劉鵬，鄭志魁，戚峰，劉彤

論著

143例胃腸道間質(zhì)瘤的外科診治及預(yù)后分析

劉鵬，鄭志魁，戚峰，劉彤

目的：探討胃腸道間質(zhì)瘤的臨床病理特征及外科診治情況，分析影響預(yù)后相關(guān)因素。方法：回顧性分析經(jīng)手術(shù)治療的143例患者的臨床資料。結(jié)果：發(fā)生于胃42.7%，小腸35.0%，腹痛不適44.1%，消化道出血或貧血28.0%。131例手術(shù)完整切除，免疫組化表型CD117陽(yáng)性率為98.5%。中位生存時(shí)間為64.0個(gè)月，1、3、5年生存率分別為89.7%,72.4%和53.4%。手術(shù)切除的完整性和危險(xiǎn)程度分級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P<0.05)。結(jié)論：胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)前確診率較低，手術(shù)完整切除是主要治療手段，伊馬替尼治療晚期患者有一定療效。影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素是腫瘤危險(xiǎn)程度分級(jí)、手術(shù)切除的完整性和伊馬替尼治療。

胃腸道間質(zhì)瘤；診斷；外科治療；免疫組織化學(xué)；伊馬替尼；預(yù)后因素

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST)是獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，其年發(fā)病率為1/10萬(wàn)～2/10萬(wàn)[1-2],近10年來(lái)隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制和臨床病理特點(diǎn)的深入研究，GIST的診治水平有了很大的提高。我們根據(jù)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2000年1月—2008年10月收治的143例患者的臨床資料，回顧性分析了本病的臨床病理特點(diǎn)、診治效果及預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料143例患者中男79例，女64例；年齡20～81歲，平均年齡(48.0±5.3)歲。平均住院時(shí)間21 d。均接受手術(shù)治療。術(shù)前無(wú)伊馬替尼等藥物使用史。

1.2 研究方法收集患者的病歷資料，分析GIST患者的年份分布、臨床病理特點(diǎn)、影響預(yù)后的相關(guān)因素等，其中參照Fletcher等[3]推薦的標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤大小和核分裂數(shù)來(lái)判定惡性程度:GIST直徑<2 cm,核分裂數(shù)<5個(gè)/50 HPF，為極低危；直徑2～5 cm,核分裂數(shù)<5個(gè)/50 HPF,為低危；直徑<5 cm,核分裂數(shù)6～10個(gè)/50 HPF,或直徑5～10 cm,核分裂數(shù)<5個(gè)/50 HPF,為中危；直徑>5cm,核分裂數(shù)>5個(gè)/50 HPF,或僅直徑>10 cm,或核分裂數(shù)>10個(gè)/50 HPF,為高危。隨訪方式包括定期復(fù)查、電話隨訪等。生存期按自確診之日至末次隨訪日或死亡時(shí)間計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，Kaplan-Meier乘積極限法計(jì)算生存率，單因素分析應(yīng)用log-rank檢驗(yàn)，多因素分析應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例年份分布特點(diǎn)GIST例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，其中體積較小(<5 cm)者所占比例逐年增加，體積較大(>5 cm)例數(shù)基本持平（圖1）。

圖1 143例GIST患者年份分布

2.2 臨床表現(xiàn)與發(fā)生部位本組143例患者中臨床首發(fā)癥狀主要為腹痛不適44.1%(63例)、消化道出血18.2%(26例）或貧血9.8%(14例)；無(wú)臨床癥狀10.5%(15例)，其中以小腸患者無(wú)癥狀率最高（14.0%）。詳見(jiàn)表1。GIST位于胃61例（42.7%）、十二指腸11例（7.7%）、小腸50例（35.0%）、結(jié)直腸13例（9.1%）、其他部位8例（5.2%）。

表1 GIST的首發(fā)臨床表現(xiàn)與發(fā)生部位（n=143）

2.3 輔助檢查和術(shù)前診斷119例術(shù)前行內(nèi)鏡檢查，其中胃鏡89例、小腸鏡38例和結(jié)腸鏡17例。106例表現(xiàn)為黏膜下腫瘤。103例行超聲內(nèi)鏡檢查，提示腫瘤起源于固有肌層。術(shù)前僅6例獲得活檢病理確診。114例行螺旋CT檢查，101例確定腫瘤位置。4例行MRI檢查發(fā)現(xiàn)2例肝轉(zhuǎn)移灶，1例腹膜轉(zhuǎn)移灶。23例貧血。92例(64.3%)術(shù)前臨床診斷為GIST。

2.4 治療方式按組織病理學(xué)檢查距瘤體邊緣1 cm或大于1 cm的范圍內(nèi)瘤細(xì)胞陰性，定義為完整切除。143例手術(shù)患者中131例完整切除，12例未完整切除(姑息性切除術(shù)8例，短路手術(shù)4例)。完整切除術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移32例。13例接受了伊馬替尼治療，其中包括4例未完整切除及9例完整切除術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者；具有服藥適應(yīng)證而未服藥31例，失訪2例。

2.5 病理及免疫組化特點(diǎn)143例患者均經(jīng)病理檢查確診為GIST，其中139例切除標(biāo)本中腫瘤直徑最小0.5～19 cm,平均（5.2±1.1）cm。腫瘤鏡下表現(xiàn)為梭形細(xì)胞型112例（78.3%）、上皮樣細(xì)胞型21例（14.7%)、多形性細(xì)胞型10例(7.0%)3種基本細(xì)胞類(lèi)型；極低危組23例、低危組52例、中危組21例、高危組43例。免疫組化CD117(酪氨酸激酶因子受體)陽(yáng)性140例(98.0%)，CD34（骨髓干/祖細(xì)胞抗原）陽(yáng)性98例(68.5%)。

2.6 隨訪隨訪截止時(shí)間為2009年12月，有效隨訪137例，隨訪時(shí)間14～117個(gè)月，死亡59例。中位生存期64.0個(gè)月，1、3和5年的總生存率分別為89.7%,72.4%,53.4%，總體生存曲線見(jiàn)圖2。

2.7 影響預(yù)后的因素單因素分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤部位、危險(xiǎn)程度分級(jí)、腫瘤直徑大小、核分裂計(jì)數(shù)、手術(shù)切除的完整性、伊馬替尼治療是影響預(yù)后的因素。多因素分析顯示，危險(xiǎn)程度分級(jí)、手術(shù)切除的完整性是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。見(jiàn)表2。手術(shù)切除完整性、危險(xiǎn)程度分級(jí)及伊馬替尼治療的生存曲線見(jiàn)圖3、圖4、圖5。

表2 相關(guān)因素對(duì)59例死亡患者預(yù)后的影響

圖2 59例死亡患者生存曲線

圖3 59例死亡患者2種術(shù)式生存曲線

圖4 59例死亡患者4種危險(xiǎn)程度生存曲線

圖5 伊馬替尼治療的生存曲線

3 討論

GIST起源于胃腸壁Cajal細(xì)胞或與Cajal細(xì)胞同源的間葉干細(xì)胞，好發(fā)于胃（40%～60%)和小腸(30%～40%)[4-5]，本組發(fā)生在胃者占44.1%，小腸者33.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本組GIST手術(shù)治療病例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，體積較小(<5 cm)的所占比例逐年增加，這可能與人們對(duì)GIST的診治水平不斷提高有關(guān)。

GIST的診斷主要靠免疫組化CD117檢查。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，80%～85%的GIST存在c-kit基因突變蛋白CD117的表達(dá)[6]。本組中CD117陽(yáng)性率為98.5%。GIST術(shù)前診斷較困難，一是臨床表現(xiàn)缺乏特異性，二是術(shù)前輔助檢查對(duì)GIST的診斷大多無(wú)定性價(jià)值。本組調(diào)查中，腹痛不適、消化道出血及貧血癥無(wú)一具有診斷的特異性。內(nèi)鏡下活檢不易獲取腫瘤組織，本組術(shù)前僅6例確診。CT僅能定位并顯示瘤體與周?chē)M織結(jié)構(gòu)的關(guān)系。

國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，所有GIST均具有潛在惡性[5],因此應(yīng)盡早進(jìn)行治療。但GIST對(duì)化療、放療均不敏感，所以現(xiàn)有治療方法主要是手術(shù)切除[7]。Haluk[8]認(rèn)為，切緣距瘤體1 mm以上無(wú)腫瘤細(xì)胞殘存為完整切除。本組將距瘤體邊緣1 cm或大于1 cm的范圍內(nèi)瘤細(xì)胞陰性視為完整切除。GIST以腹膜及肝轉(zhuǎn)移為主，極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以手術(shù)不需要行根治性淋巴結(jié)清掃[9]。GIST術(shù)后常復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，即使首次完整切除腫瘤，術(shù)后仍有50%左右的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[10]。因此所有的GIST患者都應(yīng)長(zhǎng)期隨訪。本組完整切除術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移者32例，平均復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時(shí)間17個(gè)月，9例行二次手術(shù)完全整切除。但有文獻(xiàn)[11]報(bào)道再次手術(shù)并不提高生存率。

伊馬替尼的應(yīng)用開(kāi)辟了GIST治療的新領(lǐng)域。本組有13例患者應(yīng)用，均為無(wú)法再次手術(shù)治療的晚期患者，生存期12～61個(gè)月，中位生存期49.0個(gè)月，顯著高于29例未應(yīng)用伊馬替尼的晚期患者（P< 0.05)。本組2例出現(xiàn)眼瞼周?chē)[，癥狀較輕，未給予處理。Jason等[12]認(rèn)為：用伊馬替尼治療約兩年后，Kit基因外顯子11序列的突變，會(huì)造成大部分患者會(huì)產(chǎn)生藥效抵抗，從而降低伊馬替尼的治療效果。由于本組應(yīng)用伊馬替尼例數(shù)較少，并未進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室研究及療效的評(píng)估。

近年來(lái)相關(guān)研究對(duì)于GIST患者的預(yù)后影響因素已逐漸明確，已有相當(dāng)數(shù)量的文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤部位、危險(xiǎn)程度分級(jí)、腫瘤大小、核分裂計(jì)數(shù)、手術(shù)切除的完整性是影響預(yù)后的因素。本組對(duì)死亡患者的調(diào)查中，對(duì)于腫瘤位置分析，25例胃間質(zhì)瘤患者的1、3、5年存活率為92.0%、68.0%、56.0%,20例小腸間質(zhì)瘤患者為85.0%、65.0%、50.0%。單因素生存分析顯示，不同部位間質(zhì)瘤的存活率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡(60歲為臨界)作為本組單因素分析中的預(yù)后因素（P<0.05），可能與本組年齡大的患者手術(shù)耐受力差且合并心血管等重要臟器疾病較多的原因有關(guān)。單因素分析，完整切除組與未完整切除組的中位生存時(shí)間分別為69.0個(gè)月和23.0個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。并且多因素生存分析顯示，手術(shù)切除完整與否是獨(dú)立的預(yù)后因素。危險(xiǎn)程度分級(jí)也作為本組獨(dú)立的預(yù)后因素。極低危組、低危組、中危組及高危組的5年存活率分別為75.0%、61.9%、50.0%和36.8%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.001)。國(guó)外文獻(xiàn)[13]報(bào)道，P16基因的陽(yáng)性表達(dá)在高危組和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組提示更差的預(yù)后。本組逐步回歸結(jié)果顯示，最終對(duì)GIST患者生存率有影響的因素是手術(shù)切除的完整性和腫瘤的危險(xiǎn)程度分級(jí)，從相對(duì)危險(xiǎn)程度的符號(hào)與大小來(lái)看，與完整手術(shù)切除相比，未完整手術(shù)切除患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)將增大到3.257倍；未應(yīng)用伊馬替尼治療患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)將增大到3.941倍?；颊呶ｋU(xiǎn)程度分級(jí)每大一級(jí)，術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)將增大到1.631倍。本組研究提示，完整手術(shù)切除可能延長(zhǎng)GIST患者的手術(shù)后生存期；危險(xiǎn)程度分級(jí)低和應(yīng)用伊馬替尼的患者預(yù)后要分別優(yōu)于危險(xiǎn)程度高和未用伊馬替尼的患者。

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（收稿：2010-03-06修回：2010-06-10）

（責(zé)任編輯齊清會(huì)）

Surgical Treatment of 143 Cases of Gastrointestinal Stromal Tumors

Liu Peng,Zheng Zhikui,Qi Feng,

et al.Department of General Surgery,Tianjin Medical University,General Hospital,Tianjin General Surgery Institute(300052),China

ObjectiveTo explore the clinicopathological characteristics,demonstrate the condition of diagnosis and treatment and analyze the risk factors of prognosis of gastrointestinal stromal tumors(GIST). MethodsThe clinical data of 143 operated cases of GTST were enrolled into retrospective analysis.Results The stomach and intestine were the two most common locations with the constituent ratios of 42.7%and 35.0% respectively.The common and first clinical symptoms were abdominal pain or discomfort(44.1%),and gastrointestinal(GI)tract bleeding and anemia(28%).The tumors were completely removed in 131 cases.The immunohistochemical analysis revealed that the positive rate of CD117 was 98.5%.The median survival time was 65.0 months.The overall 1,3,and 5 year survival rates were 91.8%,73.3%and 52.1%respectively.Using multivariate analysis,it was found that tumor completely resected and malignant risk of tumor were two independent prognostic factors(P<0.05).ConclusionThe primary treatment of GIST is complete surgical resection.Patients with advanced GISTs achieved clinical benefit with imatinib.Tumor completely resected risk of malignancy and imatinib treatment are independent prognostic factors.

gastrointestinal stromal tumors,diagnosis,surgical treatment,immunohistochemistry,imatinib, prognosis

R656.6

A

1007-6948(2010)05-0522-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2010.05.002

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普通外科（天津300052）

劉彤,Tel:022-63063901,E-mail:gfc980218@yahoo. cn