盧紅陽(yáng) 陳莉莉 綜述 蔡菊芬 馬勝林 審校

作者單位：310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（盧紅陽(yáng)，蔡菊芬，馬勝林）；318207 臺(tái)州，臺(tái)州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（陳莉莉）（通訊作者：馬勝林，E-mail: mashenglin@medmail.com.cn）

鹽酸氨柔比星是日本住友制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)全合成的蒽環(huán)霉素類(lèi)抗惡性腫瘤藥物，于2002年在日本注冊(cè)并上市，被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的治療，本文就氨柔比星治療小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展做一綜述。

1 氨柔比星的分子特征及藥代動(dòng)力學(xué)

鹽酸氨柔比星（amrubicin hydrochloride）是以9位氨基和糖結(jié)構(gòu)為特征的、化學(xué)全合成的新型蒽環(huán)霉素類(lèi)化合物，鹽酸氨柔比星及其代謝物氨柔比星醇（amrubicinol）具有DNA內(nèi)切活性和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制作用，可使拓?fù)洚悩?gòu)酶II介導(dǎo)的切割復(fù)合物穩(wěn)定，從而切斷DNA，生成自由基[1]。氨柔比星及其代謝物氨柔比星醇的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。氨柔比星的基本藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程如下。吸收：氨柔比星給藥后，原型的血藥濃度迅速降低，而其代謝物氨柔比星醇的濃度基本保持平穩(wěn)，其血漿蛋白結(jié)合率約為96%-98%；分布：氨柔比星給藥后全身臟器均有藥物分布，在骨髓、消化道壁細(xì)胞、皮膚、腎、腎上腺、肝臟、脾臟、肺中的藥物濃度較高，心臟細(xì)胞藥物濃度較低；代謝：其主要代謝器官是肝臟，代謝酶主要是羰基還原酶（carbonyl reductase）、NADPH-P450還原酶、NADPH氫-醌還原酶；排泄：主要從膽汁、尿和糞便中排泄；氨柔比星的最大耐受劑量為130 mg/m2給藥1天、25 mg/m2連用5天和50 mg/m2連用3天[2-3]。

2 氨柔比星的臨床前研究

氨柔比星醇的細(xì)胞毒性比氨柔比星強(qiáng)5倍-200倍[4]，鹽酸氨柔比星體外試驗(yàn)[5]顯示其細(xì)胞增殖抑制作用只有阿霉素（DXR）的1/130-1/2，但氨柔比星醇則顯示出與DXR同等或以上的腫瘤抑制作用。Matsunaga等[6]研究顯示氨柔比星和氨柔比星醇的曲線(xiàn)下面積與其血液學(xué)毒性相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7]顯示氨柔比星僅有很少的遲發(fā)性心臟毒性。Hanada等[8]進(jìn)行的體內(nèi)外研究顯示，氨柔比星與順鉑、伊立替康（Irinotecan, CPT-11）、長(zhǎng)春瑞賓、吉西他濱、替加氟或曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，但與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用無(wú)協(xié)同作用。Takigawa等[9]研究顯示，對(duì)CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38耐藥的SBC-3/SN-38細(xì)胞對(duì)氨柔比星敏感，且其與順鉑有協(xié)同或相加作用；且對(duì)順鉑耐藥的SBC-3/CDDP細(xì)胞對(duì)氨柔比星也仍然敏感，其與CPT-11也具有協(xié)同或相加作用。此研究為氨柔比星用于SCLC的二線(xiàn)治療提供了理論支持。

3 氨柔比星一線(xiàn)治療SCLC

3.1 氨柔比星單藥 Yana等[10]進(jìn)行了氨柔比星治療初治的廣泛期SCLC的II期臨床研究，主要目的是評(píng)價(jià)其療效和安全性，共35例患者入組，33例合格患者可評(píng)價(jià)療效和安全性。氨柔比星45 mg/m2第1、2、3天，三周重復(fù)，如果治療的第一周期結(jié)束后出現(xiàn)腫瘤增大25%或第二周期后出現(xiàn)腫瘤增大50%則進(jìn)行挽救性化療。結(jié)果顯示3例完全緩解（complete response, CR），22例部分緩解（partial response, PR），中位生存期為11.7個(gè)月。主要的毒性是血液學(xué)毒性，3級(jí)以上的非血液學(xué)毒性為：厭食（9.1%）和脫發(fā)（3.0%）。6例患者進(jìn)行挽救性化療。具體見(jiàn)表1。Yana等[10]認(rèn)為氨柔比星對(duì)于廣泛期SCLC是有效的且其毒性可以接受，其聯(lián)合化療值得進(jìn)一步研究。

3.2 氨柔比星聯(lián)合順鉑 順鉑是SCLC一線(xiàn)治療的基礎(chǔ)用藥，Ohe等[11]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合順鉑治療初治的廣泛期SCLC的研究，研究顯示其最大耐受劑量為氨柔比星45 mg/m2第1、2、3天，順鉑60 mg/m2第1天。另有41例給予推薦用量（氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，順鉑60 mg/m2第1天），有4例CR，32例PR，1年生存率為56.1%，中位生存期為13.6個(gè)月。其3級(jí)以上的血液毒性為血紅蛋白減少（53.7%）、白細(xì)胞減少（65.9%）、中性粒細(xì)胞減少（95.1%）、血小板減少（24.4%）。氨柔比星與順鉑聯(lián)合應(yīng)用的骨髓抑制較嚴(yán)重，但可以通過(guò)給予粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）得到控制。具體見(jiàn)表1。此研究為開(kāi)展氨柔比星聯(lián)合順鉑治療初治的廣泛期SCLC奠定了良好的基礎(chǔ)，國(guó)內(nèi)現(xiàn)正在進(jìn)行鹽酸氨柔比星聯(lián)合順鉑化療與依托泊苷聯(lián)合順鉑化療對(duì)照治療廣泛期SCLC的III期臨床試驗(yàn)（方案編號(hào)：D0750018），我院作為該臨床試驗(yàn)參加單位之一，已經(jīng)有患者入組，在氨柔比星聯(lián)合順鉑組骨髓抑制較明顯，在實(shí)際應(yīng)用中需密切注意3級(jí)以上的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。

3.3 氨柔比星聯(lián)合CPT-11 Oshita等[12]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合CPT-11治療初治的廣泛期SCLC的研究，共13例患者入組。其最大耐受劑量為氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，CPT-11 60 mg/m2第1天，并在第5天-第9天預(yù)防性應(yīng)用G-CSF支持，在此劑量組中的4例患者中有3例患者出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。第2劑量組為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，CPT-11 60 mg/m2第1天，也同樣在第5天-第9天預(yù)防性G-CSF支持，在6例患者中僅1例患者出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少?？偟难芯拷Y(jié)果顯示13例患者中1例CR，12例PR，1年生存率為76.9%，中位生存期為17.4個(gè)月。該作者認(rèn)為G-CSF支持下氨柔比星聯(lián)合CPT-11治療初治的廣泛期SCLC的推薦用量為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，CPT-11 60 mg/m2第1天。此研究說(shuō)明氨柔比星與CPT-11有較好的協(xié)同作用，其聯(lián)合應(yīng)用是安全而有效的，值得進(jìn)一步的研究。

圖 1 氨柔比星和氨柔比星醇的結(jié)構(gòu)式Fig 1 The structural formula of Amrubicin and Amrubicinol

表 1 氨柔比星治療一線(xiàn)治療SCLC臨床研究[3]Tab 1 Studies of amubicin in first-line treatment

3.4 氨柔比星聯(lián)合卡鉑 卡鉑也是SCLC一線(xiàn)治療的重要藥物，特別是對(duì)老年患者耐受性明顯好于順鉑。Fukuda等[13]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療SCLC的I期臨床研究，16例患者入組，可評(píng)價(jià)病例為15例，分3個(gè)劑量水平，分別為氨柔比星40 mg/m2、35 mg/m2和30 mg/m2，均為第1、2、3天使用，卡鉑均按AUC為5計(jì)算，第1天使用。其中2例CR，9例PR，3例穩(wěn)定（stable disease, SD），1例進(jìn)展（progressive disease, PD），中位生存期為13.6個(gè)月。最大的耐受劑量為氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為5計(jì)算，第1天使用，推薦劑量為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為5計(jì)算，第1天使用。此研究為氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療SCLC奠定了基礎(chǔ)，可作為以后研究的重要參考。Inoue等[14]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療初治的老年SCLC的I期研究，主要是為了觀察劑量限制性毒性和最大耐受劑量，擬分3個(gè)劑量組進(jìn)行，共12例患者入組。第1劑量組為氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)，結(jié)果3例患者均出現(xiàn)劑量限制性毒性（持續(xù)4天以上的4度中性粒細(xì)胞減少，血小板低于20 000/mm3，或3度腹瀉）。另外9例患者均降低一個(gè)劑量水平進(jìn)行，氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)，9例患者中3例出現(xiàn)了劑量限制性毒性，但這些毒性不是非常嚴(yán)重而且是可控的，非血液學(xué)毒性是輕微、可逆的。總的客觀有效率為83%，中位生存期為12.7個(gè)月。因此認(rèn)為氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療初治的老年SCLC的最大耐受劑量為氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)。推薦劑量為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)。此I期研究為以后的II期臨床研究提供了依據(jù)，并摸索出了氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療初治的老年SCLC的推薦用量。隨后Inoue等[15]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療老年SCLC的II期臨床研究，氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，36例患者入組，總有效率為89%，中位生存期為18.6個(gè)月，其3級(jí)及以上的中性粒細(xì)胞下降為97%，3級(jí)及以上的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為17%，無(wú)治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。因此認(rèn)為氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療老年SCLC是相當(dāng)有效的，其毒性是可以接受的，值得進(jìn)一步研究。但國(guó)內(nèi)盧紅陽(yáng)等[16]認(rèn)為氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療老年SCLC的療效尚可，但中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率太高，不主張常規(guī)應(yīng)用。我們?cè)趯?shí)際應(yīng)用中應(yīng)該高度重視可能出現(xiàn)的骨髓抑制。

4 氨柔比星治療復(fù)治的SCLC

4.1 氨柔比星二線(xiàn)或三線(xiàn)治療的推薦劑量 Igawa等[17]進(jìn)行了氨柔比星二線(xiàn)或三線(xiàn)治療SCLC的臨床研究，結(jié)果顯示氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天給藥對(duì)于二線(xiàn)治療來(lái)說(shuō)其毒性是可以耐受的，但對(duì)于三線(xiàn)治療的7例患者中3例出現(xiàn)了3級(jí)非血液學(xué)毒性，4例患者出現(xiàn)了4級(jí)中性粒細(xì)胞下降，因此認(rèn)為此劑量對(duì)于三線(xiàn)治療來(lái)說(shuō)其毒性是不能耐受的。隨后用氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天三線(xiàn)治療了7例SCLC患者，僅1例患者出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，1例患者出現(xiàn)了4級(jí)中性粒細(xì)胞下降，認(rèn)為其毒性是可以接受的，同時(shí)也具有一定的療效，其中1例PR，2例SD。此研究為氨柔比星二線(xiàn)或三線(xiàn)治療SCLC所需的安全而有效的劑量提供了重要的參考。Kaira等[18]進(jìn)行了氨柔比星二線(xiàn)治療肺癌的II期臨床試驗(yàn)，在SCLC組氨柔比星用法為35 mg/m2第1、2、3天，三周重復(fù)，共29例SCLC患者入組，其3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為41.4%，無(wú)治療相關(guān)性的死亡，有效率為44.8%，生存期為12.0個(gè)月，1年生存率為46.7%。Kaira等[18]認(rèn)為氨柔比星二線(xiàn)SCLC是有效的且有較好耐受性，氨柔比星用法為35 mg/m2，與40 mg/m2相比有相似的療效和更少的毒性，值得進(jìn)一步研究。

4.2 氨柔比星二線(xiàn)治療的療效 Onoda等[19]進(jìn)行了氨柔比星治療SCLC的II期臨床研究，共有60例患者入組，敏感復(fù)發(fā)組44例，難治性組16例。所有患者均曾行至少一個(gè)含鉑方案化療，患者ECOG評(píng)分為0-2分，氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，21天為一個(gè)周期，中位治療周期數(shù)為4個(gè)周期。敏感復(fù)發(fā)組的有效率為52%，難治性組的有效率為50%，敏感復(fù)發(fā)組的中位生存期為11.6個(gè)月，難治性組為10.3個(gè)月?？偟?級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為83%，血小板減少為20%，貧血為33%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為5%，非血液學(xué)毒性是輕微的。具體見(jiàn)表2和表3。Onoda等[19]認(rèn)為氨柔比星治療SCLC有明顯療效，其毒性是可以預(yù)測(cè)和控制的。Ettinger等[20]進(jìn)行了氨柔比星二線(xiàn)治療難治性的且經(jīng)鉑類(lèi)一線(xiàn)化療的廣泛期SCLC的II期臨床試驗(yàn)，共有75例患者入組，氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，21天為一個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或不能耐受毒性，69例患者完成中位4個(gè)周期的化療，6例患者死亡或未行化療，總有效率為21%（其中1例CR），中位生存期為6個(gè)月，3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞下降、血小板下降和白細(xì)胞下降分別為65%、39%和35%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為10%，38%的患者進(jìn)行了劑量調(diào)整。具體見(jiàn)表3。因此認(rèn)為氨柔比星二線(xiàn)治療難治性的且經(jīng)鉑類(lèi)一線(xiàn)化療的廣泛期SCLC有較好的療效和可接受的安全性。以上的研究顯示氨柔比星二線(xiàn)治療難治性的或敏感復(fù)發(fā)的SCLC均有較好的療效，值得進(jìn)一步的對(duì)照研究。

4.3 氨柔比星與拓泊替康對(duì)照研究 拓泊替康是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于SCLC二線(xiàn)治療的藥物。Jotte等[21]進(jìn)行了氨柔比星與拓泊替康二線(xiàn)對(duì)照治療廣泛期SCLC的II期臨床試驗(yàn)，氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，拓泊替康1.5 mg/m2第1、2、3、4、5天，結(jié)果顯示氨柔比星的療效優(yōu)于拓泊替康，且氨柔比星組未發(fā)現(xiàn)心臟毒性。Jotte等[22]進(jìn)行了氨柔比星與拓泊替康對(duì)照二線(xiàn)治療對(duì)鉑類(lèi)一線(xiàn)化療敏感的廣泛期SCLC的II期臨床試驗(yàn)，氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，拓泊替康1.5 mg/m2第1、2、3、4、5天，21天為一個(gè)周期，氨柔比星組50例，中位治療周期數(shù)為6個(gè)周期，拓泊替康組26例，中位治療周期數(shù)為3個(gè)周期，氨柔比星組比拓泊替康組有更高的有效率（36%vs 8%, P＜0.012），氨柔比星組中位生存期為9.3個(gè)月，拓泊替康組中位生存期為8.9個(gè)月，ECOG評(píng)分為2分的患者中氨柔比星組有6例，拓泊替康組2例。在ECOG評(píng)分為0分-1分的患者中，氨柔比星組有提高生存期的趨勢(shì)，氨柔比星組的中位生存期為10.5個(gè)月，拓泊替康組為9.7個(gè)月，3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為53%和74%，3級(jí)血小板減少分別為31%和52%，3級(jí)白細(xì)胞減少為27%和30%，另外氨柔比星組中的3例（6%）和拓泊替康組中的1例患者（4%）死于感染。具體見(jiàn)表3。因此認(rèn)為與拓泊替康相比，對(duì)于鉑類(lèi)一線(xiàn)化療敏感的廣泛期SCLC，氨柔比星二線(xiàn)治療提高了有效率，且毒性可以耐受。Inoue等[23]進(jìn)行了氨柔比星與拓泊替康對(duì)照治療復(fù)治的SCLC的II臨床研究，隨機(jī)分為兩組，氨柔比星組為40 mg/m2第1、2、3天，拓泊替康組為1.0 mg/m2第1、2、3、4、5天，均為21天為一個(gè)周期，共60例患者入組，可評(píng)價(jià)病例為59例，敏感復(fù)發(fā)患者36例，難治性復(fù)發(fā)患者23例，氨柔比星組1例患者因感染而出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。在敏感復(fù)發(fā)患者中氨柔比星組的有效率為53%，拓泊替康組有效率為21%。難治性復(fù)發(fā)患者中氨柔比星組的有效率為17%，拓泊替康組有效率為0%。氨柔比星組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月，而拓泊替康組為 2.2個(gè)月。具體見(jiàn)表3。因此認(rèn)為氨柔比星治療復(fù)治的SCLC優(yōu)于拓泊替康，并且其毒性可以接受的。

表 2 氨柔比星治療敏感復(fù)發(fā)或難治性SCLC II期臨床研究結(jié)果Tab 2 Phase II study of amrubicin in relapsed case or refractory case with small lung cancer: response

表 3 氨柔比星二線(xiàn)治療SCLC臨床研究[3]Tab 3 Studies of Amubicin in second line setting

4.4 二線(xiàn)治療小結(jié) 上述的臨床研究顯示氨柔比星對(duì)于SCLC的二線(xiàn)治療有較好的療效，其療效優(yōu)于拓泊替康，氨柔比星二線(xiàn)治療SCLC的III期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中[3]，我們將期待其最終結(jié)果的發(fā)布。在SCLC二線(xiàn)治療中氨柔比星的合適劑量可為35 mg/m2第1、2、3天，三周重復(fù)。目前關(guān)于SCLC的二線(xiàn)化療2010年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合治療聯(lián)盟（NCCN）的推薦為：參加臨床試驗(yàn)；2個(gè)月-3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)且PS評(píng)分為0分-2分的患者可以考慮應(yīng)用的藥物為異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他賓、伊立替康、托泊替康；2個(gè)月-3個(gè)月后至6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的可以考慮應(yīng)用托泊替康（1級(jí)證據(jù)）、CAV、吉西他賓、紫杉醇、多西紫杉醇、口服依托泊甙和長(zhǎng)春瑞賓；6個(gè)月后復(fù)發(fā)的可以考慮原方案。在實(shí)際選用二線(xiàn)治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者的全身情況、一線(xiàn)化療的情況以及所選藥物的毒副作用等。

5 安全性

Shimokawa等[24]回顧性分析氨柔比星治療難治性或復(fù)發(fā)的SCLC，認(rèn)為嚴(yán)重的骨髓抑制影響了其安全性。氨柔比星無(wú)論是單藥還是聯(lián)合化療，不管是一線(xiàn)應(yīng)用還是二線(xiàn)應(yīng)用，均會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的骨髓抑制作用，故需要高度重視。Goto等[25]報(bào)道了1例應(yīng)用氨柔比星治療正在進(jìn)行血液透析的腎衰竭患者，患者年齡為83歲，有肝轉(zhuǎn)移，使用2周期氨柔比星后療效達(dá)PR，毒性是輕微的，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者在透析期間與非透析期間血中氨柔比星和氨柔比星醇的濃度無(wú)差別。因此認(rèn)為氨柔比星可能是正在進(jìn)行血液透析的腎衰竭SCLC患者的一個(gè)較好選擇。Jotte等[21]的研究顯示氨柔比星有較好的心臟安全性，這一點(diǎn)明顯優(yōu)于其它蒽環(huán)霉素類(lèi)化合物。

6 小結(jié)

氨柔比星在SCLC的一線(xiàn)治療中有較好的療效，氨柔比星聯(lián)合順鉑治療初治的廣泛期SCLC的中位生存期[11]超過(guò)了日本JCOG 9511研究[26]中報(bào)道的IP方案組12.8個(gè)月的中位生存期。氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療初治的老年SCLC同樣也具有較好的療效，推薦劑量可為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)。氨柔比星二線(xiàn)治療難治性或敏感復(fù)發(fā)的SCLC均有較好的療效，II期臨床試驗(yàn)顯示療效優(yōu)于拓泊替康。歐美國(guó)家也正在進(jìn)行氨柔比星治療SCLC的臨床試驗(yàn)[3,27]，國(guó)內(nèi)外氨柔比星一線(xiàn)或二線(xiàn)治療SCLC的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[3]，我們將期待其最終結(jié)果的報(bào)道。氨柔比星有較好的心臟安全性，對(duì)腎功能欠佳患者可能也是一個(gè)較好的選擇，其主要毒副作用為血液學(xué)毒性，需要我們高度重視。