易燕群 戚 輝 魏小勇

眼部給藥制劑是指直接用于眼部發(fā)揮局部治療作用或經眼部吸入體循環(huán)，發(fā)揮全身治療作用的藥物制劑。目前，眼部給藥劑型最常見的是滴眼劑和眼膏劑。這兩種常規(guī)劑型具有價格低，使用方便，病人易于接受，容易配制等優(yōu)點，因此應用十分廣泛。隨著生物藥劑學的發(fā)展和眼部用藥后藥物動力學的深入研究，發(fā)現滴眼液用藥后經淚液沖刷或從鼻淚管流失，可引起全身不良反應，存在藥效維持時間短，生物利用度低（1%～10%），給藥頻繁等缺點。軟膏劑中的基質因其透明度和折光率的因素還可造成視野模糊，容易引起霧視。而對于需要進行長期治療的眼部疾病，即使反復使用也很難達到預期目的，同時，還可能引起全身毒性反應。理想的眼用藥物應該具有高效、方便、無毒副作用和價格低廉等特點，其主要藥劑學特性是生物利用度高和對靶組織藥物濃度持續(xù)、有效的控制。目前研究眼部給藥新劑型的方法主要是：第一，延長藥物在眼部的滯留時間；第二，應用改變結膜上皮細胞結構，破壞結膜上皮整體性的方法促進藥物的眼部吸收；第三，應用前體藥物〔1〕。本文將對眼用給藥新劑型的研究進展進行綜述。

1 膠體藥物傳遞系統

膠粒給藥系統能夠實現緩釋、靶向等效果，能夠治療不同階段的眼部疾病。膠粒給藥系統在眼部的應用需要滿足以下條件：提高藥物滲透性；控制藥物釋放；實現藥物靶向。膠粒給藥系統主要包括納米粒、微乳/納米乳、納米混懸液以及脂質體，近年來類脂質體、接枝共聚物也得到了較為廣泛的關注。

1.1 脂質體藥物傳遞系統

脂質體作為藥物載體的應用始于20世紀60年代，英國科學家AlecD.Bangham發(fā)現在適當的高濃度下，磷脂可以自發(fā)地分散在水中形成多層囊，而且膜脂質分子的結構與細胞膜中磷脂的結構相同。近五十年來，脂質體的研究取得了一系列進展，脂質體制備工藝的逐步完善，作用機制也得到了進一步闡明。脂質體作為一種新型的藥物傳遞系統，在藥學領域得到了廣泛的應用。

脂質體被認為是具有多種功能的定向藥物載體，其主要由天然磷脂和膽固醇組成，按照其結構和大小，脂質體通?？煞譃椋孩俣鄬又|體（multilamellar vesicles，MLV），粒徑從500 nm到5000 nm，由若干的同心層組成；②小單層脂質體（small unilamellar vesicles，SUV），粒徑大約 100 nm 左右，由單個雙分子層組成；③大單層脂質體（large unilamellar vesicles，LUV），粒徑從 200 nm 到 800 nm。

脂質體作為眼部給藥系統〔2〕，其組成材料為磷脂雙分子層膜，類似于生物膜，易與生物融合，提高藥物對生物膜的穿透性，故藥物外用滴眼的跨角膜轉運效率較高。通過選擇不同的制備方法，制成的脂質體粒徑在0.02～0.20μm之間，滴入眼部無異物感，不影響眼睛的正常生理功能。近年來，眼用脂質體取得了較大的進展，出現了如噻嗎洛爾脂質體滴眼劑、阿昔洛韋脂質體滴眼劑、毛果蕓香堿脂質體滴眼劑、流動態(tài)脂質體包裹抗生素滴眼劑、聚維酮碘脂質體滴眼劑等。脂質體能夠將藥物有效遞送至眼后段，用于治療眼后段疾?。褐苽湎愣顾氐男问抑|體并滴入眼部，可以在視網膜中觀察到明顯的熒光，而香豆素溶液及其二甲亞砜溶液用藥后視網膜中未發(fā)現熒光〔3〕。對脂質體進行修飾可以延長在眼部的滯留時間，例如用低分子量殼聚糖修飾〔4〕，能夠增加眼部的生物黏附性，延長角膜滯留時間，增加滲透通過角膜的藥物量，并且沒有明顯的眼部刺激及毒性。另外，陽離子脂質體能夠提高藥效，改善藥物透過角膜吸收的能力。藥物從脂質體中的釋放性質取決于類脂膜的組成。脂質體具有緩慢釋放藥物的性質，可以延長藥效，但可能由此導致藥物無法完全釋放。

脂質體除了以局部滴眼的形式給藥外，還可以在結膜下或玻璃體內注射給藥〔5〕，用于治療眼后段的眼疾。與普通眼內注射制劑相比，眼內注射脂質體可維持較長時間藥效、減少注射頻率、減輕病人痛苦等。

國內以脂質體為載體的眼用給藥系統的研究也日益增多。已見報道的有：環(huán)孢素眼用脂質體對離體兔角膜的滲透性以及在家兔眼部的吸收與組織分布的研究等。

1.2 納米粒藥物傳遞系統

納米?！?〕直徑一般為 10～1000 nm，分為兩大類：納米球和納米囊，常用載體有PACA、PECL和PLA/PL2GA；脂溶性和水溶性藥物都可用納米粒包封，尤其對于水溶性差的藥物，可以用納米粒包封做成長效制劑或特殊的靶向制劑。

陽離子聚合物殼聚糖具有生物相容性、生物可降解性和生物黏附性，可促進藥物的細胞旁路轉運，故由殼聚糖制得的親水性納米粒〔7〕能夠控制釋藥速度、延長藥效時間、靶向轉運藥物；此外，由于能與角膜、結膜表面緊密結合，可使所載藥物在眼部釋放增加，而不易進入體循環(huán)，有利于長期維持藥物在靶組織內的有效濃度。Roberta等〔8〕制備妥布霉素固體脂質體納米粒，兔眼試驗表明，妥布霉素固體脂質納米粒在角膜表面和結膜囊內可停留很長時間，妥布霉素的生物利用度顯著提高。

目前，對于納米粒的研究較少，主要集中在眼后段給藥〔9〕，因此要求藥物的作用時間要足夠長；但是，納米粒作用時間較短，因此有人用高分子聚合物對納米粒進行包衣，延長藥物作用時間。另外，納米粒還存在一些如穩(wěn)定性差、釋藥速度難以控制、無菌化難等問題，使納米粒很難在短期內得到廣泛應用。

1.3 微乳/納米乳

微乳是由油相、水相、乳化劑及助乳化劑在適當比例自發(fā)形成的一種透明或半透明、低黏度、各向同性且熱力學穩(wěn)定的油水混合系統，其作為藥物載體的主要優(yōu)點是可同時增溶不同溶解性能的成分，分散性好，利于吸收，提高生物利用度〔10〕。微乳常用的載體主要有非離子化的表面活性劑，如泊洛沙姆（poloxamer）、聚山梨酯（polysorbates）、泰洛沙泊（tyloxapol）和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）等。 由于載體具有毒副作用，因此微乳的載體使用量要求控制在5%以內。也有人提出對微乳進行包衣以減輕載體毒副作用。Judy Chan等〔11〕使用聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯和失水山梨醇單油酸酯與油酸乙酯（油部分）和水制作不同黏度的鹽酸毛果蕓香堿微乳，研究發(fā)現鹽酸毛果蕓香堿隨著黏度的增加，其生物利用度提高，不良反應少，是很有前途的眼部給藥系統。Feng-Feng Lv等〔12〕制備了氯霉素微乳制劑，明顯提高了氯霉素的穩(wěn)定性。此外，微乳制劑室溫下性質穩(wěn)定、安全、無刺激。無菌化過程簡單，成本較低，很適合大規(guī)模生產。

2 原位凝膠藥物傳遞系統

原位凝膠（in situ gel）即在位凝膠，這個概念是20世紀80年代早期提出的。原位凝膠藥物給藥系統是一類以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉變，由液態(tài)轉化形成非化學交聯半固體凝膠的制劑，具有凝膠制劑高度親水性的三維網絡結構〔13〕及良好的組織相容性，獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位尤其是粘膜組織親和力強〔14〕、滯留時間長等優(yōu)點。溶液與凝膠制劑優(yōu)點的完美統一使其特別適合作為眼部給藥的載體。根據形成機制的不同，可以將原位凝膠分為溫度敏感型、pH敏感型〔15〕以及離子敏感型等。

2.1 pH敏感型凝膠

pH敏感型凝膠在pH＜5時不能形成凝膠，當與淚液（pH 7.2～7.4）接觸后，幾秒內便形成凝膠。淚液含有碳酸氫鹽和蛋白質，因而具有一定的緩沖容量，能夠通過改變高分子溶液的pH值而誘發(fā)膠凝。此類聚合物分子骨架中均含有大量的可解離基團，其膠凝行為是電荷間的排斥作用導致分子鏈伸展與相互纏結的結果。

制備pH敏感型凝膠常用的聚合物主要有聚丙烯酰胺類，聚丙烯酸類，聚異丁烯酸類等。其中卡波姆是聚丙烯酸類的代表，其在酸性條件下，溶于水而形成低濃度液體，當pH增大時，黏度急劇增大，發(fā)生相變形成凝膠。B.Srividya等〔16〕利用卡波姆（carbopol 940）制備了氧氟沙星pH敏感型原位凝膠，其穩(wěn)定，療效好，無刺激性，提供超過8小時內的藥物緩釋。

2.2 溫度敏感型凝膠

貯藏條件和用藥部位的溫度差異可以使某些高分子溶液發(fā)生相轉變，形成凝膠。這些聚合物在結構上均包含一定比例的疏水和親水嵌段，其溫度敏感的膠凝行為多與不同性質的嵌段間和嵌段與溶劑間的相互作用有關。聚氧乙-聚氧丙烯嵌段共聚物〔17〕：泊洛沙姆（poloxamer）；纖維素類衍生物：如甲基纖維素（MC）、羥丙甲基纖維素（HPMC）；多糖類衍生物等均為制備溫度敏感型凝膠的常用材料。高斐等〔18〕以泊洛沙姆407為熱敏型材料制備左氧氟沙星眼用凝膠，根據膠凝溫度篩選泊洛沙姆407的最佳處方濃度，采用無膜溶出模型對該制劑的體外釋放行為進行考察。結果：左氧氟沙星檢測濃度線性范圍為3～11μg/ml（r=0.9991，n=6），回收率為 99.62%；泊洛沙姆407在處方中的最佳濃度為18%；藥物釋放呈零級動力學特征，釋放量取決于凝膠溶蝕量。該制劑制備方法簡單，用藥劑量易于控制，極具開發(fā)前景。

2.3 離子敏感型凝膠

淚液中含有多種離子和蛋白，某些多糖類衍生物能夠與其中的陽離子絡合而改變構象，在用藥部位形成凝膠。海藻酸鹽（alginate）為褐藻的細胞膜組成成分，是由β-D-甘露糖醛酸（M）和 α-L-古洛糖醛酸（G）殘基通過 1，4-糖苷鍵連接構成的線型多糖類嵌段共聚物。降低pH值或在海藻酸鹽的稀水溶液中加入二價或三價金屬離子能夠形成半透明的親水凝膠。修佳〔19〕以海藻酸鈉為增稠劑，制備甲磺酸帕珠沙星離子敏感型凝膠滴眼劑（0.3%），該滴眼劑滴入眼結膜囊內時，在淚液中Ca2+的作用下，溶液黏度急劇增加，溶液發(fā)生相變，轉化成凝膠狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，藥物可以緩慢釋放，藥物滯留時間延長，生物利用度提高。家兔眼刺激性實驗表明，該滴眼劑對家兔眼睛無刺激性，符合中國藥典滴眼劑的要求。

3 植入劑

植入劑是一類將藥物包裹或摻入至高分子聚合物中，并制成不同形狀，然后植入眼組織（包括玻璃體、前房或結膜下）的新劑型〔20〕。最先上市的眼部植入制劑是美國ALZA公司的Pilo2carpine Ocusert，它是一種控釋眼用制劑，可以定時定量的釋放藥物，從而達到使降低眼內壓效果延長的目的。眼用植入制劑根據所用高分子材料的不同，可以分為生物降解型〔21〕和非生物降解型。生物降解型在釋放完藥物后，載體材料可被人體代謝而無需將空植入制劑取出；非生物降解型恒速釋藥后，最后要取出空植入制劑。由于植入制劑在眼部停留的時間較長，有的長達數年，所以對其無菌要求非常嚴格；同時為了避免眼部排斥，應盡量采用無毒的可生物降解高分子材料。

4 展望

眼部藥物傳輸途徑的研究發(fā)展對眼部疾病的治療具有深遠的意義。眼部新型膠粒給藥系統具有良好的生物相容性，能夠緩慢釋放藥物，延長藥物療效，在眼部疾病治療方面必將得到更廣泛的應用，生物可降解高分子材料和非侵入性的緩釋遞藥系統的發(fā)展將促進這類給藥系統的發(fā)展，靶向給藥系統也將獲得更多的關注。其次，植入給藥雖然是眼后段給藥的有效途徑，但是目前技術尚不成熟。此外，目前許多給藥方法和制劑類型只是停留在試驗階段，應用于臨床的則較少。

眼部控釋給藥系統的發(fā)展，在很大程度上取決于材料科學的發(fā)展，以及材料科學與醫(yī)藥學科的交叉融合。隨著越來越多的生物降解性材料的出現，以及理論與應用研究的不斷深入，微球、納米球以及植入型控釋給藥系統的臨床應用也將指日可待。

[1]Tomi J?vinen， Kristiina J?rvinen.Prodrugs for improved ocular drug delivery[J].Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19 ：203-224.

[2]Shehab Ebrahim，Gholam A，Peyman，et al.Applications of Liposomes in Ophthalmology[J].Servey of Ophthalmalogy， 2005，50（2）：167-182.

[3]Kohei Hironaka，Yuta Inokuchi，Yuichi Tozuka，et al.Design and evaluation of a liposomal delivery system targeting the posterior segment of the eye[J].Journal of Controlled Release，2009，136（3）：247-253.

[4]Yolanda Diebold， Miguel Jarrín， Victoria Sáez， et al.Ocular drug delivery by liposome-chitosan nanoparticle complexes（LCS-NP）[J].Biomaterials， 2007， 28（8）：1553-1564.

[5]Camelo S，Lajavardi L，Bochot A，et al.Ocular and systemic bio-distribution of rhodamine-conjugated liposomes loaded with VIP injected into the vitreous of Lewis rats[J].Molecular Vision ，2007，13：2263-2274.

[6]Ramesh C， Nagarwal， Shri Kant， et al.Polymeric nanoparticulate system：A potential approach for ocular drug delivery[J].Journal of Controlled Release， 2009，136（1）：2-13.

[7]Maria de la Fuente， Manuela Ravi?a， Patrizia Paolicelli，et al.Chitosan-based nanostructures：A delivery platform for ocular therapeutics[J].AdvancedDrugDeliveryReviews，2010，62（1）：100-117.

[8]Roberta Cavalli， M Rosa Gasco， Patrizia Chetoni， et al.Solid lipid nanoparticles（SLN）as ocular delivery system for tobramycin[J].International Journal of Pharmaceutics，2002，238（1-2）： 241-245.

[9]Thrimawithana，TR，Young，S，Bunt，CR，et al.Drug delivery to the posterior segment of the eye[J].Drug Discovery Today，2011，16（5-6）：270-277.

[10]Th F Vandamme.Microemulsions as ocular drug delivery systems：recent developments and future challenges[J].Progress in Retinal and Eye Research， 2002，21（1）：15-34.

[11]Judy Chan，Gamal MM，El Maghraby，et al.Phase transition waterin-oil microemulsions as ocular drug deliverysystems：In vitro and in vivo evaluation[J].International Journal of Pharmaceutics，2007，328（1）： 65-71.

[12]Feng-Feng Lva， Li-Qiang Zheng， Chen-Ho Tung.Phase behavior of the microemulsions and the stability of the chloramphenicol in the microemulsion-based ocular drug delivery system[J].International Journal of Pharmaceutics，2005，301（1-2）：237-246.

[13]Piyush Gupta， Kavita Vermani， Sanjay Garg.Hydrogels： from controlled release to pH-responsive drug delivery[J].DDT， 2002，10（7）：569-579.

[14]Nanjawade BK，Manvi FV，Manjappa AS.In situ-forming hydrogels for sustained ophthalmic drug delivery[J].Journal of Controlled Release，2007，122（2）：119-134.

[15]Yu-Yang Liu， Xiao-Dong Fan， Bo-Rong Wei， et al.pH-responsive amphiphilic hydrogel networks with IPN structure：A strategy for controlled drug release[J].International Journal of Pharmaceutics，2006， 308 （1-2）：205-209.

[16]Srividya B，Cardoza RM，Amin PD.Amin.Sustained ophthalmic delivery of ofloxacin from a pH triggered in situ gelling system[J].Journal of Controlled Release，2001，73（2-3）： 205-211.

[17]Wen-Di Ma， Hui Xu， Chao Wang， et al.Pluronic F127-g-poly（acrylic acid） copolymers as in situ gelling vehicle for ophthalmic drug delivery system[J].International Journal of Pharmaceutics，2008， 350（1-2）： 247-256.

[18]高 斐，王東凱，羅 立，等.左氧氟沙星熱敏型眼用凝膠的研制及體外釋放研究[J].中國藥房，2005，14（16）：1057-1059.

[19]修 佳.甲磺酸帕珠沙星即型凝膠滴眼劑的制備及質量控制[J].臨床醫(yī)學，2008，28（8）：108-110.

[20]唐仕波，唐細蘭.眼科藥物治療學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：20.

[21]Lee SS，Hughes P，Ross AD，et al.Biodegradable Implants for Sustained Drug Release in the Eye[J].Pharm Res，2010，27（10）：2043-2053.