王 建，張桂芬，盧 虹，金 丹(蘇州大學附屬常熟醫(yī)院藥劑科，常熟 215500)

藥品說明書是指出于保護公眾健康和指導合理用藥為目的，藥品生產(chǎn)企業(yè)印制并提供的，包含藥品安全性、有效性的重要科學數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導安全、合理使用藥品的技術(shù)資料。藥品說明書的具體格式、內(nèi)容和書寫要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)制定并發(fā)布，具有法律的嚴肅性和技術(shù)的嚴謹性，其規(guī)范性和確切性至關(guān)重要。新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品說明書和標簽的管理規(guī)定》［1］(以下簡稱《管理規(guī)定》)和《關(guān)于中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導原則的通知》(以下稱《通知》)，對藥品說明書格式、書寫內(nèi)容和要求作了明確規(guī)定。為了解中成藥說明書的現(xiàn)狀，提高中成藥說明書質(zhì)量，加強中成藥說明書對醫(yī)師臨床用藥、藥師指導患者用藥、患者服用非處方藥的指導作用，本文對我院240份中成藥說明書進行了調(diào)查分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

240份中成藥說明書全部來自于我院使用的中成藥，以批準文號為國藥準字Z+4位年號+4位順序號為準。其中處方藥178份，非處方藥62份;注射劑17份，外用制劑16份，內(nèi)服制劑207份。

1.2 方法

以SFDA下發(fā)的《中成藥、天然藥物處方藥說明書格式》(以下簡稱《說明書格式》)、《中成藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》(以下簡稱《內(nèi)容書寫要求》)以及《中成藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》(以下簡稱《指導原則》)為標準，結(jié)合臨床實際和患者需要進行綜合比較分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 240份中成藥說明書調(diào)查情況

總體缺項嚴重的是核準或修改日期、請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用、藥理毒理、執(zhí)行標準和相互作用;其次是不良反應、禁忌、注意事項;而藥品名稱、適應證、用法用量、貯藏、有效期、批準文號和生產(chǎn)企業(yè)均有明確標記;其他如成份、性狀、規(guī)格、包裝等，雖有缺項，但不明顯。處方藥與非處方藥說明書存在差異，比較大的有4項:請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下指用、藥理毒理、注意事項和相互作用，此4項在非處方藥說明書中缺項率低。從不同劑型來看，注射劑缺項率最低，內(nèi)服制劑次之，外用制劑最高，見表1。

2.2 240份中成藥說明書項目不同省份調(diào)查情況

我院中成藥各省分布情況，江蘇省最多(40種)，其次是四川省(19種)、陜西省和貴州省(各16種)。江蘇、四川、陜西省有9項為全部未缺項;貴州、吉林省有10項為全部未缺項;而其余5個省有11項為全部未缺項，見表2、表3。各省均有“有效期”未以“月”表示，10個省份中總?cè)毕萋蕿?0.38%;“貯藏”條件表示不具體，占91.82%。排序前3個省份在不良反應、禁忌、注意事項和相互作用項中均有以“尚不明確”表示，其中不良反應、禁忌項以“尚不明確”標示較多。

表1 240份中成藥說明書調(diào)查項目缺項情況［份(%)］Tab 1 Missing items in 240 package inserts of Chinese patent medicine［number(%)］

3 討論

3.1 藥理毒理、不良反應、禁忌、注意事項和相互作用

藥理毒理缺項率達68.33%，而處方藥比非處方藥嚴重。藥理作用應包括:藥物類別、藥理活性(臨床藥理)、作用機制、復方制劑的藥理作用可為每組份的藥理作用。毒理作用包括:長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性等內(nèi)容。這些資料需來源于大量的藥理實驗和毒理研究或已證實的文獻資料，是藥品說明書的重要內(nèi)容之一，但此次調(diào)查顯示普遍存在該項缺失?？赡芤騻鹘y(tǒng)中藥多數(shù)是成份復雜的復方制劑，有效成份較多，用西醫(yī)理論闡明藥理作用比較困難，藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥理毒理作用研究的投入有限。但筆者認為有些中成藥組方相對簡單、主要成分藥理作用明確的應標明，而對于組方復雜的中藥注射劑應提供動物實驗或臨床試驗資料，以保證臨床用藥合理性和安全性。

表2 240份中成藥藥品說明書各省分布(n=240)Tab 2 Distribution of 240 package inserts of Chinese patent medicines in different provinces(n=240)

表3 排序前10位省份的中成藥說明書缺項情況和百分比［份(%)］Tab 3 Missing items of the Chinese patent medicine in the top ten provinces and percentages［number(%)］

不良反應缺項率達46.67%，在10個省份中還包括32.08%以“尚不明確”來表示。中藥歷史悠久，且藥性一般平和，一直以來被認為是安全、有效、毒性低的藥物。但近年來隨著中醫(yī)藥事業(yè)和制藥工業(yè)的發(fā)展，中藥新制劑、新劑型不斷涌現(xiàn)，特別是中藥注射劑品種的不斷增加和應用的日益廣泛［2］，其不良反應報道愈來愈多［3］，如過敏反應(過敏性休克、皮疹、藥物熱和剝脫性皮炎等)、消化道反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、腎毒性、肝損害、嚴重的心律失常、溶血等，濫用、誤用或超大劑量使用，由此產(chǎn)生各種藥源性疾病，對患者構(gòu)成極大威脅。據(jù)報道［4］，中藥注射劑 ADR發(fā)生率高于其他類中藥制劑。(1)中藥成分復雜，中藥注射劑中大分子有機物質(zhì)較多，不易提純，如蛋白質(zhì)、多糖、多肽、淀粉、鞣質(zhì)、色素、樹脂、黏液、揮發(fā)油等進入機體后引起變態(tài)反應。如中藥注射劑中普遍含有綠原酸成分，而該成分具有較強的致敏性，綠原酸在清熱解毒中藥金銀花、茵陳、魚腥草、梔子等品種中含量較高。雙黃連注射液和茵陳注射液的活性成分都是綠原酸，這些藥物都有致死報道。(2)這些大分子有機物均以膠態(tài)形式存在于藥液中，當與0.9%氯化鈉注射液配伍時，因鹽析作用產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加了輸液反應的發(fā)生率。(3)在炮制、運輸、儲存過程中，因發(fā)生氧化、水解、聚合等化學變化，很易析出形出混濁或沉淀。(4)制劑工藝不盡合理，如提取分離的溫度、時間、溶劑用量、溶液濃度、提取次數(shù)、濾材、濾器等非標準化，以及制劑缺少統(tǒng)一的質(zhì)量控制標準，容易導致藥品不良反應的發(fā)生［5，6］。有文獻記載，可產(chǎn)生毒副作用的中藥涉及460多個品種，中成藥和制劑221種。在本次調(diào)查中，藥品不良反應缺項嚴重，僅有的標示也不明確。國外報道的含有馬兜鈴酸的中草藥可致腎損害，一定程度上損害了中醫(yī)藥的聲譽。眾所周知“是藥三分毒”，任何一種藥物均有兩面性，藥品生產(chǎn)企業(yè)在說明書中只提療效而淡化不良反應，這是對消費者的誤導。《管理規(guī)定》中明確指出:“藥品說明書應當充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應，藥品生產(chǎn)企業(yè)未根據(jù)藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改說明書或者未將藥品不良反應在說明書中充分說明的，由此引起的后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔”，可見藥品不良反應標注的必要性和重要性。

禁忌、注意事項缺項率分別為42.92%和20.42%，在10個省份中還包括24.53%和9.43%以“尚不明確”來表示。禁忌項內(nèi)容包括禁止應用該藥品的人群、疾病等情況。注意事項應該列出使用該藥時必須注意的問題，包括需要慎用的情況(如肝功能、腎功能、中醫(yī)特殊證候和體質(zhì)的問題)，影響藥物療效的因素(如食物、煙、酒對用藥的影響)，用藥過程中需觀察的情況(如過敏反應、定期檢查血象、肝腎功能等)及用藥對臨床檢驗的影響。如有些藥物可引起腎毒性、肝損害、血液毒性等;飲食、妊娠、配伍等方面與藥物有關(guān)的注意事項;用藥前需進行過敏試驗，應在該項下說明過敏試驗的方法、過敏試驗用制劑的配制方法及過敏試驗結(jié)果的判定方法;可產(chǎn)生濫用或藥物依賴的內(nèi)容;干擾實驗檢查的內(nèi)容;出現(xiàn)不良反應時需要處理的措施、方法;合并用藥可能使毒副作用與治療作用改變的相關(guān)信息等。近幾年中藥制劑不良反應屢有發(fā)生［7］，其部分原因是醫(yī)生和患者對所用中藥的相關(guān)注意事項不很了解，用藥盲目所造成。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn):不良反應、禁忌、注意事項3項缺項率低于相關(guān)報道［8］，說明生產(chǎn)廠家和藥品監(jiān)督部門已對此引起重視。

相互作用缺項率達87.08%，與報道一致［8］，處方藥、口服及外用制劑相對嚴重。藥物相互作用可引起:⑴作用加強，表現(xiàn)為療效提高或毒性加大;⑵作用減弱，表現(xiàn)為毒性減輕，療效降低。毒性加大和療效減弱稱為不良藥物相互作用;療效提高和毒性減輕稱為期望得到的藥物相互作用。而不良相互作用屢見報道，特別是中藥與化學藥聯(lián)合應用時的相互作用［9］，如:六味地黃膠囊(含酸性中藥)與堿性西藥(鋁碳酸鎂、氨茶堿)聯(lián)用，發(fā)生酸堿中和反應而降低藥效，此外酸性中藥可增強呋喃妥因、利福平等藥物在腎臟的重吸收，產(chǎn)生腎毒性;牛黃解毒丸(含鈣)與喹諾酮類藥合用形成絡(luò)合物，致抗菌作用減弱;烏雞白鳳丸(含鈣)與地高辛合用有協(xié)同作用，增強強心苷的毒性，引起心律失常和傳導阻滯;六神丸(含蟾酥毒素)與地高辛等洋地黃類合用，易致強心苷中毒，出現(xiàn)心動過緩，嚴重的可致心搏驟停;麻仁丸(含大黃)與紅霉素、利福平等合用，因影響吸收和排泄，導致肝內(nèi)血藥濃度增高，嚴重者發(fā)生中毒性肝炎危險;含甘草和鹿茸的中藥制劑與洋地黃合用可誘發(fā)洋地黃中毒而加重心衰;貫葉連翹能降低多種藥物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，包括:阿米替林、環(huán)孢素、地高辛、咪達唑侖、辛伐他汀、華法林等，導致療效降低;四季青口服液與含利血平的西藥合用，因四季青的大量鞣質(zhì)與利血平生物堿形成難溶性的鞣質(zhì)鹽沉淀，減少藥物吸收，降低生物利用度，彼此療效降低;含麻黃的中成藥如大活絡(luò)丸與西藥呋喃唑酮、異煙肼等單胺氧化酶抑制劑合用，可引起惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、呼吸困難、運動失調(diào)，甚至出現(xiàn)高血壓危象和腦出血。但本次調(diào)查顯示，即使已經(jīng)明確的相互作用也絕大多數(shù)未見標明。

3.2 核準或修改日期、請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用、執(zhí)行標準、有效期、貯藏

《內(nèi)容書寫要求》中明確，在說明書中新增加“核準日期、請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用、執(zhí)行標準、特殊用藥和外用藥品標識、警示語、臨床試驗”，其中前3項必須列出，后3項如無此內(nèi)容可以不列出。而這些內(nèi)容有助于醫(yī)務(wù)工作者和患者了解說明書的修訂情況、藥品相關(guān)情況(如:藥品上市時間、是否為特殊管理或外用品種、是否為藥典品種、臨床試驗結(jié)果)等，可提醒其在使用時應注意的安全性，符合藥品分類管理的要求，可促進說明書的規(guī)范和修訂工作。但本次調(diào)查顯示，前3項缺項率分別達:63.75%、49.17%和63.33%。另外，新標準明確規(guī)定“有效期”以“月”而不是以“年”表示，但調(diào)查中仍有60.38%未按標準書寫?！百A藏”要求“注明具體溫度，如置陰涼處(不超過20℃)保存”，但此次有92.45%未執(zhí)行新標準，未列出具體溫度，僅以“遮光，密閉(密封)保存”，在“陰涼(陰暗)處保存”等。

3.3 文字規(guī)范情況分析

藥品說明書的中文字描述必須完整、準確、清晰、易懂。但本次調(diào)查顯示“藥理毒理、禁忌、不良反應、注意事項、妊娠及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、藥物過量、藥代動力學”等項中出現(xiàn)“未進行該項試驗且無可靠的參考文獻;尚不明確;未見副作用或不良反應;無相互作用或如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師;偶見過敏反應”的字樣較多，這與《管理規(guī)定》的要求存在較大差距，未能真正體現(xiàn)法律的嚴肅性。

4 建議

藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)對其生產(chǎn)的藥品進行嚴肅認真的公開說明，是具有法律意義的文件，缺少任何一項都不利于醫(yī)患雙方安全用藥。建議:(1)中成藥大多數(shù)缺乏大樣本循證醫(yī)學研究，制藥企業(yè)必須嚴格按照《管理規(guī)定》和《通知》所設(shè)立的項目標準，進行必要的實驗研究和收集已證實的文獻資料，強調(diào)標準化和科學化，準確編寫說明書。(2)老年、兒童、妊娠及哺乳期婦女用藥、注意事項、藥物相互作用、不良反應等資料大多來自于藥品上市后的信息追蹤及再評價，藥品生產(chǎn)企業(yè)應重視藥品上市后的信息追蹤和利用，以彌補臨床實驗人數(shù)少、年齡范圍小等不足。(3)加強提高生產(chǎn)工藝、質(zhì)量的研究，實施藥品標準如建立中藥注射劑的指紋圖譜質(zhì)量控制標準等，對使用的原藥材建立符合 GAP種植基地，保證中藥注射劑使用原料的質(zhì)量穩(wěn)定、可控。(4)加強專利保護，減少重復投入，集中投入高層次縱深方向的臨床和薄弱環(huán)節(jié)研究，如加強臨床科研的深度和廣度，解決臨床急需的明確參考資料。(5)中藥注射劑說明書要完善以下內(nèi)容:藥效、藥理毒理、含量、用量、配伍禁忌、不良反應和相互作用等現(xiàn)代科研資料;增加中醫(yī)藥理論功效、性味等內(nèi)容，便于臨床辨證施治。(6)加強中藥注射劑的安全性評價，建立規(guī)范的藥品評價體系等。

藥監(jiān)部門應加強對藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品說明書的督查力度，使藥品說明書管理規(guī)范化、法制化。認真落實《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》，推行《藥品再評價制度》，完備上市后藥品安全性、有效性監(jiān)測反饋系統(tǒng)，借鑒國外對藥品說明書嚴格要求的先進經(jīng)驗，加強對中成藥說明書，特別是中藥注射劑說明書的審核，對已知的不良反應、禁忌、注意事項、相互作用和已知成份的藥理毒理限時進行補充，對上市藥品說明書適時進行修訂，從而完善說明書項目和內(nèi)容，確保藥品說明書的質(zhì)量符合標準。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說明書和標簽的管理規(guī)定［S］.國家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號.

［2］程麗靜，張 娟，楊 珂，等.2006—2008年我院中藥注射劑應用分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2009，9(4):254.

［3］張惠霞，陳建玉，宋 成.3 414例中藥注射劑不良反應分析［J］.中國藥物警戒，2006，3(4):232.

［4］張?zhí)K琳，王 越，孫 駿，等.江蘇省2004年藥品不良反應報告分析［J］.中國藥事，2006，20(4):197.

［5］高素珍，張志剛.淺析中藥注射劑不良反應發(fā)生原因及防治措施［J］.中國藥房，2008，19(18):1439.

［6］杜守穎.中藥注射劑面臨的危機與發(fā)展機遇［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2009，9(4):246.

［7］王景紅，張彥麗.1998—2008年中藥注射劑不良反應文獻分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2009，9(12):951.

［8］周舍典，林羽慧，周甘平，等.對部分中西藥說明書的調(diào)查與分析［J］.中國藥事，2009，23(8):777.

［9］龍 項，李 浩，湛延風，等.中西藥物相互作用探討［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29(5):457.