五價輪狀病毒疫苗納入新西蘭兒童免疫接種計劃的預(yù)算影響與成本-效果分析

目的：預(yù)測（1）新西蘭5歲以下兒童輪狀病毒疾病負擔(dān)（rotavirus disease burden）；（2）五價輪狀病毒疫苗（pentavalent rotavirus vaccine，PRV）納入國家免疫計劃的健康效益、預(yù)算影響和成本-效果。方法：建立靜態(tài)均衡模型評價5年連續(xù)出生隊列（five successive birth cohorts）接種PRV[三劑的覆蓋率85%，每劑50新西蘭元（新元）]的健康效益與預(yù)算影響，第5年從社會角度進行項目的成本-效果評價，未來健康效益貼現(xiàn)率為3.5%。結(jié)果：5歲前，每5人中就有1人因輪狀病毒腸胃炎就醫(yī)，每43人中有1人住院。2009年，預(yù)計住院病例為1506人（476人/10萬人；95%CI，451～502），不需要住院的輪狀病毒腸胃炎急診（Emergency Department，ED）病例3086人，僅需初級保健護理的10 120人。年社會成本707萬新元，其中住院成本占41%，看護者收入損失占25%。對連續(xù)出生隊列免疫5年，健康效益將提高，疾病成本可降低78%。到第5年，輪狀病毒腸胃炎住院病例為1191人，ED病例2442人，需初級保健護理的9762人，可避免0.8例死亡。避免1例初級保健護理的輪狀病毒腸胃炎需要對6個兒童進行免疫接種；避免1例住院治療需要免疫接種49人；避免1例死亡需要免疫接種73357人。增量成本為299萬新元，每劑疫苗保本價格（break-even price）為32.39新元（以2006年價格計）。避免1例住院的成本為2509新元，避免1例尋求醫(yī)療幫助的成本為305新元。第5年獲得的每個生命年（life-year）成本為143079新元，每個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）成本為46092新元（26774美元）。每個QALY成本對發(fā)病率、疫苗價格和效果、兒童生命質(zhì)量損失、病死率及看護者收入損失敏感。結(jié)論：從社會角度來看，將PRV納入新西蘭兒童免疫計劃，會以低廉成本獲得QALY，具有重大臨床效益。

成本-效果 腸胃炎 免疫接種 輪狀病毒 疫苗

一、導(dǎo)言

輪狀病毒是全球嬰幼兒嚴重腸胃炎的最常見起因，5歲之前幾乎所有兒童都感染過輪狀病毒。每年輪狀病毒可引發(fā)5歲以下兒童1.14億人腹瀉，2500萬人到診所就診，240萬人住院，超過50萬人死亡[1,2]。雖然死亡病例大多數(shù)發(fā)生在發(fā)展中國家，但工業(yè)化國家每年因輪狀病毒腸胃炎住院的兒童也多于22萬[1,3]，其中美國6萬[4]，歐盟8.7萬[5]，澳大利亞1萬[6]。在這些工業(yè)化國家，有10名住院治療的輪狀病毒腸胃炎患者，就有6～20人只需接受急診治療[7,8]，50～100人只需接受初級衛(wèi)生保健護理[3,7,8]。此外在溫帶氣候國家，輪狀病毒在每年的冬春季流行，恰好趕上呼吸道病毒活動高峰期，這會給衛(wèi)生保健機構(gòu)帶來進一步壓力，例如醫(yī)院可能會因此取消擇期手術(shù)（elective surgery），而且大大增加了院內(nèi)感染的風(fēng)險[9]。輪狀病毒腸胃炎每年的健康和社會相關(guān)成本，估計美國為10億美元[10]，歐盟為5.50億歐元[11]，澳大利亞的直接醫(yī)療成本估計為2600萬澳元[7]。

雖然環(huán)境衛(wèi)生、個人衛(wèi)生、食物及水質(zhì)的改善帶來了巨大的健康效益，但輪狀病毒疾病的發(fā)病率在工業(yè)化國家和發(fā)展中國家卻依然相同[1,10]。輪狀病毒疫苗是能夠控制輪狀病毒疾病的唯一公共衛(wèi)生干預(yù)手段。歐洲和美國的臨床研究表明，已經(jīng)批準上市的兩種口服疫苗對導(dǎo)致住院或急診的嚴重輪狀病毒腸胃炎的效果在85%～96%[12,13]。其中一種疫苗（Rotarix，比利時Rixensart的葛蘭素史克公司生產(chǎn)） 是含RIX4414株的P1A[8]G1型人單價減毒活疫苗；另一種（PRV或RotaTeq，由位于美國新澤西州Whitehouse Station的默克公司生產(chǎn)）為自然減毒的五價人-牛重組活疫苗，含4種全球最常見的人G血清型（G1-G4）和最常見的人P血清型（P1A[8]）。雖然這兩種疫苗的菌株不同，但都可以提供對多菌株感染的預(yù)防，包括疫苗中沒有的菌株。此外這兩種疫苗耐受性良好，未出現(xiàn)首個批準的輪狀病毒疫苗RotaShield接種時曾發(fā)生過的罕見并發(fā)癥——腸套疊（intussusception）[12-14]。輪狀病毒疫苗現(xiàn)已在100多個國家批準上市，歐洲、拉丁美洲的10個國家以及美國和澳大利亞已將輪狀病毒疫苗納入國家兒童免疫計劃。

其他國家在決定將輪狀病毒疫苗納入國家免疫計劃前，大多會對這些疫苗進行經(jīng)濟性評估。因為即便是相鄰地區(qū)，由于在初級保健的獲得、轉(zhuǎn)診模式、疾病管理、住院政策、單位成本及診斷編碼實踐準確性上的差異，導(dǎo)致國家之間的住院率和成本有很大差異[1,8,15]。

由于新西蘭輪狀病毒腸胃炎的年成本及免疫接種效果還不清楚，目前的研究將評估新西蘭輪狀病毒腸胃炎的疾病負擔(dān)及PRV納入國家兒童免疫計劃后每年的健康效益、預(yù)算影響與成本-效果。由于疫苗對32周以上兒童的安全性和有效性數(shù)據(jù)不足，當(dāng)局未能提出強化免疫計劃（Catch-up program）方面的建議。

成本-效果的主要測量指標(biāo)是指連續(xù)出生隊列5年全面疫苗計劃的第5年，每獲得一個生命年的成本及每獲得一個QALY的成本。由于5歲以上的嚴重輪狀病毒腸胃炎病例很少，在此階段發(fā)病率會穩(wěn)定在一個新的水平[16]。成本-效果的次要指標(biāo)是每避免一例發(fā)病的成本及每避免一例住院的成本。本研究將從社會、衛(wèi)生保?。ㄕ筒∪耍┖驼甗衛(wèi)生部(Ministry of Health)和藥品管理機構(gòu)（Pharmaceutical Management Agency，PHARMAC）]角度進行分析。

二、方法

（一）疾病負擔(dān)

回顧2003年7月1日至2006年6月30日新西蘭衛(wèi)生信息服務(wù)局（NZHIS）發(fā)布的全國公立醫(yī)院出院數(shù)據(jù)，確認初診為急性腸胃炎[依照國際疾病分類(International Classification of Diseases)澳大利亞第十修訂版(10th revision, Australian modification)（ICD-10- AM）中，編碼為A00-A09和K52.9的“已知及不明原因感染性腹瀉”分類標(biāo)準]的5歲以下兒童。由于7天內(nèi)，住院的10382人中就有391人為再次住院（3.8%），而再住院者很可能是由原疾病引起的并發(fā)癥或住院期間院內(nèi)感染的另一種腸道疾病所致，故在發(fā)病率計算中再住院者被排除在外，但是在疾病負擔(dān)評估中被包括。2002 ～2003年急性腸胃炎死亡率數(shù)據(jù)同樣從NZHIS獲得[17]。

3歲以下兒童輪狀病毒腸胃炎發(fā)病率是將全國急性腸胃炎住院率根據(jù)輪狀病毒感染的比率經(jīng)過年齡和季節(jié)調(diào)整后估算的[18]。由于未獲得新西蘭3歲以上兒童輪狀病毒感染的比率，4歲和5歲兒童患嚴重輪狀病毒腸胃炎的比率按照2～3歲兒童的平均值經(jīng)季節(jié)性調(diào)整估算，該比率穩(wěn)定在0.45。由于新西蘭5歲以下兒童腸胃炎住院病例中，3歲以上兒童僅占14%，所以該比率對分析產(chǎn)出的影響相對較?。ㄒ姟叭⒔Y(jié)果”部分）。我們還保守地假設(shè)5歲以上兒童輪狀病毒腸胃炎發(fā)病率為零。對因腸胃炎住院兒童的時間最長且規(guī)模最大的研究來自澳大利亞墨爾本[19]。在這個長達13年的研究中，97%的輪狀病毒住院兒童不足5歲。該研究估計了2009～2019年5歲以下兒童急性輪狀病毒腸胃炎的病例數(shù)，其依據(jù)是假設(shè)2007年7月至2008年6月（出生64140人）的出生率10年內(nèi)保持穩(wěn)定，并根據(jù)成人隊列的全部死因死亡率進行調(diào)整[17]。

（二）免疫

用PRV免疫減少了輪狀病毒疾病的發(fā)生，急診率和住院率可分別下降94%和96%，但5個月齡的兒童在接種完最后一劑疫苗兩周后才能顯現(xiàn)效果[12]。然而NZHIS公布的全國公立醫(yī)院出院數(shù)據(jù)顯示，平均而言，嬰兒腸胃炎住院病例80%是在出生后的第二個6個月（半歲至1歲）出現(xiàn)的，如果PRV按照最近停止的口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗那樣的覆蓋率納入免疫計劃，該年齡段85%的兒童可以用PRV完全免疫[20]。因此，第一年的兩個半年需要分別分析，按照新西蘭免疫計劃，嬰兒在第一年接種一劑、兩劑還是三劑疫苗，要結(jié)合前半年的接種量進行調(diào)整。

由于未住院急診病例的糞便樣不經(jīng)常收集，而且沒有全國性輪狀病毒腸胃炎急診病例數(shù)據(jù)庫，輪狀病毒腸胃炎的急診發(fā)生率通過南奧克蘭米德爾莫爾（Middlemore Hospital）醫(yī)院腸道傳染?。↖CD10 A00-A09和K52.9）“急診治療”與“住院治療”的比率（2.05）進行估算。該比率與澳大利亞（2.22）[7]、英格蘭和威爾士（2.08）[21]輪狀病毒腸胃炎的比率很接近。該比率在敏感度分析中的變化為±30%。

同樣，由于沒有初級衛(wèi)生保健輪狀病毒腸胃炎的發(fā)病率數(shù)據(jù)，因此采用英國[21]和澳大利亞[7]研究中初級衛(wèi)生保健治療與住院治療的輪狀病毒腸胃炎病例的比率平均值估算，而英、澳的研究是以轉(zhuǎn)診到醫(yī)院的病例進行調(diào)整，并假設(shè)70%的住院病例為全科醫(yī)生（GP）[22]轉(zhuǎn)診。英國和澳大利亞的比率（分別為4.2和9.3）已作為敏感度分析的限度。大量的PRV III期隨機臨床試驗報告，安慰劑組“非緊急”就診人數(shù)超過住院人數(shù) 7倍[12]。由全科醫(yī)生轉(zhuǎn)診的住院病例百分比在敏感度分析中也有變化。

（三）PRV免疫計劃預(yù)算影響

一種新疫苗納入兒童免疫計劃至少應(yīng)保持5年，而且一般時間會更長。政府決策者需要了解疫苗納入計劃期間的預(yù)算影響，并了解在疫苗納入期過去之后考慮了所有相關(guān)成本和健康效益的成本-效果。因此我們開發(fā)了一種擴展表格靜態(tài)均衡經(jīng)濟模型（spreadsheet static equilibrium economic model），來顯示自2010年開始新西蘭連續(xù)出生隊列5年疫苗接種的效益、成本、預(yù)算影響及成本-效果。假設(shè)PRV保持其效果，第一年免疫接種的影響僅限于出生隊列，到第5年，隨著該隊列年齡的增長，保護范圍延伸至大多數(shù)5歲以下兒童。

模型中未包括不良事件，因為3個III期臨床試驗招募的71799例受試者的綜合安全性數(shù)據(jù)表明，PRV具有良好的安全性和耐受性[23]。特別是免疫接種后未增加腸套疊風(fēng)險或群集性病例[14,24]。對成本與健康效益進行了一項10年期范圍評估，之所以選擇10年期是因為5歲以上兒童嚴重腸胃炎發(fā)病率相當(dāng)?shù)?，連續(xù)出生隊列5年疫苗接種的影響在10年后幾乎結(jié)束?？醋o者的誤工根據(jù)英國大樣本隨機臨床試驗“輪狀病毒腸胃炎的流行病學(xué)與病毒種類在歐洲造成的公共健康與社會損失（REVEAL）[22]”的數(shù)據(jù)進行估算。

（四）成本-效果

嬰兒免疫計劃的成本-效果從該計劃的第5年獲得，屆時可避免的年病例數(shù)已趨于穩(wěn)定。傳統(tǒng)的成本-效果測量指標(biāo)如每獲得一個QALY的成本[25]，可以對不同的衛(wèi)生保健項目進行比較，但在兒童疾病中卻很難獲得可靠數(shù)據(jù)，因為腸胃炎雖為常見病也偶發(fā)嚴重病例，但病程短暫且在工業(yè)化國家死亡率低。況且一個QALY的成本很大程度上依賴于對病死率及生命質(zhì)量（健康狀態(tài)效用）的評估，具有一定的不確定性。因此也可以采用其他的經(jīng)濟產(chǎn)出指標(biāo)。

新西蘭兒童急性腸胃炎的死亡病例很少見，每年不超過1～2例[26]。新西蘭5歲以下兒童腸胃炎住院率與死亡率之比率（一種病死率的測量指標(biāo)），是以1990～2006年（住院）和1990～2004年（死亡）的數(shù)據(jù)計算的，為0.00048[27]，與法國（0.000534）[28]和澳大利亞（0.00040）[29]相當(dāng)，但高于英格蘭和威爾士（0.00020）[30]。我們采用的新西蘭特定年齡段腸胃炎病死率[27]，在敏感度分析中的變化為±50%。與兒童腸胃炎發(fā)病及其看護者相關(guān)的負效用（disutility）來自于加拿大最近的一項研究[31]。根據(jù)英國的腸胃炎就診模式進行轉(zhuǎn)換，一個兒童每次生病的損失為0.00220個QALY，而一名看護者的損失為0.00184個QALY[32]。該參數(shù)在敏感度分析中的變化為±50%。包括兩名看護者的負效用影響也在敏感度分析中進行了評估，以與其他研究進行比較[29,32]。

全體嬰兒免疫接種獲得的生命年可以通過避免的死亡數(shù)乘以新西蘭統(tǒng)計局(Statistics NZ)發(fā)布的新西蘭壽命表中的期望壽命獲得，并按每年3.5%的貼現(xiàn)率計算現(xiàn)值。全體嬰兒免疫獲得的QALYs，根據(jù)貼現(xiàn)后的生命年加上避免輪狀病毒住院、急診、全科醫(yī)生就診等病例給兒童和看護者帶來的效用之和獲得。其次的產(chǎn)出是在免疫計劃第5年避免一例輪狀病毒腸胃炎全科醫(yī)生就診或住院所需要的成本。

（五）疫苗管理與覆蓋率

如果PRV納入國家免疫計劃，就可以對能夠安全使用其他疫苗的每個出生隊列在6周齡、3個月齡和5個月齡進行免疫接種[10,24,33]。假設(shè)接受第一劑、第二劑和第三劑PRV免疫接種兒童的覆蓋率，與最近的全國免疫覆蓋率調(diào)查報告中近期停用的三劑口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗在上述年齡段使用的覆蓋率相同（分別為91%，89%和85%[20,33]），則連續(xù)出生隊列5年免疫計劃也可以達到上述覆蓋率的水平。

（六）疫苗效果

PRV 效果的III 期臨床試驗報告顯示，任何嚴重程度的輪狀病毒腸胃炎和嚴重輪狀病毒感染疾病分別減少了74%和98%[12]。非急診治療減少86%，急診治療減少93.7%，輪狀病毒腸胃炎住院減少95.8%。我們假設(shè)接種第一劑、第二劑和第三劑可減少住院和急診量83%、81%和95%[24]，減少全科醫(yī)生就診量75%、73%和86%。疫苗在生命第一年的效果根據(jù)預(yù)期的年齡覆蓋率按月齡調(diào)整。

20736名受試者參加的關(guān)鍵性III期臨床試驗“芬蘭擴展研究(The Finnish Extension Study)”報告稱，對需要急診或者住院的嚴重輪狀病毒感染，接種第三劑后直到3.1年，疫苗保護效果仍保持在94% [95%置信區(qū)間（CI）91%～96%]，屆時需要醫(yī)院護理的輪狀病毒感染病例會明顯減少[34]。在基線病例分析時，我們假設(shè)PRV保護效果依然穩(wěn)定5年。在敏感度分析中，我們調(diào)查了從第3年到第5年疫苗保護效果每年降低5%的影響。而5年以后的疫苗效果沒必要假設(shè)，因為5歲以上兒童輪狀病毒腸胃炎發(fā)生率很低[19]。

（七）直接醫(yī)療成本

從社會與衛(wèi)生保健角度，我們的分析采用了新西蘭4家最大醫(yī)院（米德爾莫爾、懷卡托、惠靈頓和克賴斯特徹奇）主要診斷為輪狀病毒腸胃炎（ICD10 A080）的5歲以下兒童連續(xù)住院的平均成本（通過對相應(yīng)醫(yī)院急性腸胃炎年住院病例數(shù)量加權(quán)），這些醫(yī)院都采用病人水平的成本核算系統(tǒng)。4家醫(yī)院350名患者的加權(quán)平均住院成本（包括1名住院者進入重癥監(jiān)護室）為1889新元（95%CI，1709～1990新元）。政府負擔(dān)的平均住院成本采用2003年7月至2006年6月（NZHIS）2398例輪狀病毒腸胃炎（ICD10 A080）連續(xù)病例的診斷相關(guān)組（DRG）成本權(quán)重乘以2006/2007年國家價格（3151元）進行計算。

通常由于急診的腸胃炎兒童不需要住院，也很少收集糞便樣，因此一般不知道病原體。我們估計米德爾莫爾醫(yī)院（n=139）和懷卡托醫(yī)院（n =69）208例主要診斷為輪狀病毒腸胃炎的急診但不需住院的5歲以下兒童的單位成本，是對相應(yīng)醫(yī)院該年齡段兒童的急性輪狀病毒腸胃炎年病例數(shù)加權(quán)后得到的。成本包括急診、兒科工作人員和管理的成本，以上各項的加權(quán)平均成本為585新元（95%CI，550～620新元），相應(yīng)信息無法從其他醫(yī)院獲得。但是作為比較，惠靈頓醫(yī)院的三級急診鑒別分類（即30分鐘之內(nèi)對急性腸胃炎兒童的常規(guī)鑒別分類水平）的平均價格為486新元。不需住院的急診兒童得到一盒（含10袋）口服補液（藥品補貼為2.86新元[35]；無共付）的處方。

在社區(qū)，PRV通常由有經(jīng)驗的護士給藥，可以有效代替近期撤銷的口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗，該疫苗已被一種滅活的注射脊髓灰質(zhì)炎疫苗取代[33]?，F(xiàn)在大多數(shù)初級保健服務(wù)按照人頭分配。由于PRV接種是在日常的免疫計劃工作中，口服凝膠所需要的額外處理工作最少，不太可能發(fā)生額外成本或政府補償。對非免疫接種的全科醫(yī)生就診，在本文撰寫時政府對6歲以下兒童的名義收費為39.70新元/次，其中包括一個有經(jīng)驗護士的補貼[36]。初級衛(wèi)生保健機構(gòu)不鼓勵對6歲以下兒童收取共付費用（copayment），由于沒有這方面信息且成本又比較低，我們排除了額外的尿布、藥品和有時需要的實驗室檢查等成本。

（八）非正式護理的非醫(yī)療成本

到醫(yī)院急診交通費的邊際成本按照0.20新元/公里計算，那么往返20公里路程一次則為4.00新元。需要住院的病例至少要往返兩次，成本加倍。全科醫(yī)生病例只發(fā)生很低的交通成本，該成本設(shè)為零。

（九）非正式護理的間接成本

2005年婦女生育年齡的中位數(shù)為30歲（新西蘭統(tǒng)計局）。按30～34歲女性年收入的中位數(shù)33000新元（新西蘭統(tǒng)計局）和70%的勞動力參與率[37]計算，用周末和假日進行調(diào)整，我們估計稅前誤工成本的中位數(shù)為每人每天59.36新元。由于沒有新西蘭照顧腸胃炎子女相關(guān)的誤工信息，我們采用英格蘭西北部的一項研究數(shù)據(jù)。該研究顯示輪狀病毒腸胃炎住院期間，91%的看護者平均誤工4.0天；該病急診的54%看護者誤工2.9天，全科醫(yī)生就診的20%看護者誤工7.5天[22]。美國的一項研究表明，在門診病人中心就診的輪狀病毒腸胃炎兒童的看護者平均誤工2天[38]。收入損失在敏感度分析中的變化為±30% 。

由于口服PRV可能會同其他計劃的幼兒疫苗免疫一同使用，我們假設(shè)免疫接種沒有占用額外的時間。因為沒有成本和發(fā)病率數(shù)據(jù)，本分析中不包括未就醫(yī)的家庭護理病例。這種評估是保守的，因為家庭護理病例會影響生活質(zhì)量、看護者的收入，以及非醫(yī)療成本諸如交通、口服補液、額外尿布和兒童護理方式的改變[39]。

（十）貼現(xiàn)率

對第5年的成本-效果分析按未來生命年3.5%的年貼現(xiàn)率計算，該貼現(xiàn)率被國家藥品管理局（National Pharmaceutical Management Agency）采用[40]。沒有未來成本。貼現(xiàn)率在敏感度分析中在 0%～5%間變化。預(yù)算影響分析中未使用貼現(xiàn)，因為該分析擬作為年度項目指導(dǎo)預(yù)算進行規(guī)劃，而不作“凈現(xiàn)值”分析。

表1顯示了該經(jīng)濟模型中引入的參數(shù)和參數(shù)的來源，潛在影響變量參數(shù)的敏感度分析范圍采用95%置信區(qū)間，在該區(qū)間有的參數(shù)可以得到（例如效果、住院率和住院成本等），有的只有保守、模糊的限度。

表1 經(jīng)濟模型參數(shù)

參數(shù)（范圍）　說明/來源疫苗效果（三劑）　III期臨床[12,24]住院　0.958（0.905，0.982）ED　0.937（0.888，0.965）GP　0.860（0.739，0.925）單劑（住院，ED）　0.83　.兩劑（住院，ED）　0.81單劑（GP和誤工）　0.75　從Ⅲ期臨床試驗外推[12,24]兩劑（GP和誤工）　0.73疫苗覆蓋率?一劑　0.910（0.895，0.925）　根據(jù)口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的使用[20]兩劑　0.890（0.874，0.906）三劑　0.846（0.825，0.867）發(fā)病率（住院）　見表2　范圍，±95%CI死亡病例（在1000例住院病例中）年齡＜12個月　1.37（±50%）年齡12～23個月　0.48（±50%）　新西蘭兒科協(xié)會[27]年齡24～35個月　0.56（±50%）年齡＞35個月　0用口服補液鹽的ED與GP患者比例　0.5（0.3，0.7）　REVEAL，英國數(shù)據(jù)[22]AGE的ED與住院之比率（見表2）　2.05（±30%）　奧克蘭米德爾莫爾醫(yī)院GP與住院之比率（見表2）　7.8（6.3，9.3）　澳大利亞[7]與英國的平均數(shù)[21]醫(yī)院就診病例中GP轉(zhuǎn)診比例　0.7（0.5，0.9）　從英國數(shù)據(jù)估算[22]疫苗保護降低（每年）3～5歲　0（5%）　III期臨床，第二個季節(jié)效果[63]3～4歲輪狀病毒引起AGE比例　0.45（±20%）其他參數(shù)2009～2020出生隊列　64140　2007.7至2008.6出生（新西蘭統(tǒng)計局）時間范圍　10年負效用（每個輪狀病毒事件）兒童　0.0022　Senecal等[31]護理人員　0.0018貼現(xiàn)率（生命年）　0.035（0.0，0.05）　PHARMAC[40]

* 米德爾莫爾、懷卡托、惠靈頓和克賴斯特徹奇醫(yī)院的平均數(shù)，各醫(yī)院急性腸胃炎住院加權(quán)值。?大多數(shù)全科醫(yī)生屬于按人頭付費的初級衛(wèi)生保健組織機構(gòu)；該估算基于假設(shè)的6歲以下兒童就醫(yī)補貼[36]。?因為PRV第一劑有效率約為80%，第一和第二劑的依從性較低或較高，對成本-效果影響較小。AGE：急性腸胃炎；CI：置信區(qū)間；DRG：診斷相關(guān)組；ED：未住院，在急診部就診；GP：全科醫(yī)生；NZHIS：新西蘭衛(wèi)生信息服務(wù)局；PHARMAC：藥品管理機構(gòu)；REVEAL：歐洲輪狀病毒胃腸炎流行病學(xué)與病毒種類的公共健康與社會損失估算；RVAGE：輪狀病毒急性腸胃炎。

三、結(jié)果

（一）疾病負擔(dān)

新西蘭輪狀病毒疾病衛(wèi)生保健負擔(dān)見表2，表中估計了2009年5歲以下兒童輪狀病毒相關(guān)疾病的住院、未住院的急診以及僅全科醫(yī)生就診的人數(shù)及發(fā)病率。大多數(shù)腸胃炎病例發(fā)生在冬春季，這個時期的病例占了83%。

在基線年（2009年），估計有1506名5歲以下兒童（發(fā)病率為476人/10萬人；95%CI，451～502）因輪狀病毒腸胃炎住院，大約3086例急診但未住院，10120例僅接受全科醫(yī)生診治，未就醫(yī)的例數(shù)不詳。3歲以下兒童輪狀病毒腸胃炎的住院率為661人/10萬人（95%CI，623～700）（未在表格中顯示），與之前估計的新西蘭相同年齡組兒童輪狀病毒住院率相當(dāng)[18]。這說明本研究中的方法學(xué)具有外部有效性。

到5歲時，每5個兒童將有1人因輪狀病毒腸胃炎就診，每43人中有1人需要住院。根據(jù)我們的假設(shè)，因急性輪狀病毒腸胃炎就診于全科醫(yī)生的5歲以下兒童大約有1/4需要轉(zhuǎn)診到醫(yī)院，其中1/3需要住院，其余不用住院的治療后即可出院。

表3是從社會角度表明的新西蘭輪狀病毒腸胃炎年成本，不包括沒有在衛(wèi)生保健系統(tǒng)內(nèi)尋求醫(yī)療服務(wù)的病例成本（707萬新元）。2/3的成本來自住院病例（包括急診），1/4為看護者收入損失的間接成本。5歲以下兒童年成本估計為22.17新元/人。

（二）PRV對疾病負擔(dān)的影響

圖1顯示了模型中PRV納入國家兒童免疫計劃5年內(nèi)每年的健康效益。對連續(xù)出生隊列進行輪狀病毒免疫的效果，會隨著更多兒童產(chǎn)生疫苗誘導(dǎo)的保護性免疫而逐漸增加。免疫計劃5年后效益仍保持穩(wěn)定，之后隨PRV的取消而下降（如圖所示）。應(yīng)當(dāng)指出，一些患者在各級衛(wèi)生保健系統(tǒng)（全科醫(yī)生，急診，住院）都會發(fā)生成本。

在納入國家兒童免疫接種計劃的第5年，可以避免1191例住院，2442例急診（未住院），9762例全科醫(yī)生就診（見表4）。要避免1例住院，需要49個兒童接受三劑PRV免疫；避免1例全科醫(yī)生就診需要免疫6個兒童。因為輪狀病毒胃腸炎很少致命，為避免1例死亡，需要對多個出生隊列接種疫苗。

（三）輪狀病毒腸胃炎的成本

PRV免疫的預(yù)算影響如圖2所示，圖中假設(shè)如果實現(xiàn)85%的覆蓋率（3劑），PRV納入5年免疫計劃的年疾病負擔(dān)如何從基線起發(fā)生改變。從社會角度出發(fā)的輪狀病毒疾病負擔(dān)，在計劃的第5年從707萬新元下降到158萬新元，若PRV被取消，疾病負擔(dān)又會逐漸上升。到第5年，免疫接種將抵消當(dāng)年輪狀病毒病疾病成本550萬新元 （78%）。算上免疫接種的成本，第一年由于只有出生隊列的兒童產(chǎn)生了疫苗誘導(dǎo)的免疫力，該年的疾病總成本幾乎翻番（圖2）。但隨后幾年更多的兒童得到保護，疾病年成本降低。5年后，若PRV仍保留在免疫計劃中，每名兒童的預(yù)算影響仍保持穩(wěn)定，因為過了這個年齡段后發(fā)病率很低，故幾乎完全實現(xiàn)免疫接種的效益。實踐中，覆蓋率可能會在數(shù)年建立，這會同時降低年成本和效益，但對成本-效果比幾乎沒有影響。

表2 2009年新西蘭5歲以下兒童輪狀病毒腸胃炎年病例數(shù)與發(fā)病率估計

表3 2009年沒有PRV計劃新西蘭5歲以下兒童輪狀病毒腸胃炎社會成本估計

圖2 PRV納入國家兒童免疫計劃5年（未貼現(xiàn)）的10年間預(yù)計的新西蘭年成本（包括疫苗接種、交通、口服補液治療、全科醫(yī)生就診、急診和住院等費用）

如果PRV納入國家兒童免疫計劃，影響成本的主要因素可能是疫苗采購成本和全面實行計劃免疫而避免的住院人數(shù)。如果免疫計劃的年成本保持不變（假設(shè)覆蓋率不變），輪狀病毒疾病的年成本就會隨著更多兒童獲得免疫力而下降，而且只要疫苗維持保護性效果，成本就會繼續(xù)下降。但5年后的成本下降會小，因為5歲以上兒童輪狀病毒腸胃炎發(fā)病率相對較低。

在免疫計劃的第5年，社會增量成本為2.99新元（見表5），從社會、衛(wèi)生保健和政府角度估算，疫苗采購單位成本的保本價格分別為每劑32.39新元、24.40新元和21.82新元。從社會角度的成本最高，原因是考慮了看護者的收入損失和交通費。

（四）PRV免疫的成本-效果

成本-效果用未來成本及可避免的病例（住院或者總數(shù)）說明。如果PRV納入兒童免疫計劃5年，健康效益至少會累積10年，所提供的保護可維持5年（圖1）。在第5年，從社會角度進行的基線病例分析中，避免1例住院的社會成本為2509新元，避免1次GP就診的成本是305新元，由于腸胃炎在新西蘭很少致命，所以防止死亡的成本很高。

由于決策時需要對不同時間框架下其他項目的費用進行比較，根據(jù)國際慣例，未來生命年貼現(xiàn)至基線年[25,41]。由于輪狀病毒疾病在新西蘭很少致命，所以第5年每生命年（life-year）的獲得成本高昂（143097新元）（見表6）；每獲得1個QALY的成本至少為46092新元（約合26774美元）。受看護者誤工成本的影響，從社會角度出發(fā)的成本-效果比要低（更優(yōu)）于從衛(wèi)生保健或政府角度的。之后幾年隨著出生隊列的成熟，提供的保護保持穩(wěn)定，該比率會略有降低。但任何角度的成本-效果改善都很有限，因為學(xué)齡兒童嚴重輪狀病毒腸胃炎發(fā)病率非常低。

表5 PRV免疫計劃第5年預(yù)算影響估計*

（五）不確定性

假設(shè)只有1個看護者的效用損失，實際輸入變量的改變將導(dǎo)致基線病例每獲得1個QALY的成本在-36%至+39%范圍變化。對變化影響最大的決定因素是：住院率、全科醫(yī)生就診率和急診率；每例病人看護者的收入損失；疫苗的單位價格；效果；病死率；兒童及看護者的短暫生命質(zhì)量損失(the transient loss of quality of life)（圖3）。其他參數(shù)（包括免疫接種覆蓋率和除疫苗采購?fù)獾钠渌杀荆┑牟淮_定性影響也比較大?？紤]到第二個看護者的負效用，每獲得1個QALY的成本會減少45%。

理想情況下，概率的敏感度分析可以用來研究隨機的不確定性影響。然而，由于得不到許多關(guān)鍵參數(shù)的置信區(qū)間和參數(shù)分布，故研究結(jié)果可能會帶來誤導(dǎo)。特別是研究結(jié)果對由輪狀病毒產(chǎn)生的短暫負效用(the transient disutility)敏感，雖然據(jù)我們所知只有一個研究有過類似的報道；因為輪狀病毒腸胃炎引發(fā)的死亡在新西蘭很罕見，死亡病例數(shù)也不夠準確。但當(dāng)上面列出的8個關(guān)鍵參數(shù)同時設(shè)定在它們的極值時（見表1），增量成本-效用比（ICUR）的變化范圍將從－9755新元（絕對優(yōu)勢）至251542新元，說明有必要對某些變量進行更準確的研究的確定。

表6 PRV納入兒童免疫計劃第5年的成本-效果

圖3 五價輪狀病毒疫苗納入國家免疫計劃的成本-效果（每個QALY的成本）單因素敏感度分析（社會角度）。排除成本-效果比在±15%以內(nèi)變化的參數(shù)。參數(shù)變化范圍見表1。CI，置信區(qū)間；ED，急診部；GP，全科醫(yī)生。

四、討論

本研究結(jié)果顯示，將PRV納入新西蘭兒童免疫接種計劃5年所累積的健康效益，隨著更多的兒童接受免疫接種可降低80%的輪狀病毒疾病成本。如果PRV納入免疫計劃超過5年，只要保護性免疫力繼續(xù)存在，就可以保持相對穩(wěn)定的效益與成本。將PRV納入新西蘭兒童免疫接種計劃的第5年會獲得重要的臨床效益和低廉的成本-效果比。

新西蘭5歲以下兒童因輪狀病毒腸胃炎在衛(wèi)生保健系統(tǒng)就醫(yī)的年發(fā)病率估計為（4655/10萬）人[8]，與歐洲的情況類似。新西蘭該年齡段輪狀病毒的年住院率為（476/10萬）人（95%CI，451～502），與德國（500人）、意大利（520人）、芬蘭（520人）、西班牙（650人）和英國（290～520人）的同等情況大致相當(dāng)，但比澳大利亞要低（750～870人）[6-8,42-44]。據(jù)最近的報告，1998～2000年，新西蘭3歲以下兒童輪狀病毒的年住院率為（657/10萬）人（95%CI，619～696）[18]，與目前對該年齡段進行的研究結(jié)果（661/10萬）人（95%CI，623～700）相近。根據(jù)我們的結(jié)果，每5個5歲新西蘭兒童就有1人因輪狀病毒腸胃炎到GP或醫(yī)院就診，每43人就有1人住院治療。相比之下，5歲兒童輪狀病毒腸胃炎住院的累計風(fēng)險在美國為1/60[4]，歐洲為1/54[5]，英國為1/44[21]，澳大利亞為1/27[6]。

2009年，從社會角度出發(fā)的輪狀病毒腸胃炎年成本估計為707萬新元，其中不包括未就醫(yī)的家庭護理病例，而5歲以下兒童人均22.17新元。澳大利亞的一項研究[7]估計（也不包括家庭護理病例），5歲以下兒童輪狀病毒疾病的年成本為2600萬澳元（以1998年價格計算），通過調(diào)整人口差異、物價上漲及購買力價值對等因素，相當(dāng)于750萬新元。雖然兩國的發(fā)病率及和研究的方法學(xué)不同，但出發(fā)角度的一致為我們的研究結(jié)果提供了某些外部驗證。在澳大利亞的研究中，住院率基于有限數(shù)量的研究中心，而新西蘭當(dāng)前的研究結(jié)果是通過國家的住院率數(shù)據(jù)評估的。除了發(fā)病率，兩國的初級保健獲得、轉(zhuǎn)診模式、疾病管理、住院保險政策和單位成本也不同。與新西蘭相比，歐洲四國（比利時、法國、荷蘭和英國）5歲以下兒童輪狀病毒腸胃炎的社會角度成本要高兩倍，約人均23歐元，且四個國家的成本相近[11]。成本高的部分原因是歐洲婦女的間接成本（看護者收入）比新西蘭更高。

最近美國對548名輪狀病毒腸胃炎住院兒童進行研究[39]，平均住院時間2.2天，與新西蘭的數(shù)據(jù)相當(dāng)（1.9天）[18]，每個家庭平均收入損失為448.77美元。然而這些研究結(jié)果不能直接用于新西蘭，美國看護者的誤工成本占間接成本的大部分（80%），照顧一個輪狀病毒疾病住院兒童平均誤工40小時。該數(shù)字適用于全職或兼職，或未正式雇傭的看護者，該成本的一半發(fā)生在住院期間。而在我們的研究中，間接成本是基于英國[32]的誤工假設(shè)，只占總成本的25%。

將PRV納入免疫計劃的成本-效果對預(yù)期的輪狀病毒發(fā)病率和PRV疫苗單位價格是敏感的，對看護者的收入損失和兒童感受的生命質(zhì)量短暫下降也敏感。需要開展專門的新西蘭的研究，來獲得經(jīng)全科醫(yī)生就診和急診的輪狀病毒感染兒童病例數(shù)，看護者的收入損失，以及照顧這些兒童有關(guān)的負效用。我們的研究中，可能高估了免疫接種增加的社會成本而低估了保本價格。因為研究模型未考慮院內(nèi)感染，群體免疫對疫苗效果貢獻的新證據(jù)，或因家庭護理病例而損失的收入 [45-47]。

我們的研究結(jié)果可以與其他研究進行比較，最近有人對一些研究結(jié)果進行了回顧[48]。澳大利亞的Carlin及其同事的研究指出，從社會角度出發(fā)，每避免1例住院的凈成本為394澳元，而從衛(wèi)生保健的角度出發(fā)為1023澳元[49]。這些數(shù)字遠低于我們的研究結(jié)果，部分原因是澳大利亞的研究假設(shè)疫苗的單位價格為30澳元，而我們的基線病例分析中疫苗價格是50新元。

香港最近開展的一項研究與我們的研究類似，模擬每年為新生兒接種疫苗連續(xù)5年，并假設(shè)沒有死亡病例。結(jié)論是，從政府角度出發(fā)，若每名兒童免疫的全部成本低于40～92美元，則PRV可帶來成本節(jié)約（cost saving）[50]。這相當(dāng)于我們的研究中從政府角度出發(fā)疫苗每劑24.40新元（免疫三劑約40美元）。美國的一項研究中，從社會角度出發(fā)，疫苗每劑價格62.50美元，通過接種避免產(chǎn)生1個病例的成本為138美元，而避免1個嚴重病例的成本為3024美元。由于病死率很低，獲得一個生命年的成本將近20萬美元[51]。然而，由于研究的方法學(xué)和疫苗價格不同，對我們的研究結(jié)果與其他的研究，都很難做出定論。PRV作為常規(guī)免疫的成本-效果，在輪狀病毒感染死亡率比較高的發(fā)展中國家要比包括新西蘭在內(nèi)的工業(yè)化國家更好。

最近的一些采用模型法對輪狀病毒疫苗進行成本-效果分析的研究中，得到的結(jié)論差異很大，主要取決于各項研究中采用的不同國家、經(jīng)濟模型、輸入變量假設(shè)及參數(shù)。我們用靜態(tài)均衡模型評價連續(xù)出生隊列5年免疫計劃的成本-效果比，這不同于由其他研究者采用較傳統(tǒng)的馬爾可夫模型針對單一出生隊列的具體時期或終生進行的研究[28,29,32,50,52]。在澳大利亞從社會角度出發(fā)，當(dāng)包括一個兒童和兩個看護者的負效用時（基于我們采用的同一個加拿大研究[31]）， PRV將可帶來成本節(jié)約[29]。當(dāng)只包括一個看護者時，以稍高的單位采購成本（60澳元對50新元）和覆蓋率（90%對85%）計，從衛(wèi)生保健機構(gòu)的角度出發(fā)，每獲得1個QALY的成本比我們的研究結(jié)果（67681澳元對44092新元）更高。英格蘭和威爾士的一項研究得出結(jié)論，從衛(wèi)生保健機構(gòu)的角度出發(fā)PRV不具有成本-效果[32]。這項研究中采用了類似的住院率，但疫苗的單位價格更高[25英鎊 對50新元（合18.65英鎊）]，這增加了每獲得1個QALY的成本；然而考慮兩個看護者的負效用，則成本會下降。

輪狀病毒疫苗免疫在新西蘭及其他發(fā)達國家的主要健康效益是避免與一系列嚴重腸胃炎相關(guān)的短暫發(fā)病率（the transient morbidity），我們和其他研究的主要局限是缺少與輪狀病毒感染相關(guān)的負效用信息。我們與其他研究人員[29,32]利用了加拿大最近的研究結(jié)果，該研究采用標(biāo)準的、經(jīng)過良好驗證的方法學(xué)，估計因腸胃炎就診于全科醫(yī)生的兒童負效用為8%，看護者的負效用為7%[31]。鑒于每個QALY[增量成本-效用比（ICUR）]成本對該參數(shù)的敏感度，需要在不同環(huán)境的范圍中開展進一步研究。在發(fā)展中國家，病死率對ICUR的影響更大。

另一個重要局限是由于缺少當(dāng)?shù)財?shù)據(jù)，全科醫(yī)生處就診的發(fā)病率數(shù)據(jù)是從英國和澳大利亞最近的研究中全科醫(yī)生就診病例與住院病例之比率估算的。而澳大利亞[7]與英國[21]之間的該比率相差兩倍，整個歐洲大陸的這一比率也有很大差異[8]。由于沒有當(dāng)?shù)財?shù)據(jù)，我們采用英國看護者的誤工數(shù)據(jù)進行估算，因為英國的數(shù)據(jù)比其他歐洲國家的誤工數(shù)據(jù)與新西蘭在文化上更相融[22]。敏感度分析（圖3）以及從社會角度（包括誤工）和衛(wèi)生保健角度（不包括誤工）的ICUR比較，都表明該參數(shù)是比較重要的。我們也假設(shè)立即啟動PRV免疫計劃是不現(xiàn)實的。若5年內(nèi)逐漸實施，該比率（ICUR）會降低，同時增加了成本并獲得健康效益，但幾乎不影響成本-效果比，因為它對覆蓋率不敏感。

我們的分析在很多方面是保守的。疫苗株的傳播及其產(chǎn)生的潛在群體免疫也很重要，因為輪狀病毒通過嬰兒和兒童，在家庭成員、日間護理和衛(wèi)生保健設(shè)施中傳播[53-55]。來自美國的初步數(shù)據(jù)顯示，PRV納入免疫計劃兩年后，盡管因為疫苗使用的時間限制壓力，免疫接種率低于其他疫苗，但降低嚴重輪狀病毒感染似乎與疫苗效果的III期臨床研究結(jié)果接近[46,47,56,57]。而且也減少了年齡稍大及未接受免疫接種的年齡群體的輪狀病毒感染[46,47]。由于缺乏信息，我們的分析未包括全科醫(yī)生的電話隨訪，一些全科醫(yī)生要求的實驗室化驗，以及社區(qū)實驗室化驗、輔助治療、額外的尿布、特殊食品、非處方藥和補充藥劑。社區(qū)用的藥品如抗生素和抗腹瀉藥也未包括在分析中，雖然這些成本與全科醫(yī)生就診成本幾乎相當(dāng)[58]，但不會增加新西蘭學(xué)齡前兒童疾病的總成本，因為全科醫(yī)生成本只占總成本的7.5%（見表3）。

未就醫(yī)的輪狀病毒腸胃炎病例也未包括在分析報告中，因為輪狀病毒腸胃炎導(dǎo)致的發(fā)病率、資源消耗、負效用和誤工，以及其中急性腸胃炎病例所占的比率不明。最近兩個基于人口的研究估計，家庭護理病例的發(fā)生率是就醫(yī)病例的3～4倍[5,59]。若包括家庭護理者的負效用、收入損失、非處方藥治療（如退燒藥和口服補液治療）以及額外的尿布，PRV的成本-效果比將改善。

我們的研究未考慮PRV對院內(nèi)輪狀病毒腸胃炎的影響，因為新西蘭沒有可靠的數(shù)據(jù)可以使用。但醫(yī)院內(nèi)輪狀病毒感染負擔(dān)可能被嚴重低估了。出院數(shù)據(jù)表明，收集的多達25%的輪狀病毒編碼病例可能都是與衛(wèi)生保健相關(guān)的輪狀病毒感染[45]。我們的研究排除了這些病例，只計算那些初步診斷為急性腸胃炎的病例，但此類感染延長了住院時間，使輪狀病毒腹瀉年住院成本增長50%[60]。此外在疾病爆發(fā)期間，研究者和醫(yī)護人員也會生病，無法履行其職責(zé)。盡管醫(yī)院有良好的衛(wèi)生規(guī)程，但控制輪狀病毒的院內(nèi)感染非常困難，而疫苗則可以顯著減少這種負擔(dān)。重要的是，PRV免疫將大大減輕冬春季輪狀病毒疾病的流行，如果這種疾病恰好趕上每年呼吸道病毒活動高峰期，就會額外增加初級和醫(yī)院等衛(wèi)生保健服務(wù)的負擔(dān)。

新西蘭還沒有關(guān)于新疫苗的正式意愿支付標(biāo)準。每個QALY成本為46092新元（26774美元），按照國際標(biāo)準該數(shù)值不算高，并且低于之前乙型腦膜炎在新西蘭流行期間政府批準支付的參考值[61]，但高于對大多數(shù)普通藥品政府批準支付的參考值[62]。最終，需要與其他醫(yī)療保健項目資助的優(yōu)先性進行比較，對全社會為降低學(xué)齡前兒童的嚴重腸胃炎的意愿支付值作出價值判斷，但是大部分醫(yī)療保健項目從未進行過具體經(jīng)濟分析。

（資金支持：默克公司部分資助本研究，但未參與研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析和解釋，以及報告撰寫或公開發(fā)表。）

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(本文根據(jù)新西蘭奧克蘭大學(xué)School of Population Health的Richard J Milne,PhD和澳大利亞布里斯班昆士蘭大學(xué)、昆士蘭Paediatric Infectious Disease Laboratory等的Keith Grimwood,MD,FRACP在《Value in Health》2009年Vol 12(No.6)發(fā)表的文章編譯。譯者：鄭小瓊 陳德武)