胡鴻 陳海泉 周賢 平波 馮麗青 周建華 羅曉陽 楊富 葉挺 沈磊

肺癌是威脅人類健康的主要惡性疾病之一，其發(fā)病率及死亡率在我國(guó)不斷上升[1,2]。準(zhǔn)確的診斷及治療前分期是制定綜合治療方案及推測(cè)預(yù)后的關(guān)鍵。近年來經(jīng)支氣管超聲引導(dǎo)針吸活檢（endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA），以其操作簡(jiǎn)單、微創(chuàng)、涉及縱隔淋巴結(jié)區(qū)域廣、可重復(fù)強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，在肺癌分期中逐漸得到廣泛應(yīng)用，已經(jīng)在一定程度上有取代縱隔鏡檢查這一傳統(tǒng)“金標(biāo)準(zhǔn)”分期方法的趨勢(shì)[3,4]。本院曾經(jīng)報(bào)道一組20例患者EBUS-TBNA檢查結(jié)果，縱隔淋巴結(jié)定性診斷總體準(zhǔn)確率為90.00%（其中上皮性癌診斷準(zhǔn)確率為100.00%），敏感性為84.62%，特異性為100.00%，陽性預(yù)測(cè)值為100.00%，陰性預(yù)測(cè)值為77.78%[5]。本文擬對(duì)EBUS-TBNA應(yīng)用于肺癌的診斷及分期應(yīng)用做進(jìn)一步探討，以期對(duì)臨床有所幫助。

1 材料與方法

1.1 患者資料 2009年4月1日-2010年2月8日，117例患者于本院接受EBUS-TBNA檢查。其中75例本院胸部增強(qiáng)CT提示肺內(nèi)占位伴多發(fā)縱隔淋巴結(jié)腫大，初診肺癌不能排除[男性57例，女性18例，中位年齡59歲（24歲-84歲）]。上述患者均無重要臟器功能障礙等手術(shù)禁忌癥，術(shù)前氣管鏡檢查氣管內(nèi)均未見病變，均無術(shù)前病理診斷。

75例患者中，可疑原發(fā)病灶位于左肺30例，右肺43例，另有1例患者為雙肺彌漫病灶，1例為縱隔型肺癌。實(shí)際接受EBUS-TBNA進(jìn)行分期患者共計(jì)73例，其中臨床診斷N1為10例，N2為40例，N3為23例。

上述75例患者中，臨床診斷IV期16例，包括腦轉(zhuǎn)移4例，以MRI為確診依據(jù)。其余包括多發(fā)骨轉(zhuǎn)移8例，脾臟轉(zhuǎn)移1例，雙肺內(nèi)轉(zhuǎn)移3例，均以CT為確診依據(jù)。其中1例曾行腦內(nèi)病灶放療及全身化療。

1.2 檢查設(shè)備及穿刺方法 檢查使用超聲內(nèi)窺鏡型號(hào)BFUC206F-OL8，超聲圖像處理設(shè)備型號(hào)EU-C2000，穿刺針為型號(hào)NA-201SX-4022。上述產(chǎn)品均為Olympus公司產(chǎn)品。

患者平臥位，靜脈麻醉，經(jīng)口插入氣管鏡，采用水囊法[5]穿刺。

1.3 病理檢查 穿刺標(biāo)本常規(guī)送細(xì)胞學(xué)病理檢查，部分送組織病理學(xué)檢查。

送檢組織采用常規(guī)HE染色方法進(jìn)行檢測(cè)，如EBUSTBNA細(xì)胞病理學(xué)取得惡性證據(jù)，則以該結(jié)果為確診依據(jù)；如EBUS-TBNA細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果未見惡性證據(jù)，則同期給予縱隔鏡檢查，并以縱隔鏡檢查結(jié)果為最終確診依據(jù)。

1.4 觀察指標(biāo) 臨床診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依照胸部增強(qiáng)CT，如縱隔淋巴結(jié)呈類圓形，且直徑≥10 mm記為轉(zhuǎn)移（即陽性），反之為陰性。

EBUS-TBNA穿刺標(biāo)本中，如病理證實(shí)取得病灶內(nèi)組織為穿刺成功，以最終確診結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。惡性診斷記為陽性結(jié)果，良性診斷記為陰性結(jié)果。與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，檢驗(yàn)EBUS-TBNA診斷肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽性及陰性預(yù)測(cè)值。并判斷其用于非小細(xì)胞肺癌N分期的準(zhǔn)確率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 資料統(tǒng)計(jì)采用四格表χ2檢驗(yàn)（包括精確χ2檢驗(yàn)），統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 11.5。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 穿刺結(jié)果 75例患者共計(jì)穿刺177組病灶區(qū)域（表1）。平均穿刺2.4組/例。全部177組穿刺區(qū)域，取影像學(xué)可見病變最大橫截面積之短徑計(jì)算，中位直徑為18（5-50）mm，穿刺成功率為100.00%。平均穿刺時(shí)間為4.8（3-55）min，平均穿刺深度為28.4（15-40）mm。無操作相關(guān)并發(fā)癥。

75例患者，送檢細(xì)胞病理學(xué)75例，組織病理學(xué)37例，組織病理標(biāo)本送檢率49.33%。以177組穿刺區(qū)域計(jì)算，送檢細(xì)胞病理學(xué)177例，組織病理學(xué)51例，組織病理標(biāo)本送檢率28.81%。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 病理診斷 全部患者中，最終診斷陰性5例（結(jié)核3例，結(jié)節(jié)病2例），陽性70例。后者中6例肺內(nèi)病灶為惡性病例，但5例淋巴結(jié)術(shù)后病理證實(shí)為反應(yīng)性增生，1例淋巴結(jié)術(shù)后病理證實(shí)為囊腫。故實(shí)際穿刺縱隔病變陽性64例，陰性11例。

以最終確診為“金標(biāo)準(zhǔn)”計(jì)算，EBUS-TBNA病理診斷準(zhǔn)確率98.66%，敏感性98.43%，特異性100.00%，陽性預(yù)測(cè)值100.00%，陰性預(yù)測(cè)值91.67%。由于上述患者均CT診斷陽性，故對(duì)于CT病理病理診斷結(jié)果，未再進(jìn)行上述統(tǒng)計(jì)（表2）。

表 1 75例患者淋巴結(jié)穿刺情況Tab 1 Lymph node biospy conditions of 75 patients

2.2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷 以177組穿刺區(qū)域計(jì)算，CT診斷陽性161組，陰性16組。EBUS-TBNA診斷惡性病變136組，良性病變41組，后者中，31組縱隔鏡或術(shù)后病理提示良性病變，最終診斷陰性。另10組出現(xiàn)于惡性病例中，以淋巴結(jié)大小判斷，3例直徑小于10 mm記為陰性，7例直徑大于20 mm記為陽性。故最終診斷陽性143組，陰性34組。

以最終確診為“金標(biāo)準(zhǔn)”計(jì)算，EBUS-TBNA病理診斷總體準(zhǔn)確率為96.05%，敏感性為95.01%，特異性為100.00%，陽性預(yù)測(cè)值為100.00%，陰性預(yù)測(cè)值為82.93%。CT診斷準(zhǔn)確率為78.51%，敏感性為93.01%，特異性為17.65%，陽性預(yù)測(cè)值為82.61%，陰性預(yù)測(cè)值為37.50%（表3）。兩者結(jié)果間除敏感性（χ2=0.56, P=0.435）外，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。

2.2.3 N分期 全部患者中，73例給與EBUS-TBNA分期。CT給予臨床診斷N1為10例，N2為40例，N3為23例。經(jīng)EBUS-TBNA檢查后，19例（26.03%）出現(xiàn)分期改變，其中分期提高4例（5.48%），分期降低15例（20.55%，包括良性5例）（表5）。

3 討論

近年來，肺癌發(fā)病及死亡率在我國(guó)不斷上升[1,2]。隨著各項(xiàng)診療技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，準(zhǔn)確的診斷及治療前分期已經(jīng)被共認(rèn)是制定綜合治療方案及推測(cè)預(yù)后的關(guān)鍵。在傳統(tǒng)的縱隔淋巴結(jié)定性檢查方法中，縱隔鏡[6]是公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但其診斷費(fèi)用及創(chuàng)傷較大，涉及淋巴結(jié)區(qū)域多局限于N2/N3各組，且重復(fù)檢查極為困難。因此，這一技術(shù)在國(guó)內(nèi)目前尚未得到大規(guī)模的開展和應(yīng)用。經(jīng)氣管鏡穿刺技術(shù)（transbronchial needle aspiration，TBNA，無超聲引導(dǎo)下的盲穿）在國(guó)內(nèi)開展相對(duì)較多，但由于缺乏有效的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，穿刺中對(duì)于周圍組織尤其是血管的損傷一直令人擔(dān)憂[7]。近年來，EBUS-TBNA以其技術(shù)操作簡(jiǎn)單、微創(chuàng)，涉及縱隔淋巴結(jié)區(qū)域廣及可重復(fù)性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，越來越多的得到臨床的認(rèn)可。

表 2 75例患者CT及EBUS-TBNA病理確診結(jié)果Tab 2 Pathological diagnostic results of CT and EBUS-TBNA in 75 patients

表 3 177組淋巴結(jié)CT及EBUS-TBNA診斷結(jié)果Tab 3 The diagnostic results of CT and EBUS-TBNA in 177 groups of lymph nodes

自EBUS-TBNA檢查誕生之初到現(xiàn)在，有關(guān)安全性的報(bào)道一直令人滿意，我們?cè)?jīng)的報(bào)道[5]和本次數(shù)據(jù)均顯示，EBUS-TBNA屬于一項(xiàng)安全的微創(chuàng)傷檢查項(xiàng)目。并且隨操作熟練度的增加，操作時(shí)間將明顯減少[5]。

本組病例中，49.33%的患者及28.81%的病灶區(qū)域在穿刺中取得病理學(xué)標(biāo)本。但是進(jìn)一步的分析37例病例中，EBUS-TBNA病理學(xué)確診惡性19例（51.35%），3例細(xì)胞較少無法診斷，15例組織病理學(xué)未見惡性證據(jù)（包括3例陰性病例）。EBUS-TBNA實(shí)際組織學(xué)確診22例（59.46%）。以送檢51組計(jì)算，病理確診惡性29組（53.33%），細(xì)胞較少無法診斷6例，陰性結(jié)果16例（無實(shí)際陰性病例）。EBUS-TBNA實(shí)際組織學(xué)確診29例（56.86%）。由于國(guó)內(nèi)EBUS-TBNA檢查使用的穿刺針為22號(hào)，其內(nèi)徑相對(duì)較細(xì)，因此，如何在EBUS-TBNA檢查中留取足夠多的標(biāo)本用于組織病理學(xué)檢測(cè)是目前的技術(shù)難點(diǎn)之一。究竟是何種原因?qū)е陆M織病理學(xué)檢查的困難，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

表 4 177組淋巴結(jié)CT及EBUS-TBNA診斷結(jié)果比較Tab 4 The diagnostic results comparison between CT and EBUS-TBNA in 177 groups of lymph nodes

表 5 73例患者CT及EBUS-TBNA檢查N分期比較Tab 5 N staging comparison between CT and EBUS-TBNA in 75 patients

有關(guān)EBUS-TBNA用于縱隔淋巴結(jié)診斷的報(bào)道中，多認(rèn)為其具有較好的準(zhǔn)確率，報(bào)道中其敏感性約89.0%-98.7%，特異性多數(shù)為100%[5,8-17]，無論是與CT、PET-CT[10-13]或TBNA[14]相比，甚至是“金標(biāo)準(zhǔn)”縱隔鏡[3,4]相比，EBUS-TBNA似乎具有一定的優(yōu)勢(shì)。即使在化療后[15]或腫瘤復(fù)發(fā)[16]的患者中，EBUS-TBNA的敏感性及特異性仍然保持在較高的水平。本組研究的結(jié)果與之相似。

目前主要存在的爭(zhēng)議是，究竟EBUS-TBNA能否真正代替縱隔鏡成為縱隔淋巴結(jié)定性檢查的首選。由于倫理學(xué)的原因，頭對(duì)頭的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究尚未見大范圍報(bào)道，但部份已有研究已經(jīng)提示，EBUS-TBNA的發(fā)展前景令人期待。Ernst等[4]報(bào)道一組66例患者研究結(jié)果提示，分組研究中，EBUS-TBNA檢查較縱隔鏡檢查具有更高的診斷水平（91% vs 78%, P=0.007），進(jìn)一步研究顯示，這一差異主要來自于隆突下淋巴結(jié)（差異24%，P=0.011）。如果排除該淋巴結(jié)后，其它各組間未能顯示進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)，就患者而言，EBUS-TBNA與縱隔鏡檢查相比未能顯示出明顯的N分期差異性（93%vs 82%, P=0.083）。本組研究結(jié)果與之相似。由于本組患者的入組標(biāo)準(zhǔn)為CT懷疑肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，因此，敏感性檢查未能出現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)，由于病例數(shù)的關(guān)系，分組統(tǒng)計(jì)未能進(jìn)行，以上結(jié)果尚待進(jìn)一步的研究確定。同時(shí)由于EBUS-TBNA檢察仍舊存在局限，尤其是對(duì)于5、6、8、9組淋巴結(jié)穿刺困難較大，因此單純的EBUS-TBNA檢察仍舊無法進(jìn)行全面的淋巴結(jié)評(píng)價(jià)。Wallace等[14]指出，EBUS-TBNA聯(lián)合EUS-FNA將能夠較為全面的進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)評(píng)價(jià)，但由于目前對(duì)于EUS-FNA的報(bào)道尚不多見，進(jìn)一步的深入研究希望在未來得以進(jìn)行。

本組病例中，假陰性概率約5%左右，如何進(jìn)一步減少穿刺的假陰性率是EBUS-TBNA檢查將來的重點(diǎn)之一。Lee等[18]曾報(bào)道一組30例41組淋巴結(jié)穿刺結(jié)果顯示，穿刺次數(shù)增加的同時(shí)，陽性預(yù)測(cè)值也隨之增加，每組淋巴結(jié)穿刺3次時(shí)，陽性預(yù)測(cè)值達(dá)97.6%。因此增加穿刺次數(shù)將是進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率的可能方法之一，究竟是否可行尚待證實(shí)。同時(shí)，提高穿刺針的直徑將在理論上增加樣本組織量，有助于提高診斷準(zhǔn)確率，但由于設(shè)備開發(fā)的原因，其安全性及最終結(jié)果目前仍舊未見報(bào)道。

在肺癌的診斷工作中，在有效地進(jìn)行分期診斷同時(shí)，EBUS-TBNA檢查標(biāo)本能否用于進(jìn)一步的免疫組化及相關(guān)分子病理學(xué)研究也是普遍受到關(guān)注的熱點(diǎn)之一。目前已經(jīng)有肯定的報(bào)道[19,20]，相信隨著對(duì)這一方法研究的不斷深入，將能夠看到更好的結(jié)果。

EBUS-TBNA檢查，技術(shù)操作簡(jiǎn)單、微創(chuàng)，涉及縱隔淋巴結(jié)區(qū)域廣及可重復(fù)性強(qiáng)，其優(yōu)勢(shì)越來越多的得到臨床的認(rèn)可。我們有理由相信，在未來，其將對(duì)肺癌診治工作產(chǎn)生積極的影響。