胡利國，方才

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院麻醉科，合肥230001)

靶控輸注技術(shù)(TCI)是以藥代-藥效動力學(xué)理論為依據(jù)，通過計算機(jī)控制藥物注射泵，以血漿或效應(yīng)室藥物濃度為調(diào)控目標(biāo)從而控制麻醉深度，并可根據(jù)臨床需要隨時調(diào)整的一種給藥技術(shù)。近年來隨著TCI技術(shù)被迅速應(yīng)用于臨床麻醉，其可行性已經(jīng)得到廣泛的論證，但由于種族、年齡、體質(zhì)狀況和疾病等因素對TCI準(zhǔn)確性的影響，以及因個體之間存在的差異而導(dǎo)致預(yù)測濃度與實測濃度的誤差也成為研究的熱點。本文就TCI在臨床麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 TCI的臨床應(yīng)用

1.1 TCI的藥物選擇 鑒于TCI的給藥模式，采用T1/2ke0(恒速給藥時效應(yīng)室藥物濃度達(dá)到血漿濃度50%所需的時間)和T1/2cs(維持某恒定血藥濃度一定時間停止輸注后，作用部位藥物濃度下降50%所需的時間)較短的藥物才能達(dá)到誘導(dǎo)、恢復(fù)都十分迅速的目的，又利于在麻醉過程中根據(jù)需要迅速調(diào)節(jié)麻醉深度，真正體現(xiàn)出TCI的特點。因此起效時間和消退時間均很短的藥物最適合用于TCI。目前臨床使用的麻醉藥物中，快速短效靜脈全身麻醉藥丙泊酚和短效阿片類藥物瑞芬太尼［1-2］的藥代動力學(xué)特性最為適合。其他藥物如咪唑安定、依托咪酯、舒芬太尼、芬太尼也可以用于TCI，但是其效果不如前兩種藥物。

1.2 TCI在全身麻醉中的應(yīng)用 TCI可以迅速達(dá)到并穩(wěn)定于靶濃度，因此誘導(dǎo)時血流動力學(xué)平穩(wěn)、麻醉深度易于控制、麻醉過程平穩(wěn)、還可以預(yù)測患者蘇醒和恢復(fù)時間，使用簡便、精確、可控性好。另外，由于丙泊酚TCI初始階段用藥量大，麻醉較深，切皮時和整個手術(shù)中的體動反應(yīng)少。目前國內(nèi)外研究比較多的是丙泊酚和瑞芬太尼TCI系統(tǒng)，多數(shù)作者［3-5］認(rèn)為，與傳統(tǒng)靜脈給藥方式相比，使用TCI技術(shù)用藥更加精確、更容易保持穩(wěn)定的麻醉深度，且少有循環(huán)波動和術(shù)中知曉。丙泊酚和瑞芬太尼聯(lián)合TCI用于全身麻醉誘導(dǎo)時，兩者的濃度分別為(3.9±1.4)μg/m l和(2.4 ±0.8)ng/ml能保持很好的插管條件，且血流動力學(xué)平穩(wěn)［6］。但也有學(xué)者將瑞芬太尼和丙泊酚TCI與手控輸注對比后，認(rèn)為TCI期間瑞芬太尼血漿濃度波動大［7］。

最初設(shè)計的TCI系統(tǒng)多以血漿藥物濃度為控制目標(biāo)。由于藥物的作用部位在效應(yīng)室，血藥濃度的升降與藥效并不平行，效應(yīng)存在后滯現(xiàn)象，后滯速率取決于藥效動力學(xué)參數(shù)ke0，異丙酚的ke0為0.291，當(dāng)以血漿為靶控目標(biāo)，維持恒定血藥濃度后10 min效應(yīng)室方達(dá)到95%的平衡。芬太尼的ke0為0.147，達(dá)到95%平衡的時間需20 min。為此Jacobs設(shè)計了以效應(yīng)室為靶控目標(biāo)的數(shù)學(xué)模型。為了盡快使效應(yīng)室達(dá)到靶控濃度，開始血藥濃度高于效應(yīng)室的目標(biāo)值，然后逐漸降低，異丙酚約4分便可達(dá)到效應(yīng)室的目標(biāo)濃度。Wakeling［8］采用校正的ke0比較血漿和效應(yīng)部位兩種不同靶控輸注方式對意識消失的影響，結(jié)果顯示，效應(yīng)室靶控可準(zhǔn)確預(yù)測意識消失時間，麻醉維持效果好于血漿靶控。但是對于老年和體質(zhì)虛弱的患者以效應(yīng)室為靶控目標(biāo)時，血藥濃度的迅速增高有導(dǎo)致血流動力學(xué)劇烈波動的風(fēng)險。

1.3 TCI在小兒患者中的應(yīng)用 盡管現(xiàn)在臨床應(yīng)用的通用型TCI泵可以進(jìn)行小兒TCI，因其多選用成人藥代動力學(xué)模型，其準(zhǔn)確性也受到質(zhì)疑。在認(rèn)真研究了小兒藥代動力學(xué)特點后，一款采用小兒藥代學(xué)模型，適合小兒丙泊酚TCI的商用靶控泵-Paedfusor誕生［9］，與成人丙泊酚藥代學(xué)模型不同的是，Paedfusor依據(jù)患兒年齡分比例擴(kuò)大中央室容量。連慶泉等［10］應(yīng)用小兒丙泊酚藥代動力學(xué)參數(shù)以及Stanpump軟件，建立了適用于中國小兒的丙泊酚TCI系統(tǒng)，認(rèn)為其系統(tǒng)偏離性小，精確度高且分散度小，能維持穩(wěn)定的血藥濃度，符合臨床要求。在小兒麻醉中也可以通過監(jiān)測BIS值調(diào)節(jié)TCI，有研究顯示［11］兒童與青年人的丙泊酚血藥濃度均與BIS值有很好的相關(guān)性，達(dá)到BIS值50±5時，兒童的丙泊酚血藥濃度為(4.3±1.1)μg/ml，高于青年人(3.4 ±1.2)μg/ml。雖然有報道支持 TCI應(yīng)用于小兒，由于其藥代動力學(xué)特點與成人存在一定的差異，因此小兒TCI系統(tǒng)的準(zhǔn)確性還需要更多人群的驗證。

1.4 TCI在老年患者中的應(yīng)用 隨著年齡的增長，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，神經(jīng)數(shù)目減少，對麻醉藥的敏感性增加。另外老年人的中央室容積明顯較小，其藥代動力學(xué)特征與青年人明顯不同。通過NONMEM軟件分析丙泊酚TCI用于老年患者的群體藥代動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示老年患者丙泊酚TCI的藥代動力學(xué)過程符合三室開放模型，年齡、瘦體質(zhì)量對中央室清除率有影響，性別對第三分布容積有影響［12］。因此群體藥代動力學(xué)參數(shù)應(yīng)用于個體時，應(yīng)根據(jù)個體情況相應(yīng)調(diào)整TCI的藥代動力學(xué)參數(shù)，以改善TCI系統(tǒng)的精確性。

有研究者將50名年齡在65～75歲之間的患者根據(jù)瑞芬太尼效應(yīng)室濃度隨機(jī)分為 0、2、4、6、8 ng/ml五組。丙泊酚效應(yīng)室藥物濃度由2μg/ml開始，每2分鐘追加1μg/m l至BIS穩(wěn)定于40±5，同時監(jiān)測誘導(dǎo)期間不同時間點瑞芬太尼血漿和效應(yīng)室濃度、丙泊酚血漿和效應(yīng)室濃度、心率、有創(chuàng)血壓、BIS、聽覺誘發(fā)電位和體動反應(yīng)，經(jīng)統(tǒng)計分析后認(rèn)為瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚聯(lián)合TCI可安全用于老年患者全身麻醉誘導(dǎo)，瑞芬太尼效應(yīng)室濃度為2 ng/ml時血流動力學(xué)最平穩(wěn);意識消失時，丙泊酚效應(yīng)室濃度為(3.5 ±0.8)μg/ml;氣管插管時，丙泊酚效應(yīng)室濃度為 5.3 μg/m l［13］。許川雅等［14］以 BIS 值作為藥效學(xué)指標(biāo)，用左旋滯后回線藥代動力學(xué)/藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ?，建立老年手術(shù)患者血藥濃度與藥效間的定量關(guān)系。結(jié)論是中國人老年患者的Ke0和EC50分別為 0.13/min，3.77 μg/m l。

2 TCI系統(tǒng)的準(zhǔn)確性

2.1 藥動力學(xué)模型的準(zhǔn)確性 TCI系統(tǒng)的正確使用基于藥動力學(xué)參數(shù)的準(zhǔn)確性，現(xiàn)有的TCI裝置及軟件幾乎均來自歐美等國，其參數(shù)均采用國外文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)，且是小樣本人群所獲得的均值，并未考慮個體間的差異。種族、年齡、體質(zhì)狀況以及疾病等對TCI準(zhǔn)確性造成的影響，以及與個體之間存在的差距是TCI系統(tǒng)的臨床應(yīng)用面臨的重要難題［15］。

目前國內(nèi)多數(shù)學(xué)者的研究提示國人實測藥物濃度要高于設(shè)定的靶濃度，但測量結(jié)果一般都能滿足偏離度(MDPE)＜15%，精確度(MDAPE)＜30%的要求，因此可應(yīng)用于臨床［13，16］。但是老年以及一些患有特殊疾病的患者［17-18］應(yīng)用靶控輸注時，系統(tǒng)偏差較大，可能會導(dǎo)致預(yù)測濃度與實測濃度的差異超過臨床允許的范圍。

2.2 藥物的相互作用 異丙酚和阿片類藥物之間的藥效學(xué)是協(xié)同作用，藥代學(xué)有相互抑制作用，當(dāng)兩類藥物復(fù)合應(yīng)用時血藥濃度都會增加［19-21］。復(fù)合異丙酚和瑞芬太尼TCI給藥時，測得的血藥濃度與設(shè)定的目標(biāo)濃度相差很大，瑞芬太尼的預(yù)測誤差(PE)為22%，異丙酚 PE達(dá)到49%［22］。紀(jì)宏新等［23］通過在誘導(dǎo)期間靶控輸注瑞芬太尼和丙泊酚發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼可明顯減少患者鎮(zhèn)靜所需要的丙泊酚的血藥濃度，瑞芬太尼的血漿靶濃度在2～6 ng/ml范圍時與丙泊酚在鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)上呈協(xié)同作用。Vuyk等［24］在健康男性志愿者中聯(lián)合應(yīng)用咪達(dá)唑侖和丙泊酚研究兩種藥物的相互作用，結(jié)果表明咪達(dá)唑侖可減慢丙泊酚的代謝和清除，從而增加丙泊酚的血藥濃度。另外丙泊酚也呈濃度依賴性減少咪達(dá)唑侖的分布和清除［25］，因此在TCI過程中必須考慮藥物的相互作用。

3 TCI的應(yīng)用展望

TCI技術(shù)的出現(xiàn)，實現(xiàn)了麻醉醫(yī)師由經(jīng)驗用藥到定量化用藥的跨越，提高了麻醉用藥的安全性和合理性。但目前的藥代-藥效動力學(xué)模型還較粗糙，同時存在著個體差異性以及多種因素對藥代-藥效學(xué)的影響等。隨著對TCI輸注理論的認(rèn)識深入，可以通過對血液樣本采集分析進(jìn)一步修訂各種藥代動力學(xué)模型，減少預(yù)測值和血液實際濃度的偏差。現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)依靠年齡、體質(zhì)量、性別調(diào)節(jié)輸注模型的TCI給藥方式，未來應(yīng)聯(lián)合考慮患者的體表面積，以準(zhǔn)確計算中央室容量和預(yù)測效應(yīng)部位濃度和效應(yīng)部位藥物代謝時間，增加TCI輸注準(zhǔn)確性。另外目前國內(nèi)應(yīng)用的藥代-藥效動力學(xué)模型大多為為歐美模型，在國人TCI的應(yīng)用過程中還需進(jìn)一步優(yōu)化。應(yīng)根據(jù)我國患者的藥代動力學(xué)特點，計算出國人TCI的群體藥代動力學(xué)參數(shù)，從而制定較為合理的靶控輸注方案，以利于指導(dǎo)臨床麻醉的合理用藥。

雖然目前的TCI仍有很多不足之處，但隨著計算機(jī)和麻醉技術(shù)的不斷發(fā)展，TCI系統(tǒng)也會進(jìn)一步完善，TCI的臨床應(yīng)用也會范圍也會越來越廣。

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