周運恒,馬紅霞,熊怡凇,仲人前

(1.武警上?？傟犪t(yī)院檢驗科,上海 201103;2.上海市東方醫(yī)院;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院實驗診斷科)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展

周運恒1,馬紅霞2,熊怡凇3,仲人前3

(1.武警上?？傟犪t(yī)院檢驗科,上海 201103;2.上海市東方醫(yī)院;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院實驗診斷科)

*通訊作者

機(jī)體的免疫系統(tǒng)維持著對感染性抗原的反應(yīng)和自身耐受的平衡,在多數(shù)情況下機(jī)體能夠在免疫調(diào)控機(jī)制的精密控制下,通過適度的免疫應(yīng)答防止病原微生物的入侵、監(jiān)視并清除機(jī)體內(nèi)惡變的細(xì)胞同時保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但是,一旦這樣的調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)異常,將會導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)從而對機(jī)體造成傷害,如自身免疫性疾病等。免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定是通過中樞耐受和外周耐受實現(xiàn)的,而對自身抗原產(chǎn)生免疫耐受則是防止發(fā)生自身免疫病的關(guān)鍵。近年來隨著研究的深入,CD4+CD25+Treg細(xì)胞(T regulatory cell,Treg)作為一種專職的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群,是近年來免疫學(xué)領(lǐng)域有關(guān)免疫負(fù)相調(diào)控最大的研究熱點,其能夠阻止自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化,并抑制自身免疫性疾病的發(fā)生,在維持自身耐受中的作用得到進(jìn)一步的認(rèn)識[1]。本文主要對Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的研究過程、分類、特征、與自身免疫性疾病之間的關(guān)系和存在問題等方面進(jìn)行綜述。

1 Treg細(xì)胞

1.1 研究過程 初在20世紀(jì)70年代Gershon和Kondo提出的抑制性T細(xì)胞,但缺乏特征性標(biāo)記,所以這方面的研究進(jìn)展緩慢[2]。Sakaguchi[3]于1995年發(fā)現(xiàn)一種新的CD4 T+細(xì)胞可以表達(dá)IL-2受體的α鏈(CD25),這群細(xì)胞在嚙齒類動物的體內(nèi)和體外都可以抑制免疫反應(yīng),從此CD4+CD25+T細(xì)胞被命名為Treg,由其介導(dǎo)的“主動免疫調(diào)節(jié)”機(jī)制引起了免疫學(xué)家的極大興趣。打破以往對免疫耐受機(jī)制的認(rèn)識,受到關(guān)注。

1.2 分類及特征 根據(jù)起源、特異性和發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)制的不同,目前調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為:天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(natural Treg,nTreg或?qū)Ｂ歍reg),在預(yù)防病理性自身免疫反應(yīng)方面發(fā)揮作用;獲得性調(diào)節(jié) T細(xì)胞(inducible Treg,iTreg),包括Tr1、Th3、人工誘導(dǎo)的CD4+CD25+T細(xì)胞等,另外尚有 CD8+Treg細(xì)胞等,在微生物感染和移植免疫中起作用(見表1)。最近曹雪濤等發(fā)現(xiàn)的新型Treg細(xì)胞不表達(dá)CD25和Foxp3而高表達(dá)CD69,CD25和CD69是CD4+T細(xì)胞的活化性標(biāo)志,在炎癥反應(yīng)過程中大量活化的CD4+T細(xì)胞一過性表達(dá)CD25和CD69;然而在研究腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制過程中發(fā)現(xiàn)伴隨腫瘤進(jìn)展,CD69在CD4+T細(xì)胞上的表達(dá)呈進(jìn)行性升高,而CD25大多為陰性,進(jìn)一步通過體外和體內(nèi)實驗證明CD4+CD69+CD25-T細(xì)胞能夠顯著抑制CD4+T細(xì)胞的增殖,具有負(fù)相免疫調(diào)控作用[4]。

1.3 分泌的細(xì)胞因子和表面標(biāo)記 CD4+CD25+Treg細(xì)胞是一群增殖能力低、具有免疫抑制功能的細(xì)胞,它可被多克隆激活劑和自身抗原激活,活化后的細(xì)胞表面分子細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)表達(dá)增加,主要分泌 IL-l0和TGF-β,并表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子(foxhead box protein 3,Foxp3)。Foxp3+Treg細(xì)胞的2個重要特征是其持續(xù)表達(dá)CTLA-4,而其他T細(xì)胞只有在激活后才能表達(dá)CTLA-4,另外Foxp3可以控制Treg中CTLA-4的表達(dá)。

1.4 與自身免疫性疾病的關(guān)系 對CD4+CD25+Treg細(xì)胞在自身免疫性疾病中的深入研究將有助于了解機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制和認(rèn)識自身免疫性疾病的病理、生理機(jī)制,從而使Treg用于治療自身免疫性疾病盡早變成現(xiàn)實。

鑒于Treg對維持機(jī)體免疫耐受的關(guān)鍵作用,推測其數(shù)量和(或)功能的異常必定和疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在小鼠體內(nèi)基因敲除或阻斷nTreg細(xì)胞的功能,可以導(dǎo)致多種自身免疫性疾病的發(fā)生,如甲狀腺炎,睪丸炎,卵巢炎,I型糖尿病和炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD),而注入CD4+CD25+T細(xì)胞后,可以阻止這些疾病的發(fā)生,說明nTreg細(xì)胞可以調(diào)節(jié)多種器官特異性自身免疫性疾病的發(fā)生[5]。

表1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要分類及特點

在人類自身免疫病方面,許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+T細(xì)胞能夠抑制自身抗原引起的不利反應(yīng),其數(shù)量或功能缺陷與疾病的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系。在多發(fā)性硬化患者,研究發(fā)現(xiàn)外周血CD4+CD25+T細(xì)胞抑制T細(xì)胞增生和產(chǎn)生IFN-γ的能力降低。而在I型糖尿病、銀屑病和重癥肌無力患者也有類似的報道,與健康對照組相比較,這些患者外周血CD4+CD25+T細(xì)胞的百分比并沒有明顯改變,說明是CD4+CD25+Treg的功能而不是數(shù)量缺陷導(dǎo)致疾病的發(fā)生[6]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是多器官損傷的炎癥性自身免疫疾病,其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。研究表明SLE患者體內(nèi)存在中樞和外周免疫耐受破壞,體內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞直接與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。疾病活動期SLE患者外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞顯著低于穩(wěn)定期患者和正常人,這將有助于通過檢測 SLE患者外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞來了解患者的疾病活動性[7]。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征、免疫紊亂為主的慢性全身性自身免疫性疾病。Cao等[8]對27例RA患者外周血和關(guān)節(jié)液中的CD4+CD25+T細(xì)胞進(jìn)行了檢測,發(fā)現(xiàn) RA患者外周血中CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量與正常對照組差異無顯著性,但關(guān)節(jié)液中CD4+CD25+T細(xì)胞的數(shù)量卻明顯高于對照組。Van Amelsfort等[9]也證實了R A活動期滑膜液的CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量顯著高于外周血。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)液中的CD4+CD25+T細(xì)胞能抑制外周血及關(guān)節(jié)液中的CD4+CD25+T細(xì)胞增生,說明它們是一類具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群。

Longhi等[10]對自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量及功能進(jìn)行了系統(tǒng)研究,發(fā)現(xiàn)AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量缺失且功能受損;CD4+CD25+Tregs Foxp3的表達(dá)比健康對照低;CD4+CD25+Tregs與靶細(xì)胞直接接觸引起調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IFN-γ和TGF-β分泌增加,而患者中 TGF-β的分泌卻明顯低于健康對照。

Lan等[11]發(fā)現(xiàn),原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量低于健康對照,外周血單核細(xì)胞和肝臟浸潤淋巴細(xì)胞CD4+CD25+Tregs比例低于丙型肝炎患者,肝臟浸潤淋巴細(xì)胞中含有更多的PDC特異性B細(xì)胞,說明肝臟中CD4+CD25+Tregs數(shù)量減少可能誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生抗線粒體抗體(antimitochondrial antibodies,AMA)。Sasaki等[12]發(fā)現(xiàn)PBC患者膽管炎癥區(qū)CD4+CD25+Tregs數(shù)量增加,增加程度與炎癥損害程度相關(guān),說明PBC患者外周血和肝內(nèi)Tregs數(shù)量在反映肝損傷程度上的變化是一致的,推測機(jī)體可能通過免疫調(diào)節(jié)使具有抑制作用的CD4+CD25+Tregs代償性增殖來增強(qiáng)對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用。

1.5 存在問題 在很多自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AID)動物模型,輸入體外擴(kuò)增的CD4+CD25+Treg或體內(nèi)用藥物和細(xì)胞因子提升該細(xì)胞免疫功能可緩解疾病癥狀或使病痊愈。然而,臨床實踐中如何維持Treg細(xì)胞在體內(nèi)的抑制活性;如何在體內(nèi)或體外活化擴(kuò)增產(chǎn)生足夠的Treg以達(dá)到治療目的;什么樣的刺激能更好地提升Treg功能,Treg治療AID有效性多大,怎樣才能發(fā)揮最佳治療效應(yīng)?隨著這些問題研究的深入,相信在應(yīng)用Treg細(xì)胞治療AID上會找到新的突破口,將來CD4+CD25+Treg細(xì)胞會成為征服AID新穎有效的“魔力子彈”。

2 Th17細(xì)胞

2.1 研究過程 CD4+T細(xì)胞按照分化和功能特征分為Th1、Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。研究者在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)和膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(colagen induced arthritis,CIA)這些自身免疫病模型中,發(fā)現(xiàn)了一種IL-23相關(guān)的且能夠分泌IL-17的新的Th細(xì)胞亞群,EAE和CIA屬于兩種典型的自身免疫性疾病模型,將來自EAE小鼠富含產(chǎn)生IL-17的CD4 T細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給正常小鼠后,可誘導(dǎo)出嚴(yán)重的 EAE,但輸入Thl細(xì)胞卻不能誘導(dǎo)出EAE[13-14]。2005年Harrington等[15]依據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同,首次提出了“Th17細(xì)胞”的概念。Thl7細(xì)胞不同于Th1和Th2細(xì)胞,其介導(dǎo)炎性反應(yīng),在自身免疫性疾病等的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中發(fā)揮重要的作用。Th17細(xì)胞一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就引起了研究者們的濃厚興趣。這一T細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn),完善了T細(xì)胞分化的途徑,豐富了以往的 Th1、Th2、Th3、Treg的 T細(xì)胞亞群的種類,增進(jìn)了人們對T淋巴細(xì)胞以及特異性免疫應(yīng)答的進(jìn)一步了解[16]。

2.2 分泌的細(xì)胞因子和分化的調(diào)控因素 Th17形成后上調(diào)IL-23R,并且分泌 IL-17、IL-17F、IL-21以及 IL-22[17]。在人類Th17細(xì)胞的分化過程中,有多種細(xì)胞因子參與其誘導(dǎo)和分化的調(diào)控,如 IL-1、IL-6、IL-17、IL-23和 TGF-β等[18]。IL-23可以通過上調(diào)促炎癥因子TNF-α、IL-1β和 IL-17的分泌間接促進(jìn)炎癥的發(fā)生。雖然IL-23不是Th17細(xì)胞分化的誘導(dǎo)因子,但在分化起始后Thl7細(xì)胞存活、功能維持以及之后介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中發(fā)揮不可或缺的作用[19]。Acosta-Rodriguez EV[20]研究發(fā)現(xiàn)在體外實驗中,TGF-β和IL-6可以取代活化DC培養(yǎng)液,誘導(dǎo)Thl7細(xì)胞的分化;其他細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α能夠促進(jìn)TGF-β和IL-6誘導(dǎo) Thl7細(xì)胞的分化,但不能取代TGF-β和IL-6[21],有報道稱在體內(nèi)實驗中,TGF-β可能對Th17的分化不起作用[22],而且還有研究表明TGF-β是Th17細(xì)胞分化的抑制因子但TGF-β對Th17細(xì)胞的分化目前還存在爭議。Thl7細(xì)胞亞群的分化和功能均受Thl和Th2細(xì)胞因子的調(diào)控。而 IL-4、IFN-γ、IL-27、IL-25以及 SOCS3(suppressor of cytokine signaling3)蛋白則能抑制其分化。

2.3 與自身免疫性疾病之間的關(guān)系 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Th17細(xì)胞在R A中起重要的作用,患者血清及關(guān)節(jié)液中的IL-17、IL-6、IL-1β和TNF-α升高,腫脹的關(guān)節(jié)滑液Th17細(xì)胞及中性粒細(xì)胞聚集。早期研究認(rèn)為,IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)RA患者滑膜中IL-6和IL-8的產(chǎn)生,IL-17起協(xié)同促進(jìn)作用。然而,最近的研究表明,IL-17本身即能夠刺激炎癥反應(yīng)的發(fā)生,RA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-17的含量明顯高于骨性關(guān)節(jié)炎患者滑液中的IL-l7含量[23]。因此,Th17細(xì)胞很可能在自身免疫反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵的作用。

炎癥性腸病IL-21是Th17自分泌的一種重要的細(xì)胞因子,在動物實驗中,其被發(fā)現(xiàn)可以通過上調(diào)Thl7和下調(diào)Treg明顯加重局部炎癥,Crohn's病及潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-17明顯增高,在活動期更甚,Crohn's病人外周血和和腸組織炎癥部位的Th17細(xì)胞的數(shù)量顯著增高,證明了 Th17與Crohn's病的發(fā)病密切相關(guān)[24]。二者的炎性腸粘膜中IL-17表達(dá)于T細(xì)胞和部分單核-巨噬細(xì)胞,活動期的Crohn's病患者炎性腸粘膜IL-17+T細(xì)胞是健康人的20倍,是非活動期的4倍。在治療方面,IL-6及TNF-α受體拮抗劑以及IL-12P40中和抗體顯示了明顯的療效,這足以表明Th17即使不是引起IBD最主要因素也必定參與疾病的發(fā)生和發(fā)展[25]。

多發(fā)性硬化癥MS患者的樹突狀細(xì)胞較正常人可以分泌更多的IL-23,而IL-12水平相當(dāng),其外周血及腦脊液單個核細(xì)胞表達(dá)更多的IL-17mRNA,且活動期IL-17mRNA表達(dá)是緩解期的3.5倍[26]。上述研究結(jié)果表明和其他許多自身免疫性疾病一樣,Th17可能是引起MS發(fā)病的主要原因之一。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡Th17細(xì)胞通過分泌IL-17和IL-21,促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的擴(kuò)增,增加自身抗體的產(chǎn)生。在狼瘡小鼠模型中已證實,Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17與狼瘡的發(fā)生密切相關(guān)[27]。

原發(fā)性膽汁性肝硬化 最近Lan RY[28]研究發(fā)現(xiàn)在PBC病人的肝組織有大量的IL-17陽性的淋巴細(xì)胞浸潤,PBC動物模型的肝臟中IL-17的表達(dá)也顯著性升高,從而推斷Th17在PBC發(fā)病過程中的重要作用。我們課題組也發(fā)現(xiàn)在PBC外周血中Th17數(shù)量、R ORγ t以及促其分化的細(xì)胞因子水平均升高,而Treg細(xì)胞數(shù)量和Foxp3的表達(dá)下降,這種Th17/Treg表達(dá)的平衡紊亂可能與PBC的發(fā)病相關(guān)[29]。

2.4 存在問題 目前還有眾多關(guān)鍵性問題尚待解答:Th17細(xì)胞同其他Th細(xì)胞(包括Treg)之間的關(guān)系,他們是來源于共同的前體嗎?如何將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和活化的T細(xì)胞區(qū)分開?他們之間是相對穩(wěn)定的還是可以在一定條件下相互轉(zhuǎn)化?Th17細(xì)胞和其它細(xì)胞之間表觀遺傳學(xué)的差異是如何形成的以及如何調(diào)控?病原體及其產(chǎn)物如何不同地調(diào)節(jié)Th1、Th17以及Treg形成,Th17細(xì)胞應(yīng)答誘導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理關(guān)鍵所在?

3 Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞之間的關(guān)系

目前研究者們更感興趣的是Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的聯(lián)系。研究者認(rèn)為,Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在功能上互相拮抗,Th17似乎是AID的啟動細(xì)胞,而Treg細(xì)胞只能減輕Th17所誘發(fā)的自身免疫病癥狀,兩者相互拮抗的結(jié)果是維持機(jī)體免疫狀態(tài)相對穩(wěn)定,但在分化過程中二者則具有相關(guān)性,這主要依賴于機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的狀態(tài)以及IL-6的產(chǎn)量。當(dāng)機(jī)體處在穩(wěn)定狀態(tài)下或者沒有炎癥損傷的情況下,免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的TGF-β抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)Foxp3+Treg細(xì)胞,從而維持機(jī)體的免疫耐受。但當(dāng)存在感染或炎癥時,Toll樣受體激活的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量的IL-6,就會抑制TGF-β誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞的增殖,并誘導(dǎo)主要由Thl7細(xì)胞參與的致炎的T淋巴細(xì)胞反應(yīng),從而介導(dǎo)了前炎癥反應(yīng)。

也有學(xué)者認(rèn)為TGF-β的濃度與Treg和Th17的分化有關(guān),如低濃度的TGF-β與IL-6協(xié)同作用可促進(jìn)Th17分化,而高濃度的TGF-β促進(jìn)Foxp3表達(dá),通過與ROR γ t的直接結(jié)合,抑制Th17形成,但這種抑制作用可以被IL-6、IL-21和IL-23所阻斷[30]。維甲酸也可以通過上調(diào)Foxp3表達(dá),使分化偏向Treg方向。另外一種配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體也調(diào)控著Treg和Th17之間的平衡。進(jìn)一步研究表明,無論是iTreg還是nTreg,在IL-6、IL-1β和IL-2等細(xì)胞因子作用下都可以重分化為 Th17細(xì)胞,并且表達(dá) ROR γ t,此過程中 Foxp3的下調(diào)依賴于 STAT3,而 IL-17 的 表 達(dá) 則依賴于 ROR γ t、ROR α和STAT3[31]。

在體內(nèi)阻斷這些關(guān)鍵的細(xì)胞因子,如 IL-6,可能會使Th17細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化,抑制自身免疫性疾病的發(fā)生以及阻止移植物的排斥。另外,值得注意的是,注射Treg細(xì)胞到含有高水平致炎癥因子的環(huán)境(比如AID患者和接受器官移植的患者等),如果它們在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為“致病性”Th17細(xì)胞,這將會對利用Treg細(xì)胞進(jìn)行治療帶來影響。因此有關(guān)Treg細(xì)胞與Thl7細(xì)胞之間的相互關(guān)系和細(xì)胞因子在其中的作用機(jī)制,以及它們在免疫排斥/耐受中的作用還需要進(jìn)一步的研究。

[1]Sakaguchi S,Yamaguchi T,Nomura T,et al.Regulatory T cells and immune tolerance[J].Cell,2008,133(5):775.

[2]Gershon RK,Kondo K.Cell interactions in the induction of tolerance:the role of thymic lymphocytes[J].Immunol,1970,18:723.

[3]S.Sakaguchi,N.Sakaguchi,M.Asano,et al.Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains[CD25].Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases[J].J Immunol 1995,155:1151.

[4]Han Y,Guo Q,Zhang M,et al.CD69+CD4+CD25-T cells,a new subset of regulatory T cells,suppress T cell proliferation throughmembrane bound TGF-β1[J].J Immunol,2009,182(1):111.

[5]Levings MK,Allan S,d'Hennezel E,et al.Functional dynamics of naturally occurring regulatory T cells in health and autoimmunity[J].Adv Immunol,2006,92:119.

[6]Chentoufi AA,Binder NR,Berka N,et al.Advances in type I diabetes associated tolerance mechanisms[J].Scand J Immunol,2008,68(1):1.

[7]Costantino CM.Baecher Allan CM,Hailer DA.Human regulatory T cells and autoimmunity[J].Eur J Immunol,2008,38(4):921.

[8]Cao D,Malmstrom V,BaecherAllan C,et al.Isolation and functional characterization of regu latory CD25 CD4 T cells from the target organ of patients with rheumatoid arthritis[J].Eur J Immunol,2003,33:215.

[9]Van Amelsfort JM,Jacobs KM,Bijlsma JW,et al.CD4 CD25 regulatory T cells in rheumatoid arthritis:differenees in the presence,phenotype,and function between peripher blood and synovial fluid[J].Arthritis Rheum,2004,50(9):2775.

[10]Longhi MS,HussainMJ,Mitry RR,et al.Functional study of CD4 CD25 regulatory T cells in health and autoimmune hepatitis[J].J Immunol,2006,176(7):4484.

[11]Lan RY,Cheng C,Lian ZX,et al.Liver targeted and peripheral blood alterations of regulatory T cells in primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2006,43(4):729.

[12]Sasaki M,Ikeda H,Sawada S,et al.Naturally-occurring regulatory T cells are increased in inflamed portal tracts with cholangiopathy in primary biliary cirrhosis[J].J Clin Pathol,2007,60(10):1102.

[13]Aggarwal S,Ghilardi N,Xie MH,et al.Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the productionof interleukin-17[J].J Biol Chem,2003,278(3):1910.

[14]Weaver CT,Murphy KM.The central role of the Th17 lineage in regulating the inflammatory/autoimmune axis[J].Semin Immunol,2007,19(6):351.

[15]Harrington LE,Hatton RD,Mangan PR,et al.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J].Nat Immunol,2005,6(11):1123.

[16]Chen Z,Laurence A,O'Shea JJ.Signal transduction pathways and transcriptional regulation in the control of Th17 differentiation[J].Semin Immunol,2007,19(6):400.

[17]Izcue A,Hue S,Buonocore S,et al.Interleukin-23 restrains regulatory T cell activity to drive T cell-dependent colitis[J].Immunity,2008,28(4):559.

[18]Volpe E,Servant N,Zollinger R,et al.critical function for transforming growth factor-beta,interleukin 23 and proinflammatory cytokines in driving and modulating human T(H)-17 responses[J].Nat Immunol,2008,9(6):650.

[19]Izcue A,Hue S,Buonocore S,et al.Interleukin-23 restrains regulatory T cell activity to drive T cell-dependent colitis[J].Immunity,2008,28:559.

[20]Acosta-Rodriguez EV,Napolitani G,Lanzavecchia A,et al.Interleukins 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells[J].Nat Immunol,2007,8(9):942.

[21]Wilson NJ,Boniface K,Chan JR,et al.Development,cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells[J].Nat Immunol,2007,8(9):950.

[22]Chen Z,O'Shea JJ.Th17 cells:a new fate for differentiating helper T cells[J].Immunol Res,2008,41(2):87.

[23]Parsonage G,Filer A,Bik M,et al.Prolonged granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-dependent,neutrophil survival following rheumatoid synovial fibroblast activation by IL-17 and TNFalpha[J].Arthritis Res Ther,2008,10(2):R47.

[24]Annunziato F,Cosmi L,Santarlasci V,et al.Phenotypic and functional features of human Th17 cells[J].J Exp Med.2007;204(8):1849.

[25]Fina D,Sarra M,Fantini MC,et al.Regulation of gut inflammation and th17 cell response by interleukin-21.Gastroenterology[J].2008,134(4):1038.

[26]Vaknin-Dembinsky A,Balashov K,Weiner HL.IL-23 is increased in dendritic cells in multiple sclerosis and down-regulation of IL-23 by antisense oligos increases dendritic cell IL-10 production[J].J Immunol,2006,176(12):7768.

[27]Garrett-Sinha LA,John S,Gaffen SL.IL-17 and the Th17 lineage in systemic lupus erythematosus[J].Curr Opin Rheumatol,2008,20(5):519.

[28]Lan RY,Salunga TL,Tsuneyama K,et al.Hepatic IL-17 responses in human and murine primary biliary cirrhosis[J].J Autoimmun,2009,32(1):43.

[29]Rong GH,Zhou YH,Xiong YS,et al.Imbalance between T helper type 17 and T regulatory cells in patients with primary biliary cirrhosis:the serum cytokine profile and peripheral cell population[J].Clin Exp Immunol,2009,156(2):217.

[30]Zhou L,Lopes JE,Chong MM,et al.TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function[J].Nature,2008,453(7192):236.

[31]Deknuydt F,Bioley G,Valmori D,et al.IL-1beta and IL-2 convert human Treg into T(H)17 cells[J].Clin Immunol,2009,131(2):298.

1007-4287(2010)07-1152-04

國家863項目(2006AA02Z496)

周運恒(1976-),男,博士,主要從事自身免疫性疾病的研究。

2010-03-26)