程迎秋整理(中國藥房雜志社北京辦事處，北京 100044)

王汝龍審閱(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050)

編者按:新春納余慶，佳節(jié)寄心語，海上生明月，天涯共此時(shí)。感染與抗感染是一對永久的“冤家”，狹路相逢，此消彼長，盤根錯(cuò)節(jié)，永無休止。因此，細(xì)菌耐藥與對策也成為永不言衰的話題，2月26日下午在京舉行專家圓桌會議的主題也鎖定于此。嶄新明亮的會議室內(nèi)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院的王汝龍教授主持會議，與會的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、感染學(xué)專家包括王宇、文仲光、路承、顏興、李大連、劉志、孫忠實(shí)、史麗敏、馮欣、朱珠、趙奎軍、沈素、張石革、李靜、林陽、劉麗萍、劉萍、劉樺、李培紅、馬金蘭、任淑萍、華國棟、劉治軍、張艷華、郝繼暉、陳世才、段京莉、吝戰(zhàn)權(quán)等。鑒于細(xì)菌耐藥性源于臨床各個(gè)環(huán)節(jié)，涉及用藥、手術(shù)、護(hù)理和侵襲性操作，因此，話題涵蓋多個(gè)學(xué)科，孫忠實(shí)、王宇、王汝龍、文仲光教授分別就“超級細(xì)菌”與替加環(huán)素、手術(shù)中標(biāo)本留送要求、優(yōu)化耐藥菌感染治療、侵襲性念珠菌病的早期經(jīng)驗(yàn)性治療所進(jìn)行主題報(bào)告，也都緊密懸系到廣大醫(yī)藥學(xué)者所共同關(guān)注的話題。

1 孫忠實(shí):“超級細(xì)菌”與替加環(huán)素

1.1 抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)狀及抗菌藥物附加損害

WHO發(fā)布全球不合理用藥狀況:全球上萬種藥品中，10%為假藥;50%為無效藥;50%處方應(yīng)用抗菌藥物是無效的;50%抗菌藥物應(yīng)用不合理?？咕幬锏母郊訐p害(collateral damage，間接傷害)是指抗菌藥物在治療過程中對人體所造成的生態(tài)學(xué)負(fù)面影響，即選擇出耐藥菌株以及發(fā)生多重耐藥細(xì)菌(MDR)的定殖(colonization)或感染，這些均非臨床所期望的結(jié)果。

1.2 超級細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)及特點(diǎn)

《柳葉刀·傳染病雜志》刊登的一項(xiàng)新耐藥菌的分子學(xué)、生物學(xué)以及流行病學(xué)研究顯示，近幾年在印度的欽奈邦發(fā)現(xiàn)44株、哈里亞納邦26株，英國37株以及印度和巴基斯坦的其他地方73株對幾乎所有抗生素(除替加環(huán)素、多粘菌素外)都具有耐藥性的大腸桿菌與克雷伯肺炎桿菌，因?yàn)樗鼈償y帶一種由細(xì)菌質(zhì)粒DNA編碼的酶，被命名為“新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1”(New Delhi Metallo-β-lactamase-1，簡稱 NDM-1，又稱碳青霉烯酶:carbapenemases)。

超級細(xì)菌的形成主要依賴于質(zhì)粒介導(dǎo)，NDM-1可在不同菌種中傳播?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種超級細(xì)菌，全球至少有200人感染NDM-1超級細(xì)菌，其中6人死亡。超級細(xì)菌感染主要見于醫(yī)院;易感人群包括疾病危重、入住重癥監(jiān)護(hù)室、長期使用抗菌藥物、插管、機(jī)械通氣患者等;其臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血流感染、導(dǎo)管相關(guān)感染等。感染患者一般抗菌治療無效，特別是碳青霉烯類治療無效，需要考慮產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染可能，及時(shí)采集臨床樣本進(jìn)行細(xì)菌檢測。

1.3 抗NDM-1治療

1.3.1 抗NDM-1藥:(1)替加環(huán)素:四環(huán)素類衍生物，為超廣譜抗菌藥物，對產(chǎn) NDM-1細(xì)菌敏感率為56% ～67%［1］;(2)多粘菌素(polymyxins):屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素 B和多粘菌素E兩種，多粘菌素對產(chǎn)NDM-1細(xì)菌敏感率為89%～100%，但腎毒性明顯;(3)碳青素烯類:產(chǎn)NDM-1細(xì)菌對碳青霉烯類耐藥，但體外 MIC值差異較大，個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)，對 MIC值低(＜4 mg·L-1)的菌株感染有一定療效，一般需要和其他抗菌藥聯(lián)合使用。(4)氨基糖苷類:我國臨床分離的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性，對輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其他抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用;(5)氟喹諾酮類:腸桿菌科細(xì)菌對氟喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥敏測定結(jié)果選擇藥物;(6)磷霉素:體外研究表明對部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。

1.3.2 治療方案:(1)輕、中度感染:敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磷霉素等;也可以聯(lián)合用藥，如氨基苷類聯(lián)合環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素等。無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。(2)重度感染:根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果，選擇敏感或相對敏感的抗菌藥物聯(lián)合用藥，如替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類等。(3)應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng)，及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。

1.4 替加環(huán)素

替加環(huán)素是第一個(gè)被批準(zhǔn)的新型靜脈注射用甘氨酰四環(huán)素類抗生素，有廣譜抗微生物活性，使用方便，用于治療有并發(fā)癥包括耐甲氧西林金黃色葡萄菌菌株所致的皮膚、軟組織和腹腔感染［2］，輕中度肝腎功能不全者勿需調(diào)整劑量，最常見的不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。但FDA于2010年9月1日發(fā)表警告并要求修改說明書，稱替加環(huán)素可能增加死亡率。其根據(jù)13個(gè)試驗(yàn)的綜合分析后發(fā)現(xiàn)，包括FDA批準(zhǔn)與未批準(zhǔn)的適應(yīng)證在內(nèi)的患者，使用替加環(huán)素后的全病因死亡率為4.0%(150/3 788)，而用其他抗生素的對照組的全病因死亡率為3.0%(110/3 646);經(jīng)校正后，替加環(huán)素組的全病因死亡率較對照組高0.6%;亞組分析后發(fā)現(xiàn)，增加死亡率的患者主要是那些未批準(zhǔn)的適應(yīng)證，包括醫(yī)院獲得性肺炎，尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和耐藥菌所致感染，即可能原因是與這些感染的病情嚴(yán)重相關(guān)。這個(gè)警告再次提示:任何藥物都有其核準(zhǔn)的適應(yīng)證，不是所有抗菌藥物的適應(yīng)證都是一樣的。

2 王宇:手術(shù)中標(biāo)本留送要求

2.1 手術(shù)中標(biāo)本留送要求

手術(shù)標(biāo)本的管理越來越引起手術(shù)室人員的高度重視，要做出最佳的評估，就要采集足夠的標(biāo)本用做組織病理學(xué)檢驗(yàn)，同時(shí)也要做微生物學(xué)檢驗(yàn)。對于慢性損害要鑒別診斷，所涉及的病原體有放線菌、布魯氏菌、分支桿菌、及真菌;其中任何一種病原體的數(shù)量可能會很少。采集標(biāo)本應(yīng)足夠量，以供檢查和培養(yǎng)。拭子很難滿足量的要求，所以不予考慮。采集到標(biāo)本后，組織標(biāo)本應(yīng)該放入一無菌容器中并迅速送往實(shí)驗(yàn)室，防止標(biāo)本干燥。胃液、膽汁、膿汁和病灶分泌物培養(yǎng)液均應(yīng)大于5 mL，應(yīng)立即送檢。

2.2 具體操作

標(biāo)本采集部位和方法要正確;標(biāo)本標(biāo)識一定要清晰無誤;收集區(qū)溫度最好不超過20℃;微生物檢驗(yàn)標(biāo)本采集嚴(yán)格無菌概念;標(biāo)本采集后要盡快送至實(shí)驗(yàn)室。

2.2.1 感染標(biāo)本采集:正確的檢驗(yàn)結(jié)果與正確的采集標(biāo)本關(guān)系非常密切，采樣人員必須了解掌握各種檢驗(yàn)的臨床意義，標(biāo)本采集的原則、時(shí)間、方法、注意事項(xiàng)等，這樣才能確保檢驗(yàn)結(jié)果不受影響。北京友誼醫(yī)院手術(shù)室內(nèi)采集感染之體液性標(biāo)本，一律在手術(shù)臺上;用無菌注射器或小的容器采集體液后，立即放入專用的戴蓋的無菌試管內(nèi)密封;由護(hù)士貼上手寫的標(biāo)簽后，待送有關(guān)科室如細(xì)菌室等。

2.2.2 特殊感染:對懷疑放線菌感染的標(biāo)本，選取體、膿液中的“硫磺樣顆粒”盛于試管中送檢。疑為厭氧菌感染時(shí)，用無菌注射器抽取深部膿液，排除多余空氣，針尖插入無菌膠塞中立即送檢，或直接將膿液注入封閉厭氧瓶內(nèi)，或直接接種于厭氧培養(yǎng)基中。

2.2.3 規(guī)范手術(shù)標(biāo)本送檢單:病理單填寫一律由手術(shù)醫(yī)生負(fù)責(zé)，護(hù)士不得隨意更改;規(guī)定用藍(lán)色鋼筆填寫，不允許病理單上有涂改及墨跡、血液、體液污染等情況;規(guī)定填寫項(xiàng)目要齊全，同一手術(shù)的不同標(biāo)本應(yīng)在病理單上分別標(biāo)記標(biāo)本序號，且病理單上的標(biāo)本序號與標(biāo)本盒上的序號相對應(yīng)。

2.2.4 標(biāo)本設(shè)專人送檢:巡回護(hù)士接取標(biāo)本時(shí)必須2人核對，手術(shù)結(jié)束后，洗手護(hù)士應(yīng)立即將置于專用標(biāo)本袋內(nèi)的標(biāo)本以及醫(yī)生寫好的“病理檢查申請單”送至標(biāo)本處，并在標(biāo)本登記本上詳細(xì)登記后簽上全名。下午由專職人員按照標(biāo)本登記本上所登記的內(nèi)容逐一核對無誤后，簽全名送到病理科，與標(biāo)本接受人進(jìn)行核對無誤后，由接受人簽全名，移交手術(shù)標(biāo)本。下午結(jié)束晚的手術(shù)及急診手術(shù)標(biāo)本由醫(yī)生填寫好病理單后放10%甲醛溶液浸泡并保證容器無漏液，將病理單副聯(lián)寫好后撕下訂于標(biāo)本袋外封好，要求洗手護(hù)士術(shù)后核對并登記待次日晨由專人送至病理科。術(shù)中冰凍標(biāo)本由護(hù)理人員放入專用容器內(nèi)，不需加放浸泡液，連同冰凍申請單立即送到病理科，以便在最短的時(shí)間內(nèi)明確病變組織的性質(zhì)，使醫(yī)生確定手術(shù)方案。手術(shù)中留取的各種體液、穿刺液、細(xì)胞學(xué)檢查標(biāo)本應(yīng)立即送檢。手術(shù)醫(yī)生采集的穿刺液迅速注入無菌玻璃試管內(nèi)，再用無菌棉簽塞緊試管口交給護(hù)理人員立即送檢。術(shù)后病理標(biāo)本在手術(shù)結(jié)束后，洗手護(hù)士將標(biāo)本組織交給手術(shù)醫(yī)生，由醫(yī)生進(jìn)行標(biāo)本固定和病理單填寫，將標(biāo)本放到指定地方，洗手護(hù)士再進(jìn)行檢查核實(shí)登記，由專人送至病理科。焚燒標(biāo)本:烈性傳染病、截肢、不需要保留病理診斷的標(biāo)本要進(jìn)行焚燒處理。

2.2.5 標(biāo)本袋及標(biāo)本侵泡液的選擇:可選用質(zhì)地好、抗拉力強(qiáng)、質(zhì)厚不漏液的塑料，制成專門設(shè)計(jì)的大、中、小3種標(biāo)本袋，標(biāo)本袋。標(biāo)本袋上標(biāo)有醒目的標(biāo)簽，標(biāo)簽上設(shè)有病人姓名、科室、住院號、取材部位。術(shù)中巡回護(hù)士根據(jù)切取的不同部位、不同大小的標(biāo)本準(zhǔn)備相應(yīng)的標(biāo)本袋并填好標(biāo)簽上的各個(gè)項(xiàng)目。洗手護(hù)士將不同部位的標(biāo)本準(zhǔn)確交給巡回護(hù)士，經(jīng)核對后盛裝于填好的標(biāo)本袋內(nèi)，再將該病人“病理檢查申請單”下面的副聯(lián)按要求填好撕下，逐一對應(yīng)一同放入標(biāo)本袋內(nèi)，將各個(gè)標(biāo)本袋袋口封好。手術(shù)結(jié)束洗手護(hù)士核對后將各個(gè)裝有不同標(biāo)本的標(biāo)本袋匯集。采用10%甲醛溶液浸泡手術(shù)標(biāo)本，要求液面要沒過手術(shù)標(biāo)本，標(biāo)本容器均需加蓋保管。

2.2.6 術(shù)中標(biāo)本的保管:較小的標(biāo)本應(yīng)用鹽水紗布包裹放于標(biāo)本盤內(nèi);大標(biāo)本放于手術(shù)彎盤內(nèi)保存;對1例患者的多個(gè)標(biāo)本均應(yīng)分別標(biāo)識后放入相應(yīng)的標(biāo)本瓶或標(biāo)本袋內(nèi)，1個(gè)標(biāo)本瓶或袋內(nèi)只存放1個(gè)標(biāo)本;術(shù)后與處理標(biāo)本的手術(shù)醫(yī)生核對后填寫病理單，并登記簽名，確保標(biāo)本準(zhǔn)確無誤。

2.2.7 術(shù)后標(biāo)本的處理:需要嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)本管理制度，普通標(biāo)本和乳腺標(biāo)本分類登記;需要照像的標(biāo)本，主管醫(yī)生需填好病理單，由洗手護(hù)士登記，照像后由醫(yī)生送至病理科;傳染標(biāo)本術(shù)后將裝有標(biāo)本的標(biāo)本袋置于手術(shù)間用3%過氧化氫噴霧密閉30 min后，送至標(biāo)本室由專人送檢。

3 王汝龍:優(yōu)化耐藥菌感染的治療

優(yōu)化耐藥菌感染的治療包括類別和品種、給藥方案、連用方案的優(yōu)化。細(xì)菌的耐藥包括產(chǎn)酶耐藥、靶位改變耐藥和通透性障礙耐藥。

3.1 產(chǎn)酶耐藥

3.1.1 產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥:耐酶青霉素是為了防止 β-內(nèi)酰胺酶對青霉素發(fā)生分解而失效，在靠近 β-內(nèi)酰胺環(huán)的6-氨基側(cè)鏈上連接較大的基團(tuán)，因空間障礙而使之不受或少受青霉素酶的破壞，是半合成耐酶青霉素的主要特征，而引入苯甲異唑基團(tuán)得到一系列的異唑類耐酶青霉素不僅耐酶而且耐酸，異惡唑基團(tuán)可以看作環(huán)肟基。

3.1.2 含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑:酶抑制劑可保護(hù) β-內(nèi)酰胺類抗生素免受酶的水解，從而恢復(fù)其產(chǎn)酶耐藥的抗菌活性。阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦對產(chǎn)酶耐藥的葡萄球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌以及脆弱類桿菌等厭氧菌具有良好的抗菌作用，對部分大腸桿菌等腸桿菌細(xì)菌具有抗菌活性，對銅綠假單胞菌無抗菌活性。頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦主要用于產(chǎn)酶耐藥的腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌、脆弱類桿菌等厭氧菌引起的嚴(yán)重感染。前者可用于不動(dòng)桿菌感染。

3.1.3 碳青霉烯類:其最突出的優(yōu)勢是具有更耐酶的特點(diǎn)，特別是對革蘭陰性菌產(chǎn)生的絲氨酸酶，具有穩(wěn)定性強(qiáng)而且是有效的酶抑制劑，所以對革蘭陰性菌產(chǎn)生的AmpC酶(Bush1組酶)和超廣譜酶(ESBL)等絲氨酸酶都很穩(wěn)定，且與一般典型 β-內(nèi)酰胺抗生素之間很少有交叉耐藥性。

3.1.4 青霉烯類:法羅培南酯屬口服碳青霉烯，對社區(qū)獲得性呼吸道病原菌(肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌)有很強(qiáng)的抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并且臨床試驗(yàn)已證明具有良好的療效和安全性。

3.2 靶位改變耐藥

金黃色葡萄球菌耐β-內(nèi)酰胺產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a;耐紅霉素核糖體上23SrRNA上的嘌呤甲基化產(chǎn)生erm耐藥;氟喹諾酮的靶位DNA旋轉(zhuǎn)酶改變阻止細(xì)菌進(jìn)入靶位。

3.2.1 糖肽類:對MRSA、腸球菌、草綠色鏈球菌等需氧革蘭陽性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，主要用于上述敏感菌所致嚴(yán)重感染。第1代糖肽類如萬古霉素類有萬古霉素和去甲萬古霉素2種，第2代糖肽類如萬星類主要有達(dá)巴萬星和奧利萬星等作用有所增強(qiáng)。

3.2.2 脂肽類:達(dá)托霉素適應(yīng)于革蘭陽性菌引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染及金黃色葡萄球菌血癥及心內(nèi)膜炎。其能使親水核進(jìn)一步深入細(xì)胞膜中，破壞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，從而產(chǎn)生快速殺菌作用，是治療多重耐藥革蘭陽性菌感染的有效抗生素。

3.2.3口惡唑烷酮類:利奈唑胺對葡萄球菌屬包括 MRSA、腸球菌屬包括耐萬古霉素、屎腸球菌、肺炎鏈球菌包括青霉素耐藥株及鏈球菌屬均具有良好作用，適用于萬古霉素耐藥的腸球菌感染及對本品敏感的耐藥性革蘭陽性球菌所致的院內(nèi)獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、皮膚軟組織感染。

3.2.4 第5代頭孢菌素:其7位側(cè)鏈?zhǔn)菍⒌?代的氨噻肟改造為氨噻二唑肟，現(xiàn)已上市的有:頭孢羅林的3位改造為噻唑鏈甲基吡啶、頭孢托羅的3位側(cè)鏈改造為甲烯吡咯烷酮聯(lián)吡咯，從而提高與靶位蛋白的親和力。對MRSA等改變靶位蛋白耐藥菌有效。

3.2.5 甘氨酰環(huán)素類:替加環(huán)素屬于米諾環(huán)素的衍生物(叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素)，對耐藥菌MRSA、PRSP、VRE及多數(shù)革蘭陰性桿菌等都具有良好的抗菌活性，2005年7月FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染，目前正在進(jìn)行CAP和HAP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。替加環(huán)素對革蘭陰性菌具有良好的抗菌活性，特別是對不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，但對產(chǎn)ESBL的大腸桿菌、銅綠假單胞菌等耐藥。對產(chǎn)新德里β-內(nèi)酰胺金屬酶-1的大腸埃希桿菌和克雷伯菌具有強(qiáng)大的抗菌活性。替加環(huán)素有較長的血漿半衰期(約36 h)，屬于長效四環(huán)素族抗生素。

3.3 通透性障礙耐藥

(1)通透性改變:革蘭陰性菌外膜屏障由膜孔蛋白所決定，每個(gè)細(xì)菌外膜約有10萬個(gè)孔蛋白(OMPF，OMPC)，細(xì)菌突變造成孔蛋白丟失或降低表達(dá)，產(chǎn)生耐藥。(2)主動(dòng)外排:主動(dòng)外排現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)10余種外排系統(tǒng)，如銅綠假單胞菌。(3)綠膿桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制:綠膿桿菌對碳青霉烯類的耐藥機(jī)制為外膜D2蛋白的缺失;其次為β-內(nèi)酰胺酶的水解作用，并以兩者的相互作用為基礎(chǔ)。

4 文仲光:侵襲性念珠菌病的早期經(jīng)驗(yàn)性治療

4.1 早期經(jīng)驗(yàn)性治療的原因

近年來，非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)、侵襲性曲霉菌感染的比例在逐漸增加。非白色念珠菌血癥更常見于老年患者。侵襲性念珠菌病診斷困難，缺乏特征性臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變，缺乏簡便、快速、敏感、特異且臨床廣泛適用的診斷方法，組織病理學(xué)標(biāo)本獲得困難。念珠菌定植也是一種重要ICU患者死亡的高危因素，死亡率隨著真菌寄殖部位的增多而增加。León C的研究顯示，念珠菌感染導(dǎo)致的ICU患者死亡率(57.7%)遠(yuǎn)高于無念珠菌定植或感染患者的死亡率(33.2%)，且念珠菌定植多為多灶病變，占50.9%［3］。因此，在侵襲性念珠菌病在 ICU發(fā)病率較高、早期診斷困難、ICU侵襲性念珠菌病死亡率較高、延遲治療病死率顯著增高的原因下，早期經(jīng)驗(yàn)性治療具有合理性。

4.2 早期經(jīng)驗(yàn)性治療的情況

具備念珠菌感染的危險(xiǎn)因素、具有感染的臨床表現(xiàn)、抗菌藥物治療無效、重癥感染初始治療應(yīng)覆蓋真菌時(shí)，應(yīng)給予早期經(jīng)驗(yàn)性治療。

4.3 早期經(jīng)驗(yàn)性治療開始時(shí)間

早期經(jīng)驗(yàn)性治療大大減少死亡率，開始抗真菌治療時(shí)間越早，念珠菌菌血癥患者死亡率越低。對4個(gè)中心的230例白色念珠菌感染患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析，結(jié)果顯示，抗真菌治療的越早患者死亡率越低，證明了抗真菌治療開始的延遲與真菌感染的死亡率升高有關(guān)［4］。Morrell對2001年1月—2004年12月的157例念珠菌血癥患者進(jìn)行的回顧性研究，結(jié)果顯示，12 h內(nèi)即開始抗真菌治療，死亡率為11%;超過12 h開始抗真菌治療，死亡率則升高至33%。念珠菌相關(guān)膿毒血癥休克患者存活率非常低，且明顯較細(xì)菌性膿毒血癥患者低。若早期治療，念珠菌膿毒血癥性休克患者的存活率與細(xì)菌性膿毒血癥休克患者類似。由此可見，早期抗念珠菌治療可以挽救生命;對于念珠菌血行感染患者，延遲至 ＞12 h開始治療可明顯增加病死率。

4.4 早期經(jīng)驗(yàn)性治療藥物及療程

目前，國內(nèi)外已開發(fā)上市的抗真菌藥物大體上有三大類:即多烯類(如兩性霉素 B)、三唑類(如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等)、和新開發(fā)上市的棘白菌素(echinocandins)類(如卡帕芬凈)。多烯類:與細(xì)胞膜上麥角甾醇結(jié)合，引起鉀離子和其它成分的過分流失而導(dǎo)致真菌細(xì)胞的死亡，通過腎臟代謝，對腎臟代謝毒性大，會引起低鉀/鎂血癥。棘白菌素:非競爭性抑制大多數(shù)真菌細(xì)胞壁中重要物質(zhì)(1，3)-D-β葡聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁脆弱后細(xì)胞膨脹致死，通過肝臟代謝，但是不通過 CYP450途徑，不良反應(yīng)小，藥物安全性高。唑類:完全抑制細(xì)胞膜上的麥角甾醇合成酶 P450酶中14α脫甲基酶的功能，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡，通過肝臟代謝，不良反應(yīng)為藥物間相互作用對肝代謝的影響。2009年德國最新的治療指南的治療流程為:對于循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定以及中性粒細(xì)胞減少的患者直接給予棘白菌素;若懷疑或確定非白色念珠菌感染、懷疑或確定對氟康唑耐藥的念珠菌感染時(shí)，可給予棘白菌素治療;若患者病情平穩(wěn)、沒有使用過吡咯類藥、對氟康唑耐藥的可能性較小時(shí)，可給予氟康唑治療;兩性霉素B類可作為二線藥物。非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥的治療推薦:無明顯轉(zhuǎn)移的念珠菌血癥患者，推薦療程為血液中念珠菌清除以及念珠菌血癥癥狀消失后2周 (A-Ⅲ);對于非中性粒細(xì)胞減少合并念珠菌血癥的患者，強(qiáng)烈建議拔除靜脈導(dǎo)管 (A-Ⅱ)。

［1］ Kelesidis T，Karageorgopoulos DE，Kelesidis I，et al.Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae:a systematic review of the evidence from microbiological and clinical studies［J］.J Antimicrob Chemother，2008，62(5):895.

［2］ Florescu I，Beuran M，Dimov R，et al.Efficacy and safety of tigecyclinecompared with vancomycin orlinezolid for treatment ofseriousinfectionswith methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin-resistant enterococci:a Phase 3，multicentre，double-blind，randomized study［J］.J Antimicrob-Chemother，2008，62(Suppl 1):117.

［3］ León C，Ruiz-Santana S，Saavedra P，et al.A bedside scoring system(“Candida score”)for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization［J］.Crit Care Med，2006，34(3):730.

［4］ Garey KW，Rege M，Pai MP，et al.Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia:a multi-institutional study［J］.Clin Infect Dis，2006，43(1):25.