王吉林 唐潔婷 房靜遠(yuǎn)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科，上海市消化疾病研究所，上海 200001

近年來結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升，現(xiàn)在全世界每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)接近100萬［1］。手術(shù)切除是其主要的治療方式，但術(shù)后復(fù)發(fā)普遍存在，而在復(fù)發(fā)病例中約有83%存在肝轉(zhuǎn)移［2］。因此預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生應(yīng)該能較好地改善進(jìn)展期結(jié)直腸癌的預(yù)后。應(yīng)用氟尿嘧啶（5-FU）和其他細(xì)胞毒藥物進(jìn)行全身化療對(duì)于預(yù)防結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)作用有限［3］，因其在肝臟局部的藥物濃度很低，所以對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用亦很少［4］。因此不斷有研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用肝臟局部化療的方法，希望能降低肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，進(jìn)而提高生存率。Taylor等［5］報(bào)道手術(shù)后通過門靜脈灌注化療（portal vein infusion，PVI）能顯著降低肝轉(zhuǎn)移率和提高生存率，但隨后不同的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用門靜脈灌注化療卻得出了不太一致的結(jié)論［6-8］。近幾年來，又有數(shù)個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在圍手術(shù)期應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion，HAI），取得了一定的效果［9-10］。因門靜脈灌注化療和肝動(dòng)脈灌注化療均屬于肝臟局部化療的范疇，故本研究一并對(duì)其進(jìn)行Meta分析，以探討圍手術(shù)期肝臟局部化療對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防及生存率的影響。

1 材料和方法

1.1 檢索策略 檢索MEDLINE和EMBASE電子數(shù)據(jù)庫從1990年1月到2009年12月為止的所有相關(guān)英文文獻(xiàn)，檢索方式如下：

MEDLINE：((“portal vein”［MeSH Terms］OR (“portal”［All Fields］ AND “vein”［All Fields］) OR “portal vein”［All Fields］) OR(“hepatic artery”［MeSH Terms］ OR (“hepatic”［All Fields］ AND “artery”［All Fields］) OR“hepatic artery”［All Fields］)) AND (“colorectal neoplasms”［MeSH Terms］ OR (“colorectal”［All Fields］ AND “neoplasms”［All Fields］)OR “colorectal neoplasms”［All Fields］ OR(“colorectal”［All Fields］ AND “cancer”［All Fields］) OR “colorectal cancer”［All Fields］)AND (“humans”［MeSH Terms］ AND Clinical Trial［ptyp］ AND English［lang］ AND(“1990/1/1”［PDAT］ ： “2009/12/31”［PDAT］))EMBASE：portal AND ‘vein’/exp OR hepatic AND‘a(chǎn)rtery’/exp AND colorectal AND ‘cancer’/exp AND ［1990-2009］/py AND ［controlled clinical trail］/lim AND ［humans］/lim AND ［English］/lim AND ［embase］/lim

同時(shí)手工檢索相關(guān)論著的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以下要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被納入：⑴組織學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；⑵試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求：治療組為圍手術(shù)期應(yīng)用肝臟局部化療（門靜脈灌注或肝動(dòng)脈灌注）+手術(shù)，對(duì)照組僅應(yīng)用手術(shù)治療；⑶觀察指標(biāo)中應(yīng)包括5年總生存率和肝轉(zhuǎn)移率，沒有該兩項(xiàng)觀察指標(biāo)的試驗(yàn)均被排除。

1.3 數(shù)據(jù)提取 2位作者分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要提取以下數(shù)據(jù)：出版年份、患者納入標(biāo)準(zhǔn)、治療組和對(duì)照組的病例數(shù)、局部化療方法、化療方案、終點(diǎn)指標(biāo)和隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 結(jié)果應(yīng)用Review Manager軟件（RevMan 5.0.23；Cochrane collabration，Oxford，UK）進(jìn)行分析，采用固定效應(yīng)模型，以治療組和對(duì)照組5年死亡率及肝轉(zhuǎn)移率的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR，relative risk）作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，分別對(duì)門靜脈灌注化療方法和肝動(dòng)脈灌注化療方法進(jìn)行Meta分析，用χ2檢驗(yàn)來分析研究間的異質(zhì)性，因檢索到的文獻(xiàn)較少，且只納入1990年至2009年的英文文獻(xiàn)，故未用任何方法來評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 研究的納入 初步檢索到文獻(xiàn)268篇，其中259篇在閱讀摘要和全文后被排除。2位作者的納入結(jié)果具有很好的一致性。最終納入1990年至2008年的文獻(xiàn)共9篇（其中PVI 7篇，HAI 2篇），納入患者共3 513例（其中PVI 3 076例，HAI 437例）。表1為納入的各研究的具體數(shù)據(jù)。有6篇文獻(xiàn)條件接近，但最終仍被排除。排除的原因?yàn)楹喜⑷砘煟瑹o5年生存率及肝轉(zhuǎn)移率數(shù)據(jù)，或合并原發(fā)癌局部化療。

2.2 薈萃分析 PVI：化療組相對(duì)于對(duì)照組5年死亡情況的RR為0.98（95%CI為0.89～1.09）；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.94，df=6，P=0.68）。肝轉(zhuǎn)移率的RR為0.86（95%CI為0.72～1.02）；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.65，df=6，P=0.14）。

表1 Meta分析納入的各項(xiàng)研究的資料Tab.1 Characteristics of eligible trials in this meta-analysis

HAI：化療組相對(duì)于對(duì)照組5年死亡情況的RR為0.46（95%CI為0.31～0.69）；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.03，df=1，P=0.87）。肝轉(zhuǎn)移率的RR為0.44（95%CI為0.28～0.68）；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.32，df=1，P=0.57）。結(jié)果見圖1、2。

3 討 論

PVI方法最早由Morales等［18］在1957年提出。手術(shù)后立即進(jìn)行PVI方案的提出基于在手術(shù)的同時(shí)在門靜脈中觀察到結(jié)直腸癌細(xì)胞的存在。1979年Taylor［19］等報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，非常令人鼓舞。該研究指出門靜脈灌注化療組死亡率較對(duì)照組明顯下降［11%（7/64）vs 33%（23/69）］，肝轉(zhuǎn)移率也明顯下降［1.6%（1/64）vs 7.2%（5/69）］。Taylor等［5］在1985年的時(shí)候公布了其長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，同樣顯示門靜脈灌注化療能顯著降低術(shù)后死亡率［22%（26/117）vs 42.5%（54/127）］。當(dāng)時(shí)認(rèn)為門靜脈灌注化療之所以有效的原因，一方面是因?yàn)樵趪中g(shù)期通過導(dǎo)管持續(xù)給藥，避免了5-FU半衰期短的缺點(diǎn)，另一方面在于通過肝臟局部化療的方法，有效地提高了5-FU在肝臟局部的活性代謝物的濃度［20］。此后進(jìn)行了多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較手術(shù)后立即通過門靜脈進(jìn)行化療能否降低肝轉(zhuǎn)移率及術(shù)后死亡率，但結(jié)果卻很不一致。1997年有研究者［21］對(duì)1987年以前開始的10項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示PVI能輕度降低術(shù)后死亡率和肝轉(zhuǎn)移率，但因其結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故作者并不推薦PVI作為術(shù)后常規(guī)治療方法，而建議進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步檢驗(yàn)PVI的臨床意義。但隨后進(jìn)行的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)亦未取得很理想的結(jié)果。本研究對(duì)發(fā)表年份在1990年及以后的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，PVI組在術(shù)后生存率方面無明顯優(yōu)勢(shì)，雖然在肝轉(zhuǎn)移方面其相對(duì)危險(xiǎn)度稍低，但結(jié)果亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?，F(xiàn)在認(rèn)為以5-FU為基礎(chǔ)的PVI之所以不能顯著改善術(shù)后預(yù)后的原因，一方面在于5-FU本身療效有限，另一方面在于20世紀(jì)90年代中期以來，結(jié)直腸癌單純手術(shù)治療的術(shù)后5年生存率已提高至70%以上，而這主要?dú)w功于手術(shù)方法的改進(jìn)［22］，術(shù)前放化療的應(yīng)用［23］，以及Ⅲ期結(jié)直腸癌患者新輔助化療的使用［24］。

圖1 PVI及HAI5年生存率森林圖Fig.1 Forest plots for results of meta-analysis for 5-OS in two subgroups

圖2 PVI及HAI肝轉(zhuǎn)移率森林圖Fig.2 Forest plots for results of meta-analysis for liver metastases in two subgroups

HAI基于以下理論：⑴根據(jù)腫瘤倍增時(shí)間，在那些發(fā)生遲發(fā)型肝轉(zhuǎn)移的患者中，進(jìn)行結(jié)直腸癌根治術(shù)前即已存在肝臟微轉(zhuǎn)移灶，只是利用目前的檢測(cè)手段無法發(fā)現(xiàn)［25］；⑵肝臟微轉(zhuǎn)移灶從肝動(dòng)脈中獲得充足的養(yǎng)分，而這也正是HAI的主要目標(biāo)。已有多個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［25-26］，在已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者中，相對(duì)于術(shù)后全身化療的患者，術(shù)后應(yīng)用HAI者能顯著改善其無進(jìn)展生存率。故近年來不斷有研究者在圍手術(shù)期進(jìn)行HAI以期能降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移率及提高生存率，且取得了較理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。本研究對(duì)其中2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)［9-10］進(jìn)行Meta分析亦顯示，圍手術(shù)期進(jìn)行HAI能顯著降低5年死亡率及肝轉(zhuǎn)移率。這2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中使用的化療藥物仍為5-FU，但其療效卻比通過PVI者明顯提高，可能的原因在于通過肝動(dòng)脈灌注的方法，5-FU在肝臟局部的濃度比通過門靜脈灌注者還要高［27］。有研究指出，通過HAI，化療藥物在肝臟局部的濃度可以提高1倍，因此其腫瘤殺滅作用可以提高到原來的10倍，因?yàn)榛熕幬飳?duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用依賴于其在腫瘤局部的濃度；另外因?yàn)楦闻K微轉(zhuǎn)移灶直接從肝動(dòng)脈的分支獲得養(yǎng)分［28］，因此HAI的靶向性更強(qiáng)。通過HAI，可以更好地誘導(dǎo)肝臟微轉(zhuǎn)移灶中腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成。但本研究只納入了2項(xiàng)臨床試驗(yàn)，總病例數(shù)也僅為437例，故需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步檢驗(yàn)該方法的可靠性。且近年來結(jié)直腸癌化療方面出現(xiàn)了很多新的更有效的化療藥物和化療方案，故尚有必要在采取新的化療方案的情況下，比較HAI和全身系統(tǒng)化療的療效差別。HAI需造影及插管，有一定危險(xiǎn)性，費(fèi)用也較為昂貴，故在未得到切實(shí)可靠的證據(jù)之前，不宜作為常規(guī)治療手段。

本研究亦存在不少局限性：首先，由于自身?xiàng)l件的限制，本次研究只納入了已公開發(fā)表的英文文獻(xiàn)。事實(shí)上，在肝臟局部化療方面，日本的多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)做了較多臨床試驗(yàn)，但大多未以英文發(fā)表，故未能納入。其次，由于公開發(fā)表的數(shù)據(jù)有限，亦未能與研究者進(jìn)一步聯(lián)系獲取相關(guān)數(shù)據(jù)，故本研究未能進(jìn)一步對(duì)不同臨床分期的患者進(jìn)行亞組分析。

總之，在結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期肝臟局部化療的方法中，PVI并未能顯著改善患者預(yù)后及降低肝轉(zhuǎn)移率，而HAI卻顯示出了較好的療效。但上述試驗(yàn)的化療方案均是以5-FU為基礎(chǔ)的，而近年來發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)新的化療藥物，如奧沙利泊、依利替康、利妥昔單抗等，且臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其療效均較5-FU為好，故有必要進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)以比較應(yīng)用新型化療藥物的情況下，肝臟局部化療和全身系統(tǒng)化療的療效有無差異。

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