趙奎君，楊 銳(1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050;2.北京大學臨床腫瘤學院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

第2代碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南自1999年進入我國以來，已廣泛使用于臨床，近年來使用量不斷上升，其發(fā)展勢頭已超過亞胺培南/西司他?。?］。美羅培南其結構特點為1-β甲基，2-二甲基氨基甲烯吡咯烷，該藥不與其他 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物交叉耐藥，較之其他碳青霉烯類抗菌藥物有較小的腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，具有廣譜強效抗菌作用，且對革蘭陰性桿菌的抗菌活性更強，如對目前臨床常見的銅綠假單胞菌的抗菌活性強于亞胺培南和帕尼培南，因此常用于臨床嚴重感染或混合感染的患者。近年來腫瘤發(fā)病率不斷上升，腫瘤患者由于其疾病的特殊性更易并發(fā)各種感染，合并感染的發(fā)病率明顯高于其他疾病，且腫瘤患者合并感染的病原菌大多為條件致病菌，并且對常用抗菌藥物耐藥情況嚴重，對碳青霉烯類抗菌藥物的需求量較大。本文根據(jù)臨床報道就美羅培南目前在腫瘤患者中的使用情況做一綜合評價。

1 美羅培南在腫瘤患者臨床治療中的療效評價

蔡正菊等［2］采用回顧性分析方法，觀察了80例住院的血液腫瘤疾病患兒合并中、重度感染時應用美羅培南的臨床療效。所有患兒在應用美羅培南前均逐級接受過其他廣譜抗菌藥物治療。美羅培南使用方法為1次10～20 mg·kg-1，每8～12 h靜脈給藥1次，原則上單獨使用，對頑固性感染可同時配合使用阿米卡星、萬古霉素。治療結果:痊愈+顯效共63例，有效率達78.8%。王堅敏等［3］對194例血液腫瘤感染患兒回顧性對比美羅培南、亞胺培南/西司他丁和以頭孢他定為代表的第3代頭孢菌素的體外活性、臨床療效和不良反應，其中使用美羅培南58例，1次15 mg·kg-1，每8 h給藥1次，有效率為74.1%。謝永欣等［4］則對42例血液惡性腫瘤并發(fā)感染的患者，經(jīng)3代頭孢菌素、氟喹諾酮類及氨基糖苷類藥物中的1種或2種藥物治療無效，改用美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療，美羅培南組21例，美羅培南1.0 g加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，1日2次，有效率為76.2%。李振卿等［5］使用美羅培南對血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)嚴重感染的80例患者進行了療效觀察，患者多數(shù)使用過2種或2種以上抗菌藥物，病情未見好轉而改用美羅培南;干細胞移植術后患者6例應用降階梯療法，發(fā)生感染后首選美羅培南，感染控制后再換用其他抗菌藥物，方法為美羅培南500 mg溶于100 mL葡萄糖氯化鈉注射液或0.9%氯化鈉注射液中，30 min內(nèi)靜脈滴注，每6 h給藥1次，用藥 5～14 d，用藥期間停用其他抗菌藥物，25例用藥超過7 d者加用大扶康或伊曲康唑預防霉菌感染，有效率為80.8%。肖揚等［6］對血液腫瘤中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的83例患者采用美羅培南和亞胺培南/西司他丁進行治療，41例使用美羅培南的患者中有35例聯(lián)合使用了阿米卡星，6例單獨使用美羅培南，1.0 g加0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注30 min，每8 h給藥1次，有效率為70.7%。閻曉路等［7］最近報道了美羅培南治療惡性腫瘤合并感染28例分析，感染程度中度6例、重度22例，用量和用法為1.5～3.0 g·d-1，分 3次靜脈滴注，療程 5～14 d，有效率為 76.7%。

腫瘤患者往往免疫功能缺失或低下，生理屏障受損，骨髓功能受到抑制，一些治療手段如手術、放化療又可進一步抑制免疫功能，因此腫瘤患者感染發(fā)病率高且危重，據(jù)文獻報道，60%～70%的淋巴瘤和白血病患者、40%～50%的實體瘤患者死亡原因是感染［8］。由于近年來抗菌藥物在腫瘤患者中耐藥問題更為嚴重，對碳青霉烯類抗菌藥物需求量不斷加大，美羅培南的使用量亦不斷上升。臨床醫(yī)生對血液惡性腫瘤患者使用美羅培南的報道較多，原因可能與60% ～70%的淋巴瘤和白血病患者死亡原因是感染有關，亦可能與血液腫瘤化療中的感染，因其病原菌和病灶常常不明確，很難同一般感染一樣采用細菌學方法選擇抗菌藥物并進行療效評價有關，如李振卿等［5］在80例血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染患者中查明，55例致病菌明確，25例致病菌不明。因此需要應用抗菌譜廣、抗菌力強的抗菌藥物，美羅培南可以作為其經(jīng)驗性治療藥物。腫瘤患者不乏中性粒細胞缺乏者，中性粒細胞缺乏感染發(fā)生率為 10%～53%［9］，其治療原則是“廣譜、高效、足量”，2002 年碳青霉烯類抗菌藥物被美國感染協(xié)會推薦為腫瘤患者中性粒細胞缺乏發(fā)熱時初始單藥經(jīng)驗性治療的首選抗菌藥物之一，美羅培南在此發(fā)揮了巨大作用。

以上的臨床實踐證明，美羅培南對腫瘤患者感染的療效較好，有效率一般在70%～80%，但顯然比小林宏竹等［10］1992年報道的美羅培南治療多種感染性疾病總有效率達86.2%要低，這與腫瘤這一特殊病種危重、復雜不無關聯(lián)。在用法用量上，文獻報道不盡相同，一般情況下，應按說明書推薦劑量給藥。

2 美羅培南在腫瘤患者臨床治療中的不良反應

美羅培南在臨床治療中的不良反應最常表現(xiàn)為腹瀉、皮疹、惡心和嘔吐、血小板增多以及肝生化指標AST、ALT等的異常。經(jīng)官東秀等［11］對我國1998—2008年臨床應用美羅培南的1 675例患者資料證實，發(fā)生不良反應的有163例，占9.73%，涉及消化、皮膚、神經(jīng)、血液、泌尿等9個系統(tǒng)，主要為胃腸系統(tǒng)損害(51.53%)、皮疹(15.95%)、肝功能異常(14.72%)，被迫停藥占0.18%。美羅培南在腫瘤患者感染治療中的不良反應報道中，產(chǎn)生不良反應的病例數(shù)所占比例均較低，且大都表現(xiàn)較輕，未見被迫停藥病例。如蔡正菊等［2］治療的80例患兒中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應;謝永欣等［4］對21例使用美羅培南的治療中，僅有1例出現(xiàn)輕度腹瀉，停藥后消失;閻曉路等［7］所觀察的28例中，亦僅有1例出現(xiàn)食欲下降、惡心癥狀，停藥后短期內(nèi)消失;李振卿等［5］治療的80例患者，惡心嘔吐、輕度腹瀉各 1例，停藥后消失，占 3.8%;王堅敏等［3］報道的58例患者中出現(xiàn)腹瀉、肝功能異常、二重感染各1例，占5.2%;肖揚等［6］報道的不良反應發(fā)生率在這些報道中算是較高的，41例中有4例出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和ACT升高，為9.75%。

總體而言，美羅培南在臨床腫瘤患者感染治療中是安全的。這與美羅培南說明書中不良反應發(fā)生率12.6%有較大差異，一方面可能與上述病例的選擇有關，一方面可能與腫瘤發(fā)病率不斷上升，腫瘤科醫(yī)生對腫瘤患者感染治療的應對水平不斷提高有關，適當采取了一些保護性治療措施，比如在使用時間較長時為避免出現(xiàn)菌群失調(diào)，同時預防性應用抗真菌藥;對粒細胞下降的患者，同時給予粒細胞集落刺激因子升高白細胞治療;對肝功能異常的患者，給予保肝藥等。另一方面也與對美羅培南認識的不斷深入有關，比如 Alvarez等［12］在2005年已認定美羅培南在最易引起二重感染的抗菌藥物中排序第4位，之前為環(huán)丙沙星、頭孢噻肟和亞胺培南，這為臨床使用提出了警示。另外，過敏性休克是美羅培南的嚴重不良反應，雖在腫瘤患者臨床使用中尚未見報道，但亦應注意，尤其對有青霉素類及頭孢菌素類藥過敏史者要慎用碳青酶烯類藥，防止出現(xiàn)交叉過敏，如以往對上述藥物曾發(fā)生過嚴重全身性變態(tài)反應或過敏性休克者應禁用。值得注意的是，由于腫瘤患者感染發(fā)病率高且危重，往往需要大劑量用藥，美羅培南因能顯著減少亞胺培南/西司他丁的中樞毒性和腎毒性，這對放化療時往往影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟功能的腫瘤患者來說，會顯示出良好的耐受性而更受歡迎。

3 美羅培南在腫瘤患者治療中的細菌學療效評價

在近期的對腫瘤患者醫(yī)院感染的調(diào)查中，許多資料證實了腫瘤患者感染病原菌以革蘭陰性菌為主要病原菌，其次或為革蘭陽性菌，或為真菌。革蘭陰性菌中以假單胞菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌等為多;革蘭陽性菌中以金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等為主;真菌中以白色假絲酵母菌、白色念珠菌等為主。蔡正菊等［2］治療的80例患兒中，共有26例細菌培養(yǎng)陽性(陽性率32.5%)，培養(yǎng)細菌28株，其中22株被清除，清除率為78.6%，有54例患兒未找到明確的致病菌，占67.5%。閻曉路等［7］所觀察的28例中，細菌陽性率為92.86%，細菌清除率為80.77%。肖揚等［6］治療的83例患者中，治療前共獲致病菌102株，主要為假單胞菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、不動桿菌屬、葡萄球菌屬，2種以上致病菌感染者19例，美羅培南治療組病原菌清除率為85.11%。謝永欣等［4］對21例使用美羅培南的治療中，僅4例患者培養(yǎng)出致病菌，2例為銅綠假單孢菌，2例為糞鏈球菌，其中1例糞鏈球菌治療無效。李振卿等［5］在80例感染患者中查明，55例致病菌明確，25例致病菌不明，55例檢出致病菌的患者中，25例血培養(yǎng)陽性轉陰率92%，28例痰培養(yǎng)轉陰率89%，其中耐藥菌均有銅綠假單孢菌。王堅敏等［3］報道的58例患者中，病例選擇即為細菌培養(yǎng)陽性患者，其中61株大腸埃希菌敏感率100%，46株銅綠假單胞菌敏感率95.7%，16株肺炎克雷伯菌敏感率100%，10株鮑曼不動桿菌敏感率90%，6株陰溝腸桿菌敏感率83.3%，7株金黃色葡萄球菌敏感率100%，9株噬麥芽寡養(yǎng)單胞菌敏感率為0;但54株體外敏感的菌株體內(nèi)治療的符合率為81.1%，4株體外不敏感的菌株體內(nèi)治療的符合率為100%。上述資料證實美羅培南在腫瘤患者感染治療中的細菌清除率較高，在80%左右，亦可見體外病原菌清除率明顯高于臨床實際療效，提示抗菌藥物治療效果除受藥物抗菌活性制約外，還受患者自體免疫狀態(tài)、疾病狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)、年齡、感染情況、藥物配伍、其他藥物應用等諸多因素影響。

值得關注的是，在腫瘤患者中真菌感染的檢出率增多，有些醫(yī)院白色假絲酵母菌竟然占到了病原菌構成比的首位［13，14］，這與腫瘤患者尤其晚期腫瘤患者在放化療期間大劑量、長時間使用抗菌藥物、免疫抑制劑、激素等，致使菌群失調(diào)，發(fā)生二重感染有關，也與抗菌藥物使用不慎，如廣譜、多種聯(lián)合用藥等濫用抗菌藥物有關。美國疾病控制預防中心報道，使用大劑量化療，5% ～20%患者可并發(fā)真菌感染，國內(nèi)亦有報道［15］，對1 776例惡性腫瘤患者的各種體液標本進行真菌培養(yǎng)分離及藥敏鑒定，結果1 776例標本中檢出真菌357株，陽性檢出率20.1%，其中以白色念珠菌為主(約占75%)，所檢出的真菌對7種抗真菌藥物均存在不同程度的耐藥性，這是臨床使用美羅培南應十分警惕的。

銅綠假單胞菌在ICU和非ICU院內(nèi)感染病原菌中分別居第1位和第4位，美羅培南曾一直被認為是比較有效的抗假單胞菌抗生素，但周秀珍等［16］曾觀察所在三甲醫(yī)院10年間銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥率，結果證實其2000年對美羅培南的耐藥率為0.2%，2008年上升到46.5%，可見美羅培南的耐藥性在腫瘤患者感染治療中也逐漸顯現(xiàn)。另福建省腫瘤醫(yī)院最近研究證實［17］，該院3年間分離出銅綠假單胞菌菌株數(shù)不升，2009年的分離率從前兩年的第3位躍居至第2位，銅綠假單胞菌耐藥率也呈上升趨勢。不同腫瘤患者分離率最高的是食管癌(27.50%)，其次是肺癌(12.73%)和胃癌(10.23%)，這為我們在腫瘤患者中治療銅綠假單胞菌感染敲起了警鐘。王鵬遠等［18］曾撰文探討外科危重患者中美羅培南耐藥(MRPA)和不耐藥(MSPA)的銅綠假單胞菌感染的臨床危險因素，得出結論:MRPA感染的危險因素有感染前 ICU住院時間、第3代頭孢菌素和亞胺培南的使用，單因素分析中氟喹諾酮類藥和美羅培南的用藥史和輸血史也是有意義的危險因素;對MSPA感染，ICU住院時間、惡性腫瘤患者是顯著的危險因素，曾使用氟喹諾酮類和第3代頭孢菌素也顯著增加MSPA感染的機會，同組的單因素分析中，輸血史、使用亞胺培南是MSPA感染有意義的危險因素。因此，在易感染銅綠假單胞菌的腫瘤患者中使用美羅培南更需警惕各種因素的影響，針對銅綠假單胞菌導致的嚴重感染可考慮選擇聯(lián)合應用β-內(nèi)酰胺類抗假單胞菌藥與氨基糖苷類(如阿米卡星)或氟喹諾酮類藥。

約占臨床分離的不動桿菌70%以上的鮑曼不動桿菌感染，也是腫瘤患者易感并難治的感染之一，其對美羅培南的耐藥率也逐年升高。因該菌對營養(yǎng)無特殊要求，抵抗力強，在干燥物體表面可存活時間長，在住院患者中定植率極高，甚至出現(xiàn)了對所有常規(guī)檢測的抗菌藥物均耐藥的“全耐藥”菌株，監(jiān)測2005—2006年湖北地區(qū)16所醫(yī)院鮑曼不動桿菌對美羅培南的耐藥率已達31.7%［19］，亦應引起在腫瘤患者感染治療中的高度關注。MONTERO等［20］在進行多重耐藥鮑曼不動桿菌三聯(lián)藥物治療試驗中發(fā)現(xiàn)，將多粘菌素 B、亞胺培南、利福平兩兩聯(lián)合或三者聯(lián)合有很好的治療作用。

4 結論

國際國內(nèi)多個治療指南均推薦美羅培南作為社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、細菌性腦膜炎、中性粒細胞減少性發(fā)熱治療、外科感染治療等的首選藥物之一，我國對美羅培南的臨床需求量已從2005年樣本醫(yī)院購入金額的8 765.0萬元上升至2009年的47 385.1萬元［1］。從上述臨床資料來看，美羅培南在腫瘤患者感染治療中的應用漸多，顯示了良好的治療效果，且不良反應少而輕，患者耐受性良好。值得關注的是其細菌學療效，如何合理規(guī)范的使用，防止其在腫瘤這一特殊病種患者群體中滋生更多的耐藥菌，延長其臨床使用壽命，注重研究細菌耐藥應對策略，是我們腫瘤?？漆t(yī)務工作者在臨床實踐中應該注意的問題。

［1］ 干榮富.我國抗感染藥物市場現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢簡析［J］.上海醫(yī)藥，2010，31(9):398.

［2］ 蔡正菊，唐鎖勤.美羅培南治療兒童腫瘤疾病合并感染的療效評價［J］.中華醫(yī)院感染學雜志，2007，17(2):201.

［3］ 王堅敏，湯靜燕，黃衛(wèi)春，等.美羅培南治療小兒血液腫瘤194例療效分析［J］.中國實用兒科雜志，2008，23(11):830.

［4］ 謝永欣，曾曉穎，陳 穎，等.美羅培南治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染的療效觀察［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2002，22(6):360.

［5］ 李振卿，王明琳.美羅培南治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2007，47(4):71.

［6］ 肖 揚，蔣祖軍，肖浩文，等.亞胺培南與美羅培南治療血液腫瘤中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱對照研究［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2008，28(6):468.

［7］ 閻曉路，高 哲，隋愛霞，等.美羅培南治療惡性腫瘤合并感染28例分析［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，6(1):104.

［8］ 鐘進才，梁 遠.腫瘤化療患者的感染因素調(diào)查與危險因素分析［J］.中華醫(yī)院感染學雜志，2002，12(11):804.

［9］ Yong NS，MaciejewskiJP.AplasticAnemia:Ronald Hoffman.Hematology:Basic Principles and Practice［M］.3rd ed.Bejing:Harcourt Asia Churchill Livingstone，2001:297-331.

［10］ 小林宏竹.新藥三ン（Ⅵ）ミカム，Meropenem(SM-7338)［J］.Chemotherapy，1992，40(1):131.

［11］ 官東秀，俸小平，譚 躍，等.美羅培南藥物不良反應163 例分析［J］.齊魯藥事，2009，28(4):252.

［12］ Alvarez C，Ramos JM，San JR，et al.Risk of super infection related to antibiotic use are all antibiotics the same［J］?Rev Esp Quimioter，2005，18(1):39.

［13］ 陳 紅，劉 雪.腫瘤患者醫(yī)院感染因素分析及護理對策［J］.吉林醫(yī)學，2010，31(30):5413.

［14］ 朱 波，王 英，陳艷華，等.惡性腫瘤患者放化療后醫(yī)院感染分析［J］.中華醫(yī)院感染學雜志，2010，20(16):2421.

［15］ 方玉才，邱炳峰，鄭爐萍，等.惡性腫瘤患者真菌感染種類分布及耐藥性分析［J］.中國衛(wèi)生檢驗雜志，2010，20(11):2940.

［16］ 周秀珍，孫繼梅，劉建華.連續(xù)十年銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率分析［J］.中國全科醫(yī)學，2010，13(13):1467.

［17］ 陳麗妹，陳 燕，辛 娜.腫瘤患者銅綠假單胞菌分離及耐藥變遷［J］.醫(yī)學信息，2010，5(10):2794.

［18］ 王鵬遠，孫立穎，趙 敏，等.外科患者耐美羅培南銅綠假單胞菌感染的危險因素分析［J］.中華普通外科雜志，2006，21(7):484.

［19］ 閔小春，羅少鋒，王 威.湖北地區(qū)鮑氏不動桿菌的臨床分布及耐藥性分析［J］.中華醫(yī)院感染學雜志，2010，20(19):3035.

［20］ Montero A，Aaiza J，Corbela X，etal. Antibiotic combinations for serious infections caused by carbapenem resistant acine to bacterbaumannii in a mouse pneumonia mode1［J］.J Antimicrob Chemother，2004，54(3):1085.