韓東一 朱玉華

·專家筆談·

老年性聾的基礎(chǔ)研究和聽覺(jué)康復(fù)*

韓東一1朱玉華1

老年性聾也稱為年齡相關(guān)性聾，主要是指隨著年齡的增加逐漸發(fā)生的以高頻聽力下降為主的感音神經(jīng)性聽力損失。隨著人口老齡化的加劇，老年性聾的發(fā)生率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)，其占單純聽力殘疾人口的比例高達(dá)51.61%以上［1］。在中國(guó)老年人中，老年性聾的患病率分別為1.6%（65～69歲）、3.2%（70～74歲）、7.5%（75～79歲）和14.9%（≥80歲）［2］。聽力下降嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致老年人的心理、生理疾?。?］.

老年性聾較為復(fù)雜，是環(huán)境因素及遺傳因素共同作用的結(jié)果［4，5］，環(huán)境因素為外因，遺傳因素為內(nèi)因［6］。迄今為止，有關(guān)老年性聾環(huán)境危險(xiǎn)因素的研究相對(duì)比較多，包括：環(huán)境噪聲［7］、耳毒性藥物［8］、高脂血癥［9］、心血管疾?。?0］等等。然而，老年性聾的發(fā)病年齡、發(fā)展速度及進(jìn)展形式等存在較大個(gè)體差異，即老年性聾的遺傳易感性。遺傳易感性的存在使得易感者對(duì)環(huán)境危險(xiǎn)因素具有敏感性（例如：噪聲、耳毒性藥物等），接觸同樣的環(huán)境因素易感者發(fā)生老年性聾的年齡可提前，聽力下降程度更重?？梢?jiàn)，遺傳異質(zhì)性為老年性聾聽力下降個(gè)體差異的主要原因，其在老年性聾發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所起作用的比例約為35%～55%［6］。

由于老年性聾病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)有效的治療方法，因此有關(guān)老年性聾的研究主要圍繞發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究和聽覺(jué)康復(fù)兩大方面，包括以下4個(gè)方向。

1 老年性聾動(dòng)物模型的建立及應(yīng)用

由于內(nèi)耳結(jié)構(gòu)深在不易取材、自然老化過(guò)程長(zhǎng)、發(fā)病機(jī)制中環(huán)境因素混淆不易排除等，均給老年性聾的研究帶來(lái)了一定困難。動(dòng)物模型可在短時(shí)間內(nèi)迅速建立老年性聾的研究模型，有效控制環(huán)境因素在老年性聾發(fā)病過(guò)程中的影響，充分研究老年性聾的遺傳易感基礎(chǔ)，同時(shí)可避免因內(nèi)耳結(jié)構(gòu)深在不易取材以及倫理學(xué)等問(wèn)題導(dǎo)致的內(nèi)耳病理學(xué)研究的困難，因此，得到研究者的廣泛應(yīng)用［11］。

迄今為止，衰老動(dòng)物模型的建立方法主要包括：D－半乳糖注射法、β－淀粉樣蛋白注射法、γ射線輻照法、胸腺摘除法、臭氧（O3）損傷法［12］以及利用近親繁殖種系小鼠和突變小鼠等方法。在這些方法中，近親繁殖種系小鼠和突變小鼠是常用的研究人類老年性聾遺傳易感因素的動(dòng)物模型，主要包括C57BL／6J，CAST／Ei，A／J，DBA／2J，BALB／cJ等20多個(gè)種系，其中C57BL／6j（B6）最常用，為一種隱性遺傳性遲發(fā)性聽力損失近親繁殖系鼠；CAST／Ei為聽力正常的近親繁殖系鼠；A／J是一種早發(fā)性重度聽力損失的近親繁殖老年性聾種系。

研究發(fā)現(xiàn)，鼠類的老年性聾由多種數(shù)量性狀遺傳位點(diǎn)（quantitative trait locus，QTL）調(diào)控，其中，最早發(fā)現(xiàn)的數(shù)量性狀位點(diǎn)為一種隱性基因位點(diǎn)Ahl［13］，其定位于10號(hào)染色體（chr10）的D10Mit5附近，與mdfw區(qū)域的修飾基因相重疊，并且，相同的基因位點(diǎn)在至少十種近親繁殖種系鼠中均存在。其后，定位了位于chr5的另一個(gè)老年性聾的數(shù)量性狀位點(diǎn)Ahl2［14］，由Ahl2引起的聽力下降需要Ahl位點(diǎn)共同作用，同時(shí)，此位點(diǎn)只存在于聽力下降發(fā)生較早的小鼠種系中。第三個(gè)老年性聾的數(shù)量性狀遺傳位點(diǎn)Ahl3定位于17號(hào)染色體的D17Mit119附近［15］，與前兩個(gè)基因位點(diǎn)不同的是，Ahl3為老年性聾的抗耳聾基因位點(diǎn)，具有防護(hù)老年性聾的作用。此外，Mashimo等［16］又在101／H系鼠中發(fā)現(xiàn)了另外兩個(gè)引起老年性聾的QTLs（Phl1和Phl2），Phl1定位于17號(hào)染色體的著絲粒處，至今還沒(méi)有在此區(qū)域發(fā)現(xiàn)其他的QTLs；Phl2定位于10號(hào)染色體，與Ahl1的位置非常相近，提示兩者為等位基因位點(diǎn)的可能性，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)Phl1與Phl2之間具有相互作用。

除了上述在不同近親繁殖種系小鼠中發(fā)現(xiàn)的老年性聾的數(shù)量性狀位點(diǎn)以外，還有一個(gè)很重要的與老年性聾有關(guān)的基因位點(diǎn)，即編碼鈣粘蛋白23（Cadherin23，Cdh23）的基因Cdh23［17］。Cdh23基因編碼細(xì)胞表面粘著蛋白的鈣粘蛋白家族，存在于耳蝸和前庭毛細(xì)胞的靜纖毛中。研究表明，Cdh23是一種重要的老年性聾相關(guān)基因，其突變不僅與先天性耳聾有關(guān)，也與老年性聾有關(guān)，且可能與其它耳聾基因相互作用影響聽力［18～20］。鼠類Cdh23基因有69個(gè)外顯子，長(zhǎng)度大于350 kb。人類的鈣粘蛋白23基因（CDH23）的外顯子、基因長(zhǎng)度和基因位點(diǎn)與鼠類非常相似，基因序列具有高度保守性。研究證實(shí)［17］，在一些近親繁殖系鼠中，發(fā)現(xiàn)了與老年性聾和耳聾修飾基因mdfw相關(guān)的一種Cdh23（753G＞A）同義單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象（SNP），由于753G＞A突變，破壞鈣粘蛋白細(xì)胞外部分的粘著特性，同時(shí)也導(dǎo)致不正常的細(xì)胞內(nèi)靶向作用，從而引起毛細(xì)胞的功能下降。同時(shí)，鼠Cdh23的waltzer突變（Cdh23v）為耳聾修飾基因mdfw的等位基因［18］。由mdfw突變產(chǎn)生的基因已經(jīng)確定為胞膜2型ATP酶Ca［2＋］轉(zhuǎn)移泵（Atp2b2），在耳蝸，Atp2b2蛋白位于硬纖毛和毛細(xì)胞基底外側(cè)壁，暗示Atp2b2蛋白是聽覺(jué)和前庭毛細(xì)胞亞細(xì)胞單位移除Ca［2＋］必需物質(zhì)。

2 老年性聾遺傳易感性的研究

由于老年性聾發(fā)病過(guò)程中復(fù)雜因素較多，研究所需樣本量較大，因此，近年來(lái)針對(duì)老年性聾遺傳易感性分子機(jī)制的研究相對(duì)較少，進(jìn)展比較緩慢。迄今為止，對(duì)于老年性聾遺傳易感性分子機(jī)制的研究可以采用兩種方法：全基因組關(guān)聯(lián)分析方法和候選基因關(guān)聯(lián)分析方法。

全基因組關(guān)聯(lián)分析方法可以全面研究所有與老年性聾相關(guān)的易感基因和易感位點(diǎn)；例如，應(yīng)用Affymetrix SNP芯片進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，然而此方法需要的樣本量大，花費(fèi)巨大，相關(guān)研究較少。候選基因關(guān)聯(lián)分析為選取可能與老年性聾遺傳易感性有關(guān)的基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)或排除所選擇的候選基因與老年性聾遺傳易感的相關(guān)性，陰性結(jié)果的可能性較大，樣本的質(zhì)量要求高，最好選取極易感者和極不易感者進(jìn)行病例對(duì)照研究。目前，已報(bào)道的與老年性聾遺傳易感具有相關(guān)性的基因主要包括以下三類。

2.1 鈣粘蛋白CDH23基因 CDH23基因編碼Cadherin 23，為鈣粘蛋白（Cadherin）家族成員之一。鈣粘蛋白家族成員在細(xì)胞粘附、細(xì)胞分選、細(xì)胞遷移等發(fā)育、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用［21］。Di等［18］已經(jīng)證實(shí)，Cadherin 23在哺乳動(dòng)物內(nèi)耳發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用［17］，其在內(nèi)耳毛細(xì)胞中表達(dá)，并對(duì)毛細(xì)胞纖毛的早期分化起到調(diào)節(jié)作用。Siemens等［22］通過(guò)免疫組化等方法進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Cadherin 23參與毛細(xì)胞機(jī)械門控離子通道的調(diào)節(jié)。因此，編碼Cadherin 23的基因與鼠及人類的聽力損失具有密切相關(guān)性，CDH23的突變不僅可以引起先天性綜合征型聾，同時(shí)也與非綜合征型聾有關(guān)，并且與其它耳聾基因相互作用進(jìn)一步影響聽力。現(xiàn)已明確Cadherin 23（753G→A）的同義單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象（SNP）與鼠的老年性聾具有關(guān)聯(lián)性［17］。

2.2 鉀離子通道蛋白KCNQ4基因 KCNQ4基因的主要功能為編碼電壓－門控式鉀離子通道蛋白［19］，為內(nèi)耳細(xì)胞中調(diào)控鉀離子循環(huán)的通道蛋白之一，其在耳蝸的外毛細(xì)胞、前庭器官以及腦干的聽覺(jué)神經(jīng)核中均有表達(dá)［23］，而在內(nèi)毛細(xì)胞中表達(dá)為陰性。KCNQ4在毛細(xì)胞向胞外釋放鉀離子以及內(nèi)耳細(xì)胞進(jìn)行鉀離子循環(huán)的過(guò)程中起著重要的作用，在維持正常聽覺(jué)功能方面有重要意義。

KCNQ4基因的突變可導(dǎo)致聽覺(jué)功能下降，敲除KCNQ4基因的小鼠表現(xiàn)出進(jìn)行性聽力下降及選擇性的外毛細(xì)胞衰退［24］。KCNQ4基因的突變可引起常染色體顯性非綜合征型耳聾DFNA2［25］，其表型為遲發(fā)性、漸進(jìn)性高頻聽力下降為主的感音神經(jīng)性聾，在已經(jīng)定位克隆的常染色體顯性非綜合征型聾中，表現(xiàn)為遲發(fā)性漸進(jìn)性高頻聽力下降表型的包括：DFNA2（KCNQ4）、DFNA3（GJB6和GJB2）、DFNA10（EYA4）、DFNA17（MYH9）、DFNA28（TFCP2L3；GRHL2）及DFNA48（MYO1A）。Van Eyken等［26］利用候選基因關(guān)聯(lián)分析的方法對(duì)KCNQ4基因與老年性聾的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示KCNQ4基因的許多個(gè)SNPs與老年性聾遺傳易感性相關(guān)聯(lián)，且所有的SNPs均位于KCNQ4基因的同一段13 kb的區(qū)域。

2.3 轉(zhuǎn)錄因子GRHL2／TFCP2L3基因 現(xiàn)已明確GRHL2基因與老年性聾遺傳易感因素具有關(guān)聯(lián)性［27］。Grainyhead基因編碼果蠅屬的轉(zhuǎn)錄因子，在果蠅生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中有重要的調(diào)節(jié)作用，其純合突變具有胚胎致死性［28］。GRHL屬于果蠅屬基因Grainyhead基因的同系物［28，29］，其家族中共有三個(gè)成員：GRHL1、GRHL2和GRHL3，三種基因在發(fā)育的上皮中均有表達(dá)，但因三者的表達(dá)時(shí)間和水平有差別［30］，因此三者在胚胎發(fā)育過(guò)程中具有相同的重要性，但在內(nèi)耳功能維持方面，GRHL2的作用比較顯著。GRHL2編碼轉(zhuǎn)錄因子，在許多上皮組織中廣泛表達(dá)［28］，在內(nèi)耳，GRHL2主要在蝸管的細(xì)胞系中表達(dá)，在胚胎發(fā)育階段起到至關(guān)重要的作用，同時(shí)在出生后的上皮細(xì)胞功能維持方面具有重要性。

GHRL2的移碼突變（1609-1610insC）導(dǎo)致非綜合征型常染色體顯性遺傳性聾DFNA28。DFNA28主要表現(xiàn)為：發(fā)病年齡各異（最早發(fā)病年齡約在10歲左右），各個(gè)頻率同時(shí)發(fā)生的中度聽力下降，50歲以后發(fā)展為以高頻聽力下降為主的重度聽力損失。在選擇老年性聾的遺傳易感性候選基因時(shí)，GHRL2也是比較合適。Van Laer等［27］通過(guò)候選基因單核苷酸多態(tài)（SNP）關(guān)聯(lián)分析的研究已經(jīng)證實(shí)GHRL2基因的SNP（rs10955255）與老年性聾遺傳易感有關(guān)聯(lián)性，此研究共采集9個(gè)中心的2 418例老年性聾樣本，選取70個(gè)候選基因中共768個(gè)標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)（tagSNPs）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GHRL2基因的rs10955255與老年性聾具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，進(jìn)一步的定位研究證實(shí)大多數(shù)的相關(guān)聯(lián)SNP均位于第一內(nèi)含子，GCAATAGAG為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單倍體型堿基遺傳序列。

3 老年性聾發(fā)病機(jī)理的線粒體學(xué)說(shuō)

衰老是一種復(fù)雜的多因素作用過(guò)程，以進(jìn)行性生理功能減退和承受環(huán)境應(yīng)激能力減退為特征。這些時(shí)間相關(guān)性改變導(dǎo)致各種年齡相關(guān)性疾病的易感性，其發(fā)病率隨著年齡的增加呈指數(shù)增長(zhǎng)，但至今還沒(méi)有統(tǒng)一的衰老理論。在過(guò)去的十年里，至少提出十種以上的發(fā)病機(jī)制理論，其中自由基理論即衰老的線粒體理論最引人矚目，此理論的主要內(nèi)容為：衰老是由于mt DNA突變的積累及氧自由基（ROS）的增加所導(dǎo)致的生理能量功能損傷的過(guò)程。

氧自由基及其它反應(yīng)活性物質(zhì)統(tǒng)稱為反應(yīng)性氧代謝物（ROS），是各種年齡相關(guān)性疾病包括老年性聾的誘發(fā)因素。ROS的增加，不僅導(dǎo)致線粒體基因組（mt DNA）累積性缺失和突變［31］，內(nèi)源性抗氧化酶減少，還可引起組織血液循環(huán)灌注不足［32，33］，以上所有損傷均可導(dǎo)致毛細(xì)胞損傷，從而引起聽力下降。

線粒體是氧自由基攻擊的主要對(duì)象，隨著年齡的增加，導(dǎo)致人體組織線粒體DNA點(diǎn)突變和累積性缺失。mtDNA的突變影響氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）功能，使ATP合成減少，線粒體不能提供足夠的能量，導(dǎo)致包括毛細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞發(fā)生退行性變性甚至壞死，這可能為老年性聾發(fā)病機(jī)制之一。Seidman等已發(fā)現(xiàn)mt DNA4834bp的特定缺失與嚙齒類動(dòng)物的老年性聾有關(guān)［33］；對(duì)老年性聾患者的顳骨組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA4977bp的缺失與人類老年性聾的發(fā)病有關(guān)［31，34，35］。

老年性聾的發(fā)生與多種抗氧化物酶的多態(tài)性相關(guān)，其中主要包括N－乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT2）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GSTT1和GSTM1）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX1）和Cu／Zn超氧化劑物歧化酶（SOD1）等。N－乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）為一種具有代謝和降解細(xì)胞毒素和致癌物質(zhì)作用的酶，包括兩種同工酶NAT1和NAT2，NAT基因的遺傳變異可以導(dǎo)致個(gè)體對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)具有易感性。研究證明，NAT2的多態(tài)性與老年性聾遺傳易感性相關(guān)［36］，其機(jī)制在于基因的多態(tài)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激及異物損傷更具易感性。谷胱甘肽－S轉(zhuǎn)移酶（GST）具有抗氧化及解毒作用，由若干個(gè)基因亞型組成，包括GSTM和GSTT［37，38］，在人類，GSTM1和GSTT1基因有種族遺傳變異性［39］，50%以上的高加索人由于缺失GSTM1基因而缺失抗氧化酶的代謝功能，因此更容易受到氧自由基的損傷，對(duì)老年性聾的易感性增高；GSTM1基因缺失的個(gè)體高頻耳聲發(fā)射的幅值較具有該基因者明顯降低［40］；敲除抗氧化酶Gpx1和Sod1基因的小鼠均表現(xiàn)出老年性聾的表型，表明這兩種抗氧化酶基因的缺失或突變可導(dǎo)致老年性聾［41～43］。

近期有研究表明，mtDNA突變很少單獨(dú)致病，經(jīng)常是與染色體基因組和各種環(huán)境因素共同作用的結(jié)果［44］。因此在今后的老年性聾病因?qū)W研究中，要重視線粒體基因組、染色體基因組和環(huán)境因素單獨(dú)作用及相互作用。

4 老年性聾的聽覺(jué)康復(fù)

老年性聾屬于自然衰老、不可逆的退行性病變，迄今為止尚無(wú)有效的治療方法，僅可以通過(guò)改善生活習(xí)慣和工作環(huán)境延緩聽力下降的發(fā)生、發(fā)展，主要包括：①注意飲食，盡量避免高糖、高脂食物，戒煙酒，防治心血管疾病；②避免接觸環(huán)境噪聲；③避免應(yīng)用耳毒性藥物；④保持心情舒暢，進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)，改善內(nèi)耳血液循環(huán)等。其聽力康復(fù)手段主要包括：聲學(xué)助聽器、人工耳蝸、骨錨式助聽器和振動(dòng)聲橋［1］。

4.1 助聽器驗(yàn)配 長(zhǎng)久以來(lái)，傳統(tǒng)助聽器一直被認(rèn)為是最主要的聽力康復(fù)干預(yù)手段之一，是改善老年人交流困難的主要方法之一，也是大部分老年人的首要選擇。從本質(zhì)上說(shuō)，助聽器是擴(kuò)音器，其對(duì)聽力補(bǔ)償有限，聽力損失較重的老年性聾患者即使選配最高檔的助聽器，也收效甚微。隨著電聲技術(shù)的進(jìn)步和聽力康復(fù)事業(yè)的不斷發(fā)展，不同功能和式樣的助聽器相繼面市。然而，老年聽力障礙者選配助聽器的比例不足10%［44］，其中佩帶滿意率不足60%。這主要是由于我國(guó)沒(méi)有實(shí)行助聽器選配人員持證上崗制度，從業(yè)人員素質(zhì)良莠不齊，尚無(wú)規(guī)范化的驗(yàn)配及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，降低了老年人接受聽力康復(fù)的能動(dòng)性。因此，在老年人群中倡導(dǎo)健康的生活方式，進(jìn)行聽力篩查，鑒定聽力損失和聽力殘疾，對(duì)有聽力障礙的老年人選擇適當(dāng)?shù)穆犃ρa(bǔ)償方法，在聽力學(xué)家的幫助下驗(yàn)配合適的高技術(shù)含量的助聽器，進(jìn)行準(zhǔn)確聽力評(píng)估和康復(fù)等至關(guān)重要。

4.2 人工耳蝸植入 人工耳蝸是目前治療重度／極重度感音神經(jīng)性聾最有效的手段。在國(guó)外，人工耳蝸植入已較多應(yīng)用于重度老年性聾的治療，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界已有9萬(wàn)多人受益于人工耳蝸植入，其中有相當(dāng)一部分是中老年患者［45］。然而，由于經(jīng)濟(jì)水平和健康觀念的差異，我國(guó)的老年性聾人工耳蝸植入治療尚未普遍開展。同仁醫(yī)院（2004）曾報(bào)道了4例老年性聾患者人工耳蝸植入術(shù)后的聽力言語(yǔ)康復(fù)情況，認(rèn)為人工耳蝸可以為老年性聾患者帶來(lái)良好的聽覺(jué)能力，增加社會(huì)交往的信心，改善其生活質(zhì)量［45］。

4.3 骨錨式助聽器和振動(dòng)聲橋 骨錨式助聽器是20世紀(jì)80年代出現(xiàn)的一種高科技的助聽設(shè)備，屬于植入式骨導(dǎo)助聽器，它是一種帶有聲音處理器的助聽裝置，適用于某些慢性中耳疾病、各種原因的外耳道閉鎖和某些原因?qū)е碌膯蝹?cè)耳聾患者，應(yīng)用骨錨式助聽器必須要有正常的內(nèi)耳功能，內(nèi)耳功能越好，使用骨錨式助聽器的效果越好。

振動(dòng)聲橋是一種新型的中耳植入裝置，它的“直接驅(qū)動(dòng)、中耳植入”特性為助聽器定義了一個(gè)新類別。振動(dòng)聲橋直接驅(qū)動(dòng)中耳的植入部分，通過(guò)機(jī)械振動(dòng)，直接把能量傳遞到傳音結(jié)構(gòu)（如聽骨鏈或圓窗），為中度至重度耳聾患者設(shè)計(jì)，適用于無(wú)法佩戴助聽器或者對(duì)助聽器效果不滿意的患者。與傳統(tǒng)助聽器相比，振動(dòng)聲橋具有更好的音調(diào)清晰度，更佳的聲音質(zhì)量和更高的功能性增益，同時(shí)佩戴舒適，美觀大方，沒(méi)有堵耳效應(yīng)等。

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（2010－11－19收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.01.001

R764.43＋6

A

1006－7299（2011）01－0001－04

* 國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（81000414）和國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81070792）共同資助

1 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所（北京 100853）