王海，胡世蓮，蘇克亮，康冬梅

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院，a老年病科，b腎內(nèi)科，合肥230001)

慢性間質(zhì)性腎炎(CTIN)又稱為慢性腎小管間質(zhì)性疾病，是以腎小管及間質(zhì)慢性損害為主的慢性腎臟病。病因多為感染性、免疫性、中毒性、代謝性等，臨床起病隱匿，早期不易被發(fā)現(xiàn)而漏診。CTIN是造成腎功能衰竭的主要原因之一，病理變化主要以間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等為特點(diǎn)，而腎間質(zhì)纖維化是很多腎臟疾病發(fā)展到終末期腎功能衰竭的共同特征。腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制，目前尚不能完全明確，可能和以下幾個(gè)方面有關(guān)。

1 腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)

腎小管EMT以腎小管細(xì)胞失去其上皮表型并獲得間充質(zhì)細(xì)胞特性的一個(gè)過程。隨著疾病的進(jìn)展，小管上皮細(xì)胞通過損傷的小管基底膜(TBM)遷移進(jìn)管周間質(zhì)，進(jìn)入間質(zhì)的腎小管上皮細(xì)胞失去其分子標(biāo)記如E-鈣粘蛋白(E-cadherin)而得到間充質(zhì)的特性表達(dá)，如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、波形蛋白(vimentin)等［1］。在糖尿病腎病中，E-鈣粘蛋白表達(dá)下降的同時(shí)，α-SMA是上調(diào)的［2］。許多研究表明E-鈣粘蛋白/β-連環(huán)素(β-catenin)在EMT的過程中起到了關(guān)鍵作用［2-4］近年來諸多研究證實(shí)腎臟固有細(xì)胞像成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等都可以轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(MF)，而MF在腎間質(zhì)纖維化中發(fā)揮重要的作用，通常被認(rèn)為是腎間質(zhì)纖維化的主要特征。有研究證實(shí)在單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)腎纖維化模型中超過1/3的間質(zhì)MF來源于腎小管EMT。MF產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)。在健康的腎臟中，少量的固有成纖維細(xì)胞通過表達(dá)生長(zhǎng)因子來維持腎臟的結(jié)構(gòu)包括ECM的產(chǎn)生和循環(huán)、近端小管細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能。在腎間質(zhì)纖維化過程中，成纖維細(xì)胞可以發(fā)生表型轉(zhuǎn)變，表達(dá)α-SMA，細(xì)胞增生能力增強(qiáng)，ECM表達(dá)、分泌能力增強(qiáng)。腎小管上皮細(xì)胞分化成MF后可以向間質(zhì)中游走，大量合成和分泌膠原纖維等基質(zhì)成分，參與腎間質(zhì)纖維化的過程。用轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)的人近端腎小管上皮細(xì)胞的形態(tài)由典型的鵝卵石狀轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)梭形似MF。認(rèn)為EMT的發(fā)生是有序的過程，涉及四個(gè)最關(guān)鍵的步驟:①失去腎小管上皮的粘附特性。②重新表達(dá)α-SMA和肌動(dòng)蛋白重組。③TBM的瓦解。④細(xì)胞的侵襲性和遷移性增加。

2 腎小管間質(zhì)纖維化與血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞等有關(guān)

2.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β(TGF-β)TGF-β 共有三個(gè)亞型(TGF-β1-3)，主要在腎小球和腎小管細(xì)胞表達(dá)，但在正常的腎臟中表達(dá)很弱。在腎間質(zhì)纖維化中主要以TGF-β1表達(dá)為主。TGF-β1當(dāng)前認(rèn)為是腎間質(zhì)纖維化的形成過程中最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。TGF-β的作用主要是減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和纖溶酶原激活物(PA)活性以及促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)的合成，進(jìn)而抑制 ECM 的降解［5］;TGF-β可以直接促進(jìn)腎小管細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞合成膠原;刺激成纖維細(xì)胞的增值和活化，促進(jìn)腎小管EMT，是腎間質(zhì)纖維化的重要發(fā)病機(jī)制之一;可以誘導(dǎo)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子的分泌、各種膠原等的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。TGF-β1誘導(dǎo)的EMT主要依賴Smad信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn)，整合素鏈接激酶(ILK)是TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游效應(yīng)因子，在EMT的過程中發(fā)揮了非常重要的作用。試驗(yàn)表明，注射無活性的ILK可以阻止TGF-β1誘導(dǎo)的小管 EMT，表明在 TGF-β1誘導(dǎo)的腎小管EMT過程中ILK信號(hào)途徑是必不可少的重要中介信號(hào)分子，TGF-β1不僅誘導(dǎo)ILK大量表達(dá)而且能夠增強(qiáng)它的活性［6］。實(shí)驗(yàn)證實(shí)TGF-β可以使正常的大鼠腎小管上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-鈣粘蛋白消失，而出現(xiàn)α-SMA的表達(dá)，可以說TGF-β可以促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為MF。

2.2 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)CTGF在各種組織如心臟、肺、肝臟、腎等組織中表達(dá)。在正常的生理?xiàng)l件下表達(dá)量很少，但是腎臟中含量最高。對(duì)腎臟的直接作用包括腎小球系膜細(xì)胞的遷移、肥大、纖維結(jié)合蛋白的產(chǎn)生、肌動(dòng)蛋白的分解，小管上皮細(xì)胞的EMT和間質(zhì)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生Ⅲ型膠原及TSP-1。CTGF已被實(shí)驗(yàn)所證實(shí)是TGF-β1的下游信號(hào)因子，執(zhí)行其致纖維化作用，大部分由TGF-β所誘導(dǎo)產(chǎn)生［7-8］。TGF-β與其受體結(jié)合后，通過 Smads信號(hào)通路誘導(dǎo)下游因子表達(dá)而產(chǎn)生致纖維化的生物學(xué)效應(yīng)。CTGF和TGF-β起協(xié)同作用，CTGF能夠介導(dǎo)人的系膜細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白，導(dǎo)致 ECM的沉積、EMT［9］;并且認(rèn)為CTGF在致纖維化過程中EMT比導(dǎo)致膠原蛋白沉積更加重要［6］。另外，高艷麗等［10］研究表明，CTGF和TGF-β1協(xié)同下調(diào)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-2，并且促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為MF，從而導(dǎo)致促纖維化效應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)高糖、Ang-Ⅱ、醛固酮、循環(huán)機(jī)械張力、溶血磷脂酸等因素作用下，多種腎細(xì)胞都可產(chǎn)生CTGF，而腫瘤壞死因子(TNF-α)、骨形成蛋白-7(BMP-7)、一氧化氮(NO)等可以抑制CTGF的表達(dá)。

2.3 血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ) 在慢性腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病過程中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活。抑制RAS的藥物能夠延緩間質(zhì)纖維化并改善腎功能。Ang-Ⅱ是RAS中促進(jìn)腎臟損傷的主要生物活性肽，激活腎臟上皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞、和腎小球細(xì)胞，調(diào)整細(xì)胞的生長(zhǎng)和ECM的合成。在培養(yǎng)的人腎小管上皮細(xì)胞中Ang-Ⅱ通過AT1受體導(dǎo)致EMT［9］。Ang-Ⅱ促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的作用可能和以下的機(jī)制有關(guān):①Ang-Ⅱ直接激活Smad信號(hào)系統(tǒng)和通過 TGF-β/Smad誘導(dǎo) EMT［11］。②間接途徑為增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，造成對(duì)腎臟的損害。③促進(jìn)CTGF和TGF-β1等一些細(xì)胞因子的合成和分泌。Ang-Ⅱ誘發(fā) CTGF和膠原的積聚［12］。許多研究證明Ang-Ⅱ通過內(nèi)源性生長(zhǎng)因子來參與腎臟纖維化［13-16］。當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞和 TGF-β1、Ang-Ⅱ一起孵育時(shí)，Ang-Ⅱ能顯著促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)EMT的能力。在小鼠的體內(nèi)注射Ang-Ⅱ可以增加TGF-β合成，Ang-Ⅱ可以增加TGF-β1mRNA表達(dá)和蛋白的合成、分泌，并促進(jìn)TGF-β1的活化，同時(shí)伴有細(xì)胞外基質(zhì)成分mRNA的升高。在單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)模型中，Ang-Ⅱ能誘導(dǎo) TGF-β1mRNA 的表達(dá)，并且與纖維化的程度是一致的。許多研究顯示Ang-Ⅱ抑制劑減少TGF-β的過度生成和信號(hào)系統(tǒng)的活化［17-18］。

2.4 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)HGF在人體內(nèi)是一種多效性、多肽性的細(xì)胞因子，在正常人體器官中，以腎臟中表達(dá)水平最高。許多試驗(yàn)證明，在持續(xù)的腎臟損傷情況下，內(nèi)源性HGF持續(xù)高表達(dá)，能夠有效抑制腎間質(zhì)纖維化過程。HGF抑制腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制可能為:①激活ECM的降解途徑。ECM的生成和降解的失衡是間質(zhì)纖維化的一個(gè)重要因素。ECM的降解主要靠MMPs系統(tǒng)的介導(dǎo)，HGF可以促進(jìn)MMP-9的表達(dá)增加，抑制 TIMP(TIMP1，2)的表達(dá)。MMP-9在ECM的降解途徑中起到了減輕腎臟ECM的聚集和沉淀的作用。②抑制腎小管EMT。腎間質(zhì)纖維化中的MF超過1/3是由EMT轉(zhuǎn)化而來，而ECM大部分由MF來產(chǎn)生。體外試驗(yàn)中，TGF-β1由ILK介導(dǎo)能夠引發(fā)EMT;而有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HGF能夠完全的阻止TGF-β1的這種作用。③HGF可以阻滯TGF-β1/Smad信號(hào)的傳導(dǎo)。TGF-β1發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)是通過其Ⅰ型、Ⅱ型受體及其下游的Smad信號(hào)因子實(shí)現(xiàn)的。HGF可以干擾成纖維細(xì)胞 TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)，明顯減弱活化的Smad2/3的核轉(zhuǎn)位和核內(nèi)積聚。因此，Smad信號(hào)傳導(dǎo)途徑被有效抑制。HGF能夠減少TGF-β介導(dǎo)的CTGF增長(zhǎng)［19］。④抑制細(xì)胞凋亡。腎纖維化的另一個(gè)主要的病理學(xué)特征是細(xì)胞凋亡，主要包括足細(xì)胞凋亡、腎小管萎縮和毛細(xì)血管塌陷。HGF能阻止多種腎臟細(xì)胞凋亡，是一種促存活因子。在病理性狀態(tài)下，HGF可以有助于腎臟的功能和結(jié)構(gòu)的完整。多個(gè)試驗(yàn)顯示外源性HGF可以抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。

2.5 肥大細(xì)胞(mast cells，MCs) 有研究表明器官纖維化的發(fā)生發(fā)展伴發(fā)有MCs的增生和活化。但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示了MCs從保護(hù)到促進(jìn)疾病的作用。激活后的MCs分泌各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)血管通透性、炎癥反應(yīng)和組織保護(hù)作用［20］。在腎臟疾病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琈Cs有促進(jìn)腎臟疾病的作用。譚昭等［21］認(rèn)為MCs的浸潤(rùn)與間質(zhì)性纖維化之間存在一定關(guān)系，可能參與了間質(zhì)性腎炎的腎間質(zhì)ECM蓄積。但是，有研究表明，MCs抑制腎纖維化進(jìn)程、Ⅰ型膠原的積蓄，保護(hù)E-鈣粘蛋白、抑制α-SMA的表達(dá)，減少組織中 TGF-β1的表達(dá)水平［22］。MCs在腎間質(zhì)纖維化中是纖維化的原因還是結(jié)果仍舊沒有定論，仍需要進(jìn)一步研究。

當(dāng)然，還有許多的因子起到對(duì)抗腎間質(zhì)纖維化的作用，如BMP-7和Smad7。BMP-7不僅影響TGF-β1/Smad通路的信號(hào)傳導(dǎo)，還存在與TGF-β1的互逆作用。主要表現(xiàn)在:減少各種促炎癥因子的表達(dá)，激活ECM的降解，抑制上皮細(xì)胞的凋亡，維持上皮細(xì)胞的表型等方面。Smad7在TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)中是一種自身調(diào)節(jié)的負(fù)反饋信號(hào)［23］。有研究提示，細(xì)胞內(nèi)Smad7水平是TGF-β活性的主要決定因素，能調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間［12］。Smad7的缺失引起嚴(yán)重的腎間質(zhì)纖維化［24］。

3 ECM的代謝失衡

正常的情況下，ECM是保持生成和降解的動(dòng)態(tài)平衡。各種病理因素導(dǎo)致腎組織中 PA/PA-I和MMPs/TIMPs的表達(dá)和活性異常，使ECM降解受抑制，形成纖維化。TGF-β1可以同時(shí)減少M(fèi)MPs生成及增加TIMPs、PAI-1等合成而抑制 ECM降解。CTGF和TGF-β1可以協(xié)同下調(diào)腎成纖維細(xì)胞產(chǎn)生MMP-2，并促進(jìn)其轉(zhuǎn)變?yōu)镸F，而MF大量生成ECM，從而促進(jìn)腎纖維化。

3.1 PAs/PAIs PAs/PAIs不僅是纖溶系統(tǒng)活性的重要物質(zhì)，在ECM的降解過程中也起重要作用。PAs分組織型(tPA)和尿激酶型(uPA)兩種，主要以u(píng)PA參與ECM降解和重塑，降解纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原等多種糖蛋白。PAs除了以上的功能，還可以激活MMPs，形成PAs/纖溶酶/MMPs的級(jí)聯(lián)瀑布激活效應(yīng)，進(jìn)一步發(fā)揮病理效應(yīng)。PAIs是PAs的高效生理抑制物質(zhì)，可以抑制纖溶酶原的激活，使MMP前體轉(zhuǎn)變成MMP減少，還能有效地抑制ECM降解，致使ECM積聚。PAIs分為四種類型:PAI-1、2、3、4，主要以 PAI-1和 PAI-2為主要形式。PAs/PAI-1失調(diào)在腎間質(zhì)纖維化過程中起著重要的作用，uPA起保護(hù)作用，而PAI-1則相反。

3.2 MMPs/TIMPs MMPs是參與 ECM降解的主要酶之一，發(fā)現(xiàn)約30余種，主要由體內(nèi)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腎小球上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌。MMPs主要的功能可以概括為:幾乎降解全部ECM的成分;激活別的MMPs，形成級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng);在細(xì)胞遷移、愈合傷口、胚胎發(fā)育及血管形成中起著不可替代的作用［5］。TIMPs是機(jī)體內(nèi)存在的低分子蛋白質(zhì)，目前明確的有4 種 TIMPs(TIMP-1，2，3，4)。主要有兩個(gè)方面的功能:對(duì)MMPs活性的抑制和具有生長(zhǎng)因子特性、調(diào)控細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡等。MMPs和TIMPs之間保持動(dòng)態(tài)平衡是維持正常的ECM微環(huán)境相對(duì)平衡的關(guān)鍵［25］。在各種病因所致的腎間質(zhì)纖維化中均可發(fā)現(xiàn)MMPs和TIMPs的功能紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)，MMPs的活性降低并非由于轉(zhuǎn)錄減少，而是被TIMP-1所抑制，TIMP-1 mRNA、TIMP-2 mRNA和TIMP-3 mRNA表達(dá)皆升高，尤其以TIMP-1 mRNA升高明顯，雖然MMP-1 mRNA和MMP-2 mRNA的表達(dá)也升高但是活性降低。許多細(xì)胞因子通過MMPs途徑產(chǎn)生抗纖維化的作用。像葡萄糖及其糖化終產(chǎn)物在體外能夠證明調(diào)整MMPs的表達(dá)［26-27］。HGF能夠提高M(jìn)MP-9的表達(dá)水平從而抑制TIMP-1的表達(dá)，BMP-7能誘導(dǎo)MMP-2的表達(dá)產(chǎn)生抗纖維化作用。TIMP-1是MMP-9的天然抑制物，可能通過上調(diào)細(xì)胞間粘附分子-1表達(dá)影響MMP-9［28］。更進(jìn)一步提示MMPs/TIMPs與腎間質(zhì)纖維化有密切關(guān)系?？傊琓IMPs高表達(dá)，或(和)MMPs活性下降，提示MMPs/TIMPs功能紊亂參與了腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生機(jī)制。

綜上所述，腎間質(zhì)纖維化在發(fā)生、發(fā)展過程中涉及到EMT、各種血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子、各種炎癥細(xì)胞以及ECM代謝調(diào)節(jié)失衡等，TGF-β均廣泛參與，其表達(dá)增加導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生、發(fā)展，成為最重要的調(diào)節(jié)因子。CTIN臨床表現(xiàn)隱匿，因而早期的診斷、防治甚至逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程是我們面臨的最大挑戰(zhàn)。

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