翟桂霞 鄭樹民 王 智 張 璐

山東省淄博市計劃生育技術(shù)指導(dǎo)中心(255047)

女性性染色體異常是導(dǎo)致女性不孕的重要因素之一,本文對 2 025例女性不孕患者進行細胞遺傳學(xué)分析,對性染色體異常核型及臨床表現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

資料來源于本中心不孕不育、優(yōu)生遺傳咨詢門診,1996～2008年經(jīng)細胞遺傳學(xué)檢查的不孕女性共2 025例,平均年齡 32(23～38)歲,婚齡 1～15年,不孕時間 1～13年。檢出異常核型 136例,其中性染色體異常 35例,患者表型及智力均正常。

1.2 染色體檢查

用肝素抗凝的外周血培養(yǎng)淋巴細胞 72h,在終止培養(yǎng)前 1.5～2h加入秋水仙素 0.1ml,繼續(xù)恒溫培養(yǎng),促使細胞分裂終止在中期,收集細胞,根據(jù)細胞多少,滴片 3～4張。80℃干燥箱烘烤 2～3h。用3%三羥甲基氨基甲烷調(diào)整胰蛋白酶的 pH為中性,顯帶 2～3m in,用 1：10的吉姆薩染液染 6～10min,水洗、晾干、鏡檢。先在低倍鏡下尋找分裂相,選擇鋪展好、無重疊的中期染色體,計數(shù)長度適中,染色均一,帶型清晰的分裂相 50個,繪制 3個圖,若是嵌合體,計數(shù) 100個分裂相,繪制 5個圖。

2 結(jié)果

2.1 性染色體異常核型檢出情況

2 025例女性不孕不育患者中檢出性染色體異常核型 35例,檢出率為 1.73%,年齡 23～27歲,婚齡和不孕時間 1～4年。見表 1。

2.2 Turner綜合征

確診為Turner綜合征 24例,治療前后臨床表現(xiàn)比較見表 2。

表 1 35例女性性染色體異常核型

表 2 24例 Turner綜合征臨床治療結(jié)果

3 討論

正常女性有 44條常染色體和 2條完整的 X染色體,異常核型 45,XO,為 Tuner's綜合征又稱先天性性腺發(fā)育不良,可見僅有一個 X性染色體,是由于 X染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的兩性畸形綜合征。在新生女嬰中的發(fā)病率約 0.2%～0.4%,但在自然流產(chǎn)胚胎中的發(fā)病率高達 7.5%,可見 98%的45,X胚胎在早期即已流產(chǎn),只有約 2%發(fā)育異常較輕者能存活下來[1]。Turner綜合征 60%的核型為45,X,其余為嵌合型或 X染色體不同結(jié)構(gòu)異常。45,X患者臨床表現(xiàn)：原發(fā)閉經(jīng),身材矮小,身高 120～135cm,頸蹼,后發(fā)際低,盾形胸,女性第二性征不發(fā)育,乳房不發(fā)育,無腋毛、陰毛,性腺發(fā)育不全,外生殖器幼稚型,彩超示：痕跡子宮,雙卵巢呈纖維條索狀,血清 FSH 40～50U/L。發(fā)病原因：雙親配子形成時,在減數(shù)分裂過程中 X染色體不分離形成 45,X核型。

46Xi(Xq)患者,由于 X染色體缺失短臂,故患者有 Turner綜合征的表現(xiàn);46,X,del(x)(q13)患者,是因某種原因,使 X染色體長臂發(fā)生斷裂,丟失了 X長臂的一部分,剩余的有著絲粒的片段,雖丟失部分遺傳物質(zhì),但仍然保持復(fù)制能力和生物活性。由于 X染色體長臂缺失,則產(chǎn)生相應(yīng)的綜合征,綜合征的輕重取決于 X染色體缺失節(jié)段上遺傳物質(zhì)的性質(zhì)和多少。

45,X/46XX、45,X/47XX、 45,X/46,Y(X)/46,XX染色體嵌合體患者,既帶有正常的染色體核型細胞系又帶有異常染色體核型細胞系。文獻資料表明,帶有正常染色體核型組成的細胞比例越大,患者就越趨向正常。本組有 2例患者屬于上述染色體核型,她們的正常染色體細胞占 28.6%,臨床體征比 Turner綜合征染色體單體患者(45,X)輕一些。如患者身高為 128～140cm,無頸蹼,乳房有發(fā)育,肘外翻,腋毛、陰毛呈女性分布,智力正常,有月經(jīng)初潮。B超示子宮 32mm×35mm×30mm。關(guān)于嵌合體的發(fā)生原因可能系受精卵在有絲分裂中發(fā)生不分離的結(jié)果,由于它發(fā)生于合子形成之后,故一個個體內(nèi)必產(chǎn)生兩種以上的細胞系或由于受精卵在早期的卵裂過程中丟失了一個 X染色體,造成一個個體部分細胞有正常染色體,部分細胞丟失形成嵌合體。

45,X/46,X,i(Xq)染色體嵌合體核型國內(nèi)報道較少見,根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和體征,與丟失的 X染色體和 Turner綜合征患者沒有明顯差別。關(guān)于X,i(Xq)細胞來源可能是染色體著絲粒錯誤分裂的結(jié)果,再與另一個丟失一個 X染色體的細胞形成45,X/46,X,i(Xq)染色體嵌合體核型。

Turner綜合征患者往往是因青春期無月經(jīng)來潮,或身材矮小、第二性征不發(fā)育,或婚后性交困難,原發(fā)不孕而就診,本文 35例均是因不孕就診。X單體患者在胚胎期性腺可分化為卵巢,出生前卵泡退化,性腺呈條索狀,這類患者無法生育。少數(shù)患者卵泡退化程度稍低,因而有卵泡存在,并可發(fā)育成熟,月經(jīng)來潮而有生育能力。據(jù) Fergusom-Smith等[2]報道,約有 8%的 45,X患者和 45,X/46,XX患者有正常的青春期和自然月經(jīng)。Singh等[3]發(fā)現(xiàn) 45,X胚胎在 12周以前,卵巢組織和卵泡的數(shù)量與正常胚胎并無差別,但在以后的胎兒期,卵巢間質(zhì)結(jié)締組織進行性增加,生殖細胞退化而轉(zhuǎn)變?yōu)闂l索狀性腺。因此 45,X細胞系個體的缺陷是生殖細胞快速閉鎖,而不是先天缺乏 。Lisker[4]復(fù)習(xí) 10例有自然性腺發(fā)育的 45,X患者的卵巢病理,發(fā)現(xiàn) 2例雙側(cè)有正常卵巢;3例一側(cè)卵巢呈條索狀,另一側(cè)呈囊性或正常卵巢;1例雙側(cè)部分纖維化,部分正常卵巢;4例為雙側(cè)條索狀卵巢。這些發(fā)現(xiàn)可解釋患者臨床表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、功能失調(diào)性子宮出血和正常月經(jīng),但總的趨勢是容易發(fā)生閉經(jīng)和早期絕經(jīng) 。Nielsen[5]復(fù)習(xí)文獻報告 23例 Turner綜合征患者(其中 l6例為嵌合型)的 56次妊娠中有17次是成功的;另有流產(chǎn) 15次,死胎 4次(3例先天畸形);37例活嬰中,12例體格或智力發(fā)育不全,8例染色體核型異常。由于該綜合征妊娠發(fā)生畸形或染色體異常后代的幾率明顯增加,因此,妊娠后必須作產(chǎn)前診斷。

為維持女性體征和機體代謝及提高生活質(zhì)量,在征得患者同意和部分患者要求下,對 45,X和部分嵌合體,如 45,X/46,X,i(xq)患者進行了對癥治療和人工周期治療。①有 2例伴有先天性主動脈狹窄建議手術(shù),已行主動脈擴張術(shù),觀察效果良好。有24例(表 1中序號 1～7)同意行人工周期治療(包括前 2例手術(shù)者)：補佳樂 1mg,1d 1次,連服 21d;安宮黃體酮 10mg,1d 1次,連服 5d,停藥 1周,繼續(xù)周期治療。連用 6個周期后(1個月/周期),6例子宮增至約 29mm×25mm×30mm,內(nèi)膜厚 1～2mm,乳房微隆、脹感明顯;7例子宮較前發(fā)育,增至約19mm×20mm×17mm大小,并有內(nèi)膜線,乳房有脹感;11例無反應(yīng)。12個月后,7例子宮增至約 30mm×31mm×33mm以上,并有月經(jīng)來潮,量少,經(jīng)期約1～2d,有第二性征發(fā)育;9例繼續(xù)人工周期治療;6例放棄治療,2例統(tǒng)計丟失。②10例(序號 9～11患者)在有月經(jīng)初潮和子宮發(fā)育尚可的基礎(chǔ)上給予人工周期治療,未做繼續(xù)觀察。③1例(序號 8患者)45,X/46,XY核型者單純性腺發(fā)育不全,又稱 Swyer綜合征。體格發(fā)育正常,外陰呈女性幼稚型,無月經(jīng),B超檢查未發(fā)現(xiàn)子宮,卵巢呈條索狀。由于Y染色體存在,患者在 10～20歲時發(fā)生性腺母細胞瘤或無性細胞瘤的危險增高[6],該例就診時年齡已 23歲,建議行條索狀性腺切除手術(shù)。手術(shù) 2個月后復(fù)診,給予倍美力 0.625mg/d,連服 21d,停藥 7d后重復(fù)用藥。

對于女性 X染色體異常患者行人工周期治療既改善了體內(nèi)缺少雌激素的生理狀態(tài),又使患者生殖器官和第二性征得到了一定程度的發(fā)育,并有少量月經(jīng)。本文部分患者經(jīng)治療后乳房變得飽滿,生長了腋毛、陰毛,外陰豐滿,陰道內(nèi)有分泌物及少量月經(jīng)來潮,維持了其女性性征和機體代謝,并預(yù)防骨質(zhì)疏松。

1 嚴(yán)仁英.實用優(yōu)生學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,1986：152.

2 Ferguson-Smith MA.Fertility in a 45,X/46,XX patient[J].JMed Genet,1965,2：142.

3 Singh RR,Cart DH.The anatomy and histology of XO human embryos and fetuses[J].Anatomical Recod,1966,155：369.

4 LiskerR.Cytogenetic and endocrine studies in a 45,X femalesubject with spontaneous sexual development[J].Am J Obstet Gynecol,1979,138：149.

5 Nielsen J.Fertility in women with Turner's syndrome case repot and review of literature[J].Brit JObstet Gynecol,1979,86：833.

6 樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第 5版.北京,人民衛(wèi)生出版社,2001：369.