周學(xué)軍 歐陽小梅 劉學(xué)忠

·綜述·

常見遺傳性聾致病基因研究進(jìn)展及基因診斷的臨床應(yīng)用

周學(xué)軍1，2歐陽小梅1劉學(xué)忠1

耳聾的原因分為遺傳因素和環(huán)境因素，也可以是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。遺傳性聾中30%的患者同時(shí)合并有外耳畸形或其他器官系統(tǒng)疾病，稱為綜合征型聾（syndromic hearing impairment SHI），其余70%的患者為非綜合征型聾（non－syndromic hearing impairment，NSHI）。根據(jù)遺傳模式，遺傳性聾又分為常染色體顯性（DFNB）、隱性（DFNA）、性連鎖和線粒體母系遺傳性聾。在NSHI中，DFNB占80%，DFNA約占15%～20%，性連鎖和線粒體遺傳性聾約占1%［1］。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)400多個(gè)伴有聽覺障礙的綜合征，鑒定出與之相關(guān)的遺傳缺陷30多個(gè)，而在NSHI中，已定位了100多個(gè)致病位點(diǎn)（http：／／webh01.ua.ac.be／hhh／），克隆了70多個(gè)耳聾基因。近年來，遺傳性聾致病的分子生物學(xué)研究發(fā)展迅速，有關(guān)耳聾基因及其功能方面的研究成果令人矚目，本文就常見遺傳性耳聾基因的結(jié)構(gòu)功能、表型特點(diǎn)、人群分布的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 綜合征型聾

綜合征型聾在語前聾患者中占30%，但極少出現(xiàn)語后聾，其正確診斷對于患者及其家族成員的伴發(fā)器官或系統(tǒng)（如腎臟、眼部等）病變監(jiān)控具有重要的意義。臨床上有些綜合征容易診斷，有些則需要對可疑個(gè)體進(jìn)行系統(tǒng)的檢查才能獲得診斷，由于腎臟和眼部是綜合征型聾最常伴發(fā)病變的器官，而且臨床表現(xiàn)較為隱蔽，因而需要進(jìn)行詳細(xì)的?？茩z查。常見綜合征型聾的突變基因及臨床特點(diǎn)見表1。

2 非綜合征型聾

GJB2基因突變所致非綜合征型遺傳性聾為雙側(cè)對稱性語前聾，主要的聽力曲線圖為殘余型、斜坡型和平坦型，極少數(shù)為U型，但沒有以低頻下降為主的上升型曲線。聽力損傷程度變異較大，可從輕度到極重度，例如35delG純合子突變患者，大多數(shù)出現(xiàn)極重度聾，但仍有部分患者為中度聾，極少數(shù)為輕度聾［6］?；蛐秃捅硇偷年P(guān)系研究表明，GJB2突變中，出現(xiàn)2個(gè)缺失突變的患者的耳聾程度較缺失／錯義雜合突變的患者重，而2個(gè)錯義突變的患者耳聾程度最輕［6，7］。據(jù)推測，GJB2基因突變的這些表型變化，很可能與修飾基因的作用有關(guān)，但迄今尚未得到證實(shí)［8］。

由于GJB2基因突變在遺傳性聾中的高發(fā)生率，不同種群中均存在某一優(yōu)勢突變，而且其基因短小，只有2個(gè)外顯子，編碼226個(gè)氨基酸，因此，GJB2基因突變篩查已經(jīng)成為耳聾分子檢測的最基本項(xiàng)目。35del G突變篩查在歐美國家、167del T突變篩查在猶太人群以及235delC突變篩查在東亞國家都已經(jīng)獲得了很好的開展。Liu等［9］對118名中國非綜合征型聾先證者檢測GJB2基因，發(fā)現(xiàn)235delC突變的比例最高。Dai等［10］對中國3 004例NSHI患者進(jìn)行GJB2基因突變篩查，鑒定出488例（16.3%）至少攜帶一個(gè)235delC突變位點(diǎn)，其中純合突變233例（7.8%），雜合突變255例（8.5%）。

2.2 SLC26A4基因－DFNB4 SLC26A4基因又名PDS基因，含有21個(gè)外顯子，編碼跨膜蛋白pendrin。Pendrin功能主要與碘／氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，并在甲狀腺、內(nèi)耳和腎臟中高表達(dá)。SLC26 A4基因突變可導(dǎo)致Pendred綜合征（PS）和非綜合征型聾（DFNB4），均可導(dǎo)致顳骨的發(fā)育畸形，包括大前庭水管綜合征（large vestibular aqueduct syndrome，LVAS）和Mondini畸形。研究表明，Pendred綜合征患者完全喪失碘／氯轉(zhuǎn)運(yùn)功能，而DFNB4患者碘／氯轉(zhuǎn)運(yùn)功能仍存在，但處于較低水平。

迄今為止，在感音神經(jīng)性聾患者中已發(fā)現(xiàn)150多種SLC26A4突變類型（http：／／www.healthcare.uiowa.edu／labs／pendredandbor／slc Mutations.htm），其中絕大部分是錯義突變，另外還有框移突變和剪接點(diǎn)突變。不同人種中突變的類型和發(fā)生頻率有很大差異，但大部分的病例都為散發(fā)。Campbell等［11］認(rèn)為，在白種人中，最常見的SLC26A4突變位點(diǎn)是L236P，其次為T416P和IVS8＋1G＞A；在西班牙裔中，最常見突變?yōu)镼514K［12］；而在亞洲，H723R在韓國和日本為頻發(fā)突變［13～15］，在中國，由LVAS或LVAS伴Mondini畸形導(dǎo)致的聽力障礙中最常見的SLC26 A4基因突變是IVS7－2 A＞G［16～18］。有研究顯示IVS7－2A＞G突變?yōu)槭甲嫘?yīng)［19］。

表1 常見綜合征型聾

2.3 GJB6基因－DFNB1，DFNA3 GJB6基因位于染色體13q12上，編碼連接蛋白CX30，與GJB2基因相鄰。CX30與CX26在耳蝸內(nèi)同一部位表達(dá)，并且兩者編碼的氨基酸序列約77%相同。其刪除子從GJB6的5＇prime末端延伸到GJB2基因，因此有可能GJB6的刪除子也刪除GJB2的區(qū)域。GJB6與GJB2共同構(gòu)成了導(dǎo)致常染色體隱性感音神經(jīng)性聾的突變位點(diǎn)DFNB1［20］。GJB2或GJB6的雙等位基因突變或GJB2與GJB6共存的雜合突變均可導(dǎo)致NSHI。GJB6最常見的突變是342kb片段缺失，但隨種群不同變異很大，發(fā)生率最高的是西班牙、法國、以色列和英國，占所有DFNB1等位基因突變的5.9%～9.7%，在所有GJB2單等位基因突變患者中，342kb片段缺失發(fā)生率達(dá)50%［21］。單倍型分析顯示此突變在德系猶太人和西歐的一些國家中有明顯的始祖效應(yīng)存在［22］。另外2個(gè)GJB6突變位點(diǎn)是232kb和309kb片段缺失，不同種群中的發(fā)病率差異很大，中國目前尚無342kb、232kb和309kb片段缺失病例報(bào)道。

單個(gè)導(dǎo)致非綜合征型顯性遺傳性聾的GJB6突變目前僅在少數(shù)患者報(bào)道。Grifa等通過對198名耳聾患者進(jìn)行GJB6基因突變篩查，在一個(gè)顯性遺傳的意大利家系中發(fā)現(xiàn)T5M錯義突變。與其他幾個(gè)Connexin蛋白一樣，GJB6基因的錯義突變，還可以導(dǎo)致遺傳性皮膚綜合征（clouston syndrome）。

2.4 MYO7A基因－DFNB2，DFNA11 MYO7A基因定位于染色體11q13.5，有48個(gè)外顯子，編碼肌球蛋白myosinⅦA。myosinⅦA屬于非常規(guī)肌球蛋白，在人胎兒內(nèi)耳的內(nèi)外毛細(xì)胞、前庭半規(guī)管的Ⅰ、Ⅱ型毛細(xì)胞均有表達(dá)，其功能目前尚不清楚，但認(rèn)為其與細(xì)胞內(nèi)膜的交通調(diào)控有關(guān)。MYO7A基因突變可導(dǎo)致DFNB2和DFNA11以及USH1B。目前已報(bào)告的突變位點(diǎn)在DFNB2有4個(gè)，DFNA11有5個(gè)，分別為在日本家系中發(fā)現(xiàn)的p.del A886－K887－K888、在美國家系中發(fā)現(xiàn)的p.G722R［23］、在荷蘭家系中發(fā)現(xiàn)的p.N458I［24］、在德國家系中發(fā)現(xiàn)的p.R853C［25］和在意大利家系中發(fā)現(xiàn)的p.A230V［26］；USH1B有126個(gè)（http：／／www.hgmd.cf.ac.uk／ac／gene.php？gene＝MYO7A）突變分布于整個(gè)MYO7A基因。

北朝中后期，羈旅生涯、流亡生活、婚姻愛情等題材在表達(dá)方式上已經(jīng)發(fā)生了潛在的變化，由直爽轉(zhuǎn)變?yōu)槲?。如《紫翎馬歌辭》：“高高山頭樹，風(fēng)吹葉落去，一去數(shù)千里，何當(dāng)還故處？”詩歌把動亂時(shí)期背井離鄉(xiāng)的人，比作被山風(fēng)吹落飄向遠(yuǎn)方的樹葉，找不到自己的故里，委婉含蓄，給人很貼切的感覺。又如北魏胡太后所作《楊白花歌》：

DFNB2臨床表現(xiàn)為非特異性的語前或語后聾，而DFNA11的表型特點(diǎn)為進(jìn)行性語后聾，無或僅有輕微的前庭功能障礙，聽力損失的程度、聽力曲線圖較為多變，與突變的位點(diǎn)有關(guān)，p.A230V、p.R853C和p.del A886－K887－K888的聽力曲線為平坦型或高頻下降型，p.N458I和p.G722R則為上升型曲線［23～26］。

2.5 GJB3基因－DFNA2 GJB3基因定位于人類染色體1p33－p35，編碼有270個(gè)氨基酸的縫隙連接蛋白Connexin31。最早在中國的2個(gè)DFNA小家系中發(fā)現(xiàn)該基因的錯義突變和無義突變，從而定位并成功克隆了GJB3基因。同時(shí)，動物實(shí)驗(yàn)證明GJB3基因在大鼠耳蝸中有表達(dá)。Liu等在25個(gè)中國DFNB家系中檢測GJB3，發(fā)現(xiàn)其中2個(gè)家系成員攜帶GJB3復(fù)合雜合突變，其中之一為423－425del ATT的3bp缺失，另一為423A＞G突變，其結(jié)果證明了GJB3突變不僅能導(dǎo)致常染色體顯性非綜合征型聾，也能導(dǎo)致常染色體隱性非綜合征型聾。DFNA2臨床多表現(xiàn)為高頻聽力受損的進(jìn)行性語后聾。

2.6 WFS1基因－DFNA6／14／38 WFS1基因定位于4p16.1，編碼跨膜結(jié)構(gòu)蛋白wolframin，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可能參與蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及調(diào)節(jié)鈣離子的動態(tài)平衡，其在外周聽覺系統(tǒng)的表達(dá)目前尚未清楚。WFS1基因突變可以引起常染色體顯性感音神經(jīng)性聾（DFNA6／14／38）和常染色體隱性Wolframin綜合征。目前已經(jīng)至少發(fā)現(xiàn)了該基因的30多種導(dǎo)致DFNA6／14／38的錯義突變［27，28］和200多種導(dǎo)致Wolframin綜合征的突變（http：／／www.khri.med.umich.edu／research／lesperance＿lab／low＿freq.php）。研究顯示當(dāng)WFS1基因發(fā)生失活突變時(shí)導(dǎo)致wolframin綜合征，而在編碼C－末端第8外顯子的非失活性雜合錯義突變則導(dǎo)致低頻下降為主的感音神經(jīng)性聾［29］。

DFNA6／14／38患者臨床表現(xiàn)為發(fā)展緩慢、雙側(cè)對稱的低頻聽力下降［30，31］，此不同于DIAPHI基因突變引起的DFNA1。言語辨別率良好，如果僅在2 k Hz及以下頻率受累時(shí)，常不自覺耳聾的存在，隨著年齡增大，高頻區(qū)聽力也逐漸受累，聽力曲線變?yōu)槠教剐?。Wolframin綜合征表現(xiàn)為典型的發(fā)展迅速的高頻聽力下降，在人群中的雜合性攜帶率為0.3%～1%。因此，對于有陽性家族史的低頻感音性聾患者進(jìn)行WFS1基因的篩查是有價(jià)值的。

2.7 COCH基因－DFNA9 COCH基因定位于14q12－q13，它編碼cochlin蛋白，在耳蝸基蝸螺旋緣和螺旋韌帶的纖維細(xì)胞以及前庭迷路內(nèi)的半規(guī)管壺腹脊感覺上皮的間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)。目前在10多個(gè)DFNA9家系中共發(fā)現(xiàn)了12種COCH基因突變－V66G、G88E、W117R、P51S、I109N、A119T、I109T、C542F、G87W、M512T、C542Y和V104del［32］。

DFNA9是目前發(fā)現(xiàn)的伴有前庭功能障礙的常染色體顯性非綜合征型聾之一，其表型在不同人群中較一致，大部分家系表現(xiàn)為40～60歲之間的進(jìn)行性感音神經(jīng)性聾［33］，個(gè)別家系耳聾進(jìn)展于20～40歲之間。初期為高頻聽力受損，繼之所有頻率受累，直至60～80歲發(fā)展為重度－極重度聾，部分患者出現(xiàn)類似于梅尼埃病的前庭功能障礙。DFNA9耳聾的外顯率幾乎為100%，而在某些家系，前庭功能障礙也表現(xiàn)為完全的外顯率［33］，一般伴有前庭功能障礙的患者聽力下降比較嚴(yán)重。

2.8 母系遺傳線粒體基因突變 線粒體DNA（mt DNA）是除核DNA外唯一存在于細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)。共有37個(gè)編碼基因，編碼13種m RNAs、2種r RNA和22種t RNA。在有性生殖中，只有卵子才能將線粒體遺傳給受精卵，因此，線粒體基因突變只能遺傳自母系。

線粒體基因突變性耳聾在不同人群中發(fā)病率不同，有相當(dāng)一部分的語后聾患者源自于線粒體基因突變［34］，但很少引起語前聾。線粒體基因突變性耳聾分為綜合征型和非綜合征型耳聾，導(dǎo)致的綜合征有MERRF綜合征、MELAS綜合征、Pearson綜合征、Kearns－Sayre綜合征和母系遺傳性糖尿?。@綜合征。對耳蝸的影響為外毛細(xì)胞功能喪失，而耳蝸移植治療有效表明耳蝸神經(jīng)未受影響。

多個(gè)線粒體基因突變可導(dǎo)致非綜合征型聾，其中最常見的是12Sr RNA基因上1555A＞G的突變。此突變最早報(bào)告于一個(gè)大的阿拉伯－以色列家族，大部分受累患者表現(xiàn)為嬰兒期發(fā)病的重度－極重度聾，部分為成年發(fā)病，而個(gè)別成員聽力正常，繼而發(fā)現(xiàn)該家系耳聾的表型可能與8號染色體上的一個(gè)未知的顯性基因有關(guān)。目前，大量研究表明1555A＞G突變與氨基糖苷類抗生素（AmAn）所致的藥物性聾有關(guān)［34］。據(jù)分析，當(dāng)線粒體DNA存在1555 A＞G突變時(shí)，在AmAn存在的條件下，線粒體ATP產(chǎn)生不足，引起細(xì)胞內(nèi)外Na＋、K＋、Ca＋等離子濃度失衡，導(dǎo)致耳蝸和前庭細(xì)胞損傷或死亡。攜帶1555A＞G突變的個(gè)體對AmAn特別敏感，即使小劑量使用也可能致聾，由于不同修飾基因的作用，1555 A＞G突變的表型變化也非常大［35］。1555A＞G突變率在西班牙人中為27%。在日本，無氨基糖苷類藥物接觸史的極重度耳聾個(gè)體中1555A＞G突變攜帶率為1%。其他導(dǎo)致非綜合征型聾的線粒體基因突變包括t RNAser（UCN）上的7445A＞G、7472insC、7510T＞C和7511T＞C突變。此外，12Sr RNA的961位點(diǎn)突變和1095T＞C突變可能與藥物性聾和非綜合征型聾有關(guān)［36～38］。在中國，由于Am An的大量應(yīng)用，線粒體基因突變性耳聾發(fā)病率顯著不同，Li等［36］對中國散發(fā)的氨基糖苷類抗生素致聾和非綜合征型聾的兒童進(jìn)行了線粒體12SrRNA突變的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)在這一人群中48%為氨基糖苷類藥物性聾，1555A＞G突變占氨基糖苷類藥物性聾和非綜合征型聾的13%和2.9%，961位點(diǎn)突變分別占1.7%和4.4%。

3 常見遺傳性聾致病基因的診斷意義及臨床應(yīng)用

目前，在大部分發(fā)達(dá)國家，新生兒聽力篩查已常規(guī)化，經(jīng)過聽力篩查發(fā)現(xiàn)的重度－極重度聾兒童，即可進(jìn)行耳聾基因篩查。眾多非綜合征型聾基因中，GJB2、SLC26A4突變在不同耳聾人群中均占有極高的比率，個(gè)別基因突變又與患者某些臨床特征相關(guān)聯(lián)，這些基因又存在著外顯子不大、有突變熱點(diǎn)或區(qū)域的特點(diǎn)，適合采用測序、限制性酶切、斑點(diǎn)雜交或基因掃描技術(shù)進(jìn)行篩查，這使得臨床上采用正確的基因篩查策略，在短期內(nèi)完成耳聾遺傳學(xué)診斷成為可行。

3.1 在中國，GJB2、SLC26A4和線粒體基因突變導(dǎo)致的耳聾占遺傳性聾的30%～50%［39，40］，因此，新生兒出生后即針對頻發(fā)的GJB2、SLC26A4、線粒體1555A＞G突變進(jìn)行篩查，可以快速簡便的早期發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分遺傳性聾患兒。

3.2 耳聾如與氨基糖苷類抗生素使用相關(guān)，或者有明確的母系遺傳特征，須進(jìn)行線粒體基因突變篩查，其中12SrRNA基因上的1555A＞G突變?yōu)楹Y查重點(diǎn)。對攜帶mt DNA 1555A＞G突變?nèi)巳好鞔_告知終生禁用氨基糖苷類藥物，可有效避免藥物性聾的發(fā)生。

3.3 SLC26A4基因突變發(fā)病率在ARNSHI中僅次于GJB2突變，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性的高頻下降型耳聾或同時(shí)伴有甲狀腺腫、前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大或Mondini畸形的患者，須重點(diǎn)篩查SLC26A4基因，篩查位點(diǎn)在歐美國家主要為L236P、T416P、IVS8＋1G＞A，在亞洲則主要為IVS7－2A＞G和H723R。在大前庭水管綜合征患者，鑒定出SLC26A4基因突變后，相當(dāng)一部分尚無聽力障礙或仍具有較好的殘余聽力，對此類患者早期診斷，可以為其制訂一整套的生活指導(dǎo)方案，預(yù)防耳聾的發(fā)生或進(jìn)一步加重。由于SLC26A4基因突變篩查能夠先于CT檢查之前發(fā)現(xiàn)和確診LVAS，而且檢出率大于80%，在某些地區(qū)更容易進(jìn)行批量檢測，因而已經(jīng)成為顳骨CT篩查的重要補(bǔ)充方法。

3.4 臨床表現(xiàn)為發(fā)展緩慢的、雙側(cè)對稱的2 k Hz以下低頻聽力下降，須考慮篩查WFS1基因和MYO7A基因。

3.5 臨床表現(xiàn)為遲發(fā)的進(jìn)行性聽力下降伴進(jìn)行性前庭功能障礙患者，提示重點(diǎn)篩查COCH基因。

3.6 聽力篩查中出現(xiàn)ABR反應(yīng)陰性而OAE反應(yīng)陽性的兒童，提示篩查OTOF基因。

3.7 耳聾遺傳模式為X－連鎖且伴有Mondini畸形等骨迷路的發(fā)育不良患者，應(yīng)考慮篩查POU3F4基因。如X－連鎖中－重度進(jìn)行性感音神經(jīng)性聾，應(yīng)考慮篩查PRPS1基因［41］。

耳聾基因診斷明確后，根據(jù)先證者及其父母親攜帶基因類型，結(jié)合遺傳規(guī)律，即可提供準(zhǔn)確的遺傳咨詢，評估再生育聾兒的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行耳聾產(chǎn)前診斷和耳聾基因遠(yuǎn)程診斷。

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（2009－12－07收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.01.024

R764.44

A

1006－7299（2011）01－0073－05

1 邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳鼻咽喉科（佛羅里達(dá) 33136）； 2 海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科

劉學(xué)忠（Email：xliu＠m(xù)ed.miami.edu）