9%。本研究所有患者均順利完成治療,近期緩解率達(dá)69.7%,1、2年生存率分別為72.7%、57.6%。治療結(jié)束時(shí),大多數(shù)患者腫瘤縮小不明顯,治療后4月內(nèi)逐漸縮小,肝臟增強(qiáng)CT顯示肝腫瘤內(nèi)明顯液化壞死,正常肝組織代償增生,肝彩色B超顯示腫瘤內(nèi)血供明顯減少。

肝癌細(xì)胞的放射致死劑量與分化差的上皮細(xì)胞相近,類似于低分化鱗癌[9],為60 Gy,可見(jiàn)肝臟的耐受量低于肝癌組織的放療根治量,這是常規(guī)放療效果不佳的主要原因,3D-CRT應(yīng)用于肝癌放療,觀察照射劑量與靶區(qū)及正常組織的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)肝臟耐受性與未受照射肝組織的體積呈正相關(guān),在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)降低了正常組織的并發(fā)癥。但對(duì)合并腹水的病例療效差,在本組病例中,有4例Ⅳ期有腹水的病例治療后生存期不到1年。

本資料分析結(jié)果顯示,對(duì)不能手術(shù)的PHC伴PVTT患者采用口服希羅達(dá)聯(lián)合TACE、3D-CRT治療原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓具有較好的近期療效和遠(yuǎn)期效果,且無(wú)嚴(yán)重的放射性肝損傷、消化道潰瘍和出血等嚴(yán)重并以癥。但總體而言,肝癌伴PVTT的療效并不理想,尚有許多問(wèn)題有待解決。

[1] Herber S,Pitton M,Monch C,et al.T ransarterial chemoembolization(TACE)of the hepatocellular carcinoma(HCC)in patients with portal vein thrombosis experiences[J].Zentralbl Chir,2007,132(4):306.

[2] 孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:127.

[3] 趙蔭農(nóng),張青松,袁衛(wèi)平,等.PVCE結(jié)合TACE治療原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓的臨床研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,26(6):840.

[4] Hee C P,Jinsil S,Kwang H H,et al.Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,54(1):150.

[5] 趙月紅.內(nèi)生場(chǎng)熱療與介入化療聯(lián)合治療中、晚期肝癌的療效觀察及護(hù)理體會(huì)[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(2):5.

[6] 吳孟超.原發(fā)性肝癌外科綜合治療的現(xiàn)狀和展望[J].中華外科雜志,2004,42(1):13.

[7] 萬(wàn)瓊,黎功,鄭靜晨,等.原發(fā)性肝癌鏡下浸潤(rùn)距離的初步臨床觀察[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2010,19(5):436.

[8] 李玉,閆英,張海波,等.適形放射治療結(jié)合介入治療不宜手術(shù)的原發(fā)性肝癌[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2003,12(1):30.

[9] Zeng Z C,Jiang G L,Wang G M,et al.DNA-PKcs subunits inradiosensitization by hyperthermia on hepatocellular carcinoma Hep G2 cell line[J].World J Gastroenterol,2002,8(8):797.