王文武，吳善水，夏利花

人口的老齡化使得老年乳腺癌的發(fā)病率在逐年增加，在發(fā)達(dá)國(guó)家，50%的乳腺癌患者為65歲以上的婦女[1]。老年乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn)與年輕乳腺癌不同，研究其臨床及生物學(xué)特點(diǎn)有實(shí)際的臨床價(jià)值。我們總結(jié)了2001年1月—2009年5月期間161例65歲以上老年乳腺癌占同期1 412例乳腺癌的13.95%的臨床及生物學(xué)特點(diǎn)并探討Her-2/neu在老年乳腺癌中的表達(dá)及意義。

1 臨床資料

本組共161例，89例合并有冠心病、高血壓、腦血栓、糖尿病等，中位年齡69歲，年齡最大98歲。臨床應(yīng)用AJCC對(duì)乳腺癌TNM分期(第6版)進(jìn)行全面重新統(tǒng)一分期[2]。均經(jīng)病理檢查確診。Ⅰ～ⅢA期為可手術(shù)組，ⅢB～Ⅳ期為不可手術(shù)組。

2 方法

2.1 研究方法 免疫組化方法用DAKO公司的Envision Tm二步法，用已知的陽(yáng)性乳腺癌切片作陽(yáng)性對(duì)照，用PBS代替一抗作陰性對(duì)照。鏡下觀察：對(duì)細(xì)胞膜及細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色或棕黃色顆粒的細(xì)胞作為陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行分析，Her-2/neu陽(yáng)性部位在細(xì)胞膜，ER、PR陽(yáng)性部位在細(xì)胞核；根據(jù)整張切片中陽(yáng)性細(xì)胞占全部細(xì)胞的比例定為：（-）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<10%；（+）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)10%～30%；（++）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)30%～50%；（+++）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>50%。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)處理采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 臨床與病理特點(diǎn) 161例患者中，145例以乳房腫塊為首發(fā)癥狀，占93.17%；Ⅰ期12例，ⅡA 23例，ⅡB42例，ⅢA 35例，ⅢB 32例，ⅢC 14例，Ⅳ期3例。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌是老年乳腺癌的主要病理類型，占全部患者的76.4%（123例）。19例見(jiàn)脈管瘤栓。免疫組化檢結(jié)果：HER-2/neu-～+133例（82.6%），HER-2/neu++～+++28例（17.4%）。ER+者102例（58.7%），PR+者84例（52.5%），ER/PR（+）者65例（63.7%）；

3.2 HER-2/neu的表達(dá)與分期的關(guān)系相關(guān)性分析本組資料說(shuō)明老年乳腺癌患者中HER-2/neu的表達(dá)與分期呈負(fù)相關(guān)（P<0.05)，見(jiàn)表1。

注：HER-2/neu的表達(dá)比較，P＜0.05

4 討論

隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌的分子預(yù)后指標(biāo)越來(lái)越受到人們的重視，其中HER-2/neu尤其受到關(guān)注。老年人由于缺乏定期普查，加之對(duì)于乳腺癌的認(rèn)識(shí)不足，許多老年乳腺癌患者就診時(shí)病期偏晚。老年患者內(nèi)科合并癥多，在治療上帶來(lái)許多困難，所以有人將老年乳腺癌歸為特殊類型。

HER-2/neu原癌基因HER-2(或C-erbB-2)為一正常細(xì)胞基因,位于人染色體17q21,克隆長(zhǎng)度1 838 bp,可轉(zhuǎn)錄4.8 kbm RNA,由其編碼的HER-2蛋白定位于細(xì)胞膜上,分子量為185 KD,是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,其結(jié)構(gòu)和功能與表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)相似,該蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化過(guò)程中起重要作用。據(jù)報(bào)道,在原發(fā)性乳腺癌、卵巢癌及胃癌等腫瘤中存在,該基因擴(kuò)增、重排及過(guò)度表達(dá)等。HER-2蛋白在正常的乳腺細(xì)胞(甚至不典型增生)中低表達(dá),而在25%～30%的乳腺癌中高表達(dá),轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER-2的表達(dá)可能要比乳腺原位癌高一些，HER-2蛋白在正常組織中的功能目前尚不清楚。

HER-2的擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[3]。很多研究發(fā)現(xiàn)，在晚期乳腺癌患者中，HER-2/neu和預(yù)后存在相關(guān)性[4]。一個(gè)基于27 000例患者的關(guān)于HER-2/neu狀態(tài)與預(yù)后關(guān)系的綜述發(fā)現(xiàn)，約有90%都報(bào)道了HER-2/neu擴(kuò)增或其蛋白過(guò)度表達(dá)與復(fù)發(fā)和生存率低呈正相關(guān)。很明顯，HER-2/neu陽(yáng)性狀態(tài)作為一個(gè)預(yù)后不良指標(biāo)的觀點(diǎn)，是得到大家一致公認(rèn)的。

HER-2/neu原癌基因可經(jīng)不同途徑予以激活,并決定了乳腺癌的惡性生物學(xué)行為,如侵襲、轉(zhuǎn)移、對(duì)化療的抗性和患者的預(yù)后不良等。因此,采用多途徑檢測(cè)分析HER-2基因的異常改變，對(duì)指導(dǎo)臨床有著重要意義。老年乳腺癌的腫瘤生物學(xué)侵蝕性較低，細(xì)胞增生指數(shù)標(biāo)記顯示生長(zhǎng)緩慢，用H3標(biāo)記的胸甘指數(shù)很低，腫瘤多為二倍體且組織學(xué)分級(jí)低，腫瘤細(xì)胞的基因改變通常反映出侵蝕性較低,包括正常p53表達(dá)及表皮生長(zhǎng)因子(EGF-1)與HER-2/neu表達(dá)缺失。本組資料HER-2/neu的表達(dá)在可手術(shù)組與不可手術(shù)組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明老年乳腺癌患者中HER-2/neu狀態(tài)與分期呈負(fù)相關(guān)，提示老年乳腺癌患者預(yù)后可能更好。但是，對(duì)于HER-2/neu（++～+++）的老年乳腺癌患者，在治療和隨訪時(shí)都應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。陳藝華等[5]曾報(bào)道乳腺癌組織中HER-2/neu過(guò)度表達(dá)與腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)，而該因素正是反映腫瘤局部生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及沿淋巴道轉(zhuǎn)移的能力。故認(rèn)為HER-2/neu過(guò)度表達(dá)的乳腺癌具有更強(qiáng)的浸襲性和轉(zhuǎn)移能力，預(yù)后較差。吳唯等[6]通過(guò)對(duì)青老年乳腺癌中HER-2/neu的表達(dá)分析認(rèn)為HER-2/neu基因型及表型的改變發(fā)生在腫瘤轉(zhuǎn)移之前，而且在轉(zhuǎn)移中保存，亦提示HER-2/neu過(guò)度表達(dá)與臨床分期相關(guān)。HER-2/neu可能是判斷乳腺癌預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。本文認(rèn)為對(duì)HER-2/neu過(guò)表達(dá)患者，在治療上除根據(jù)臨床分期、生物學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療外，還應(yīng)考慮老年患者的生存質(zhì)量和自然壽命等問(wèn)題。

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[5]陳藝華，董敬朋，李春德，等.人乳腺癌c-erbB-2基因擴(kuò)增及過(guò)度表達(dá)的研究[J].中華腫瘤雜志，1995，17（1）：16.

[6]吳唯，唐中華，易文君，等.C-erbB-2基因在青老年乳腺癌中的表達(dá)及其意義[J].中國(guó)普通外科雜志，2003，12（5）：377.