胡先保，鄭 翔，金希彪

烏司他丁對食管癌根治術(shù)單肺通氣后炎性反應(yīng)調(diào)控的影響

胡先保1，鄭 翔1，金希彪2

目的：探討預(yù)注烏司他丁進行預(yù)防性干預(yù)對食管癌根治術(shù)單肺通氣后肺組織氧化應(yīng)激損傷的影響。方法：將全麻單肺通氣下食管癌根治術(shù)患者32例，隨機均分為預(yù)注烏司他丁組(u組)和對照組(D組)。u組麻醉誘導(dǎo)后靜脈泵注烏司他丁10 000 U/kg，30 min內(nèi)注完；D組給予同量生理鹽水。兩組分別在麻醉誘導(dǎo)后(T0)、單肺通氣1 h(T1)、術(shù)畢(T2)，術(shù)后24 h(T3)4個時點采靜脈血行血漿白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，C-反應(yīng)蛋白(CRP)檢測。結(jié)果：兩組各指標在整個手術(shù)過程呈現(xiàn)進行性上升的趨勢，但u組各指標上升均明顯低于D組。結(jié)論：預(yù)注烏司他丁可抑制單肺通氣肺萎陷時TNF-α、IL-6、IL-8和CRP的過度釋放，調(diào)控其炎性反應(yīng)，從而減輕開胸側(cè)萎陷肺的損傷，達到對肺組織的保護作用。

烏司他?。粏畏瓮?；白介素-6；白介素-8；腫瘤壞死因子-α；C-反應(yīng)蛋白

R971.+2

A

1007-6948(2011)01-0099-03

單肺通氣由于術(shù)側(cè)肺萎陷有利于手術(shù)操作，因而在胸科手術(shù)中得到廣泛應(yīng)用。但是單肺通氣對機體可產(chǎn)生不利影響，急性肺損傷一直被認為是開胸手術(shù)后潛在的并發(fā)癥，特別是肺復(fù)張后肺組織氧供增加和大量氧分子迅速進入肺組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷[1]。機械牽拉誘發(fā)的細胞因子和炎癥介質(zhì)釋放學(xué)說認為，機械牽拉人血管內(nèi)皮細胞能明顯增高白介素-8和單核趨化激活因子（monocyte chemotactic and activating factor，MCAF）/單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）生成水平[2]。烏司他丁是一種從人新鮮尿液中提取的廣譜水解酶抑制劑，具有抑制多種胰酶活性和抑制炎癥遞質(zhì)釋放的藥理作用。本研究于2009年1月—2010年5月，采用預(yù)注烏司他丁進行干預(yù)，觀察其對食管癌根治術(shù)患者單肺通氣后肺組織氧化應(yīng)激損傷的影響，為探討肺功能保護措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 食管癌根治術(shù)需行單肺通氣病人32例，ASAⅡ～Ⅲ級，腫瘤未見其他器官轉(zhuǎn)移，肺、肝、腎功能均未見異常。年齡42～65歲，體質(zhì)量47～71 kg；隨機分為烏司他丁組(u組)和對照組(D組)各16例。兩組年齡、性別、病程和術(shù)式的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 麻醉方法 術(shù)前常規(guī)魯米那鈉0.1 g、阿托品0.5 mg肌注。局麻下行橈動脈穿刺置管,監(jiān)測血壓、心率、心電圖和脈搏血氧飽和度。建立上肢靜脈通路，依次靜脈注射咪達唑侖0.04～0.07 mg/kg、阿曲庫銨0.6～1 mg/kg、依托咪酯0.3～0.5 mg/kg和芬太尼4～6 μg/kg行麻醉誘導(dǎo)，插入右或左雙腔支氣管導(dǎo)管(Mallinekrodt公司，愛爾蘭)，以纖維支氣管鏡直視下校正導(dǎo)管位置，連接Dr?ger麻醉機。單肺通氣前的呼吸參數(shù)：潮氣量7～10 mL/kg，吸呼比l∶2，頻率10～12次/min，吸入氧濃度100%，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；單肺通氣期間調(diào)整潮氣量6～8 mL/kg，頻率14～16次/min，其他參數(shù)不變。麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚6～10 mg/(kg·h)和阿曲庫銨0.5～1.0 mg/(kg·h)，間斷靜脈注射芬太尼l～2 μg/kg。

1.3 烏司他丁干預(yù) u組麻醉誘導(dǎo)后靜注烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)1萬U/kg,用生理鹽水稀釋至100 mL后30 min內(nèi)注射完畢；D組靜注等量生理鹽水。

1.4 標本采集與檢測 炎癥因子包括血漿白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子-α。(tumor necrosis factor-alpha，TNF-a)，C-蛋白(C-reactiveprotein，CRP)。觀察時段：麻醉誘導(dǎo)后(T0)、單肺通氣1 h(T1)、術(shù)畢(T2)，術(shù)后24 h(T3)。抽外周靜脈血3 mL置于-20℃冰箱保存,測定試劑均由美國DPC公司提供，操作方法嚴格按試劑說明書進行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件對結(jié)果進行處理，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差(±s)表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換正態(tài)化分析。同處理因素組間應(yīng)用方差分析同時間點組內(nèi)兩兩比較應(yīng)用t檢驗，不同時間點及處理因素采用雙因素方差分析，以P<0.05為顯著差異標準。

2 結(jié)果

兩組術(shù)中單肺通氣時間u組(106±25)min，D組(108±29)min；手術(shù)時間u組(176±21)min，D組(180±26)min。比較差異無顯著性(P>0.05)。

兩組各時間點的HR、MAP、Sp02變化比較無明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者各時間點的HR、MAP、Sp02比較(±s,n=16)

表1 兩組患者各時間點的HR、MAP、Sp02比較(±s,n=16)

T0T1T2T3項目HR(bpm/min)MAP(mmHg)SpO2(%)組別對照組治療組對照組治療組對照組治療組71.2±11.4 74.4±10.2 73.1±13.4 73.2±14.1 99.8±0.2 99.8±0.1 72.3±8.6 72.5±9.1 86.3±12.4 86.4±12.7 98.2±1.5 98.0±1.4 85.5±19.1 87.1±15.4 94.3±9.3 94.5±10.1 99.7±0.3 99.5±0.5 78.3±15.2 80.7±12.3 83.7±11.3 83.8±12.1 99.2±0.7 99.1±0.7

兩組各時間點血漿IL-6、IL-8、TNF-α和CRP濃度變化見表2。

各指標在整個手術(shù)過程呈現(xiàn)進行性上升的趨勢，其中IL-6、IL-8及TNF-α。在單肺通氣1 h后的變化與麻醉誘導(dǎo)后比較，兩組患差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),CRP在術(shù)后24 h的變化與麻醉誘導(dǎo)后比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組之間各參數(shù)在術(shù)后24 h內(nèi)均顯著升高(P<0.05)，但u組均明顯低于D組(P<0.05)。詳見表2。

3 討論

單肺通氣的開胸側(cè)肺完全萎陷，可引起萎陷肺的血流灌注減少，加之手術(shù)操作的機械刺激，造成萎陷肺組織細胞損傷的病理改變。有研究發(fā)現(xiàn)，單肺通氣90 min后萎陷肺組織上皮細胞線粒體受損，腫脹明顯，嵴消失，出現(xiàn)大量空泡變性[3]。研究認為,手術(shù)創(chuàng)傷的侵襲可激活體內(nèi)多種炎性介質(zhì)，造成細胞因子瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)和白細胞過度激活，損傷血管內(nèi)皮、基底膜及器官組織[4]。組織細胞的炎性損傷過程有許多炎癥因子參與，IL-8被認為是炎癥反應(yīng)中導(dǎo)致肺組織損傷特異性細胞因子；TNF-α可以直接損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致免疫黏附、微血栓形成，引起組織器官損害；IL-6含量升高可間接地提示細胞損傷程度加重[5]，其濃度升高可直接反映組織損傷程度。

烏司他丁是一種從人的尿液中提取的胰蛋白酶抑制藥，化學(xué)成分是一種酸性糖蛋白，具有穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基作用，可從多個方面減輕肺的缺血－再灌注損傷。其主要生物活性：⑴抑制多種蛋白、糖和脂類的水解酶的活性；⑵抑制炎性介質(zhì)的過度釋放；⑶改善微循環(huán)和組織灌注。此外，烏司他丁分解代謝成分也具有很強的水解酶抑制作用。烏司他丁的抑酶譜很廣，對多種蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用，能阻止心肌抑制因子的產(chǎn)生,改善休克時的循環(huán)狀態(tài)，具有穩(wěn)定溶酶體膜、清除自由基、抑制炎性介質(zhì)釋放作用。國外已將烏司他丁廣泛用于治療急性胰腺炎、休克、成人呼吸窘迫綜合征、肺曲霉病，還用于手術(shù)、體外循環(huán)、腫瘤化療和肝、腎移植過程中重要臟器保護[6]。已有研究[7]表明，烏司他丁還可通過抑制因單肺通氣引起的肺泡炎性反應(yīng)，減少與肺泡炎性反應(yīng)相關(guān)的術(shù)后肺內(nèi)分流，從而達到增加術(shù)后動脈血氧合作用。

表2 兩組患者各時間點血漿IL-6、IL-8、TNF-α和CRP濃度比較(±s,n=16)

表2 兩組患者各時間點血漿IL-6、IL-8、TNF-α和CRP濃度比較(±s,n=16)

注：同組與T0比較,*P<0.05；與T1比較，＃P<0.05；與T2比較，※P<0.05；與對照組同時間比較，△P<0.05

項目T0T1T2T3 IL-6(ng/L)IL-8(ng/L)TNF-α(ng/L)CRP(mg/L)473.0±55.0*#※372.00±36.0*△#※48.1± 3.7*#※37.9± 2.4*△※23.52± 1.32*#※12.45± 0.94*△#29.78± 0.60*#※18.70± 1.50*△#※組別對照組治療組對照組治療組對照組治療組對照組治療組151.0±11.4 160.0±12.0 27.0±6.2 28.6±3.3 6.13±0.22 4.32±0.50 4.33±0.60 6.17±0.36 216.0±73.0*234.0±43.0*32.5±6.3*34.4±2.4*8.50±0.93*9.20±1.26*7.38±0.50*7.84±1.40*285.0±46.0*#216.0±23.0*△29.7±3.6*24.4± 1.6*△18.25±2.14*#10.27± 1.23*△19.7±0.70*#11.23± 0.50*△#

本研究采用預(yù)注烏司他丁的方法，即在炎癥反應(yīng)之前就進行干預(yù)，旨在于機體受侵襲前抑制炎性介質(zhì)的過度釋放，減輕炎癥反應(yīng)。從對照組的結(jié)果觀察到TNF-α、IL-6的過度釋放，說明炎性因子參與了單肺通氣開胸側(cè)萎陷肺損傷的發(fā)生和發(fā)展過程，認為過度的炎癥反應(yīng)是萎陷肺組織細胞損傷的主要原因。u組的TNF-α、IL-6明顯低于對照組，提示預(yù)注烏司他丁干預(yù)，可抑制單肺通氣開胸側(cè)肺萎陷時的炎性介質(zhì)過度釋放，降低炎癥反應(yīng)的病理過程，使炎癥反應(yīng)程度輕。烏司他丁通過對單肺通氣后炎性反應(yīng)的調(diào)控，從而減輕開胸側(cè)萎陷肺的損傷，達到對肺組織的保護作用。

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10.3969/j.issn.1007-6948.2011.01.042

浙江省臨海市第一人民醫(yī)院1麻醉科；2胸外科(臨海317000)

（收稿：2010-07-02 修回：2010-10-26）

（責(zé)任編輯 李文碩）

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