耿向楠 韓 晟 胡 豪 史錄文 王一濤

藥物經(jīng)濟學(xué)循證方法淺析

耿向楠1韓 晟2胡 豪3史錄文4王一濤5

藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法在國際上已得到廣泛應(yīng)用，而國內(nèi)相關(guān)藥物政策中也越來越多地提到要使用經(jīng)濟性作為重要參考指標。筆者研究認為，對于經(jīng)過較充分臨床研究的藥物治療手段而言，可以采用基于循證證據(jù)的經(jīng)濟學(xué)評價，以提高效率和降低成本。本文討論了藥物經(jīng)濟學(xué)循證方法的意義與局限性，并基于其內(nèi)在特征進行了初步分析和探討。

藥物經(jīng)濟學(xué)循證方法 經(jīng)濟性評價

藥物經(jīng)濟學(xué)評價可以用來評估不同藥物和不同治療方法之間的成本-效果，從而有助于政府或其他決策者進行醫(yī)療衛(wèi)生決策[1]。在國際上，藥物經(jīng)濟學(xué)評價多以臨床試驗為基礎(chǔ)，即基于一個醫(yī)學(xué)試驗中的模型和數(shù)據(jù)，對藥物和治療方案進行經(jīng)濟學(xué)評估。在國內(nèi)，藥物經(jīng)濟學(xué)評價的研究還比較少，有關(guān)的研究也大多以臨床試驗為基礎(chǔ)[2]。這些獨立、分散、各具特點的藥物經(jīng)濟學(xué)研究，往往并不足以直接用做政府決策的參考。因此，與傳統(tǒng)基于試驗的藥物經(jīng)濟學(xué)研究相比，循證藥物經(jīng)濟學(xué)評價（Evidencebased Pharmacoeconomic Evaluation）的概念，無論是“基于系統(tǒng)回顧的藥物經(jīng)濟學(xué)評價”（Phamacoeconomic Evaluation Based on Systemic Reviews，PEBSR）還是“對藥物經(jīng)濟學(xué)評價的系統(tǒng)回顧”（Systemic Review of Pharmacoeconomy Evaluation， SRPE），都具有重要的研究價值和現(xiàn)實意義。

一、藥物經(jīng)濟學(xué)評價的一般原則

盡管各國的藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南在內(nèi)容上有很大差異，但主要內(nèi)容都包括了研究角度、資源/成本、結(jié)果測量、分析種類、結(jié)果表達、對照選擇、資料獲得方法、建模、時間范圍、貼現(xiàn)率、敏感度分析、報告結(jié)果、社會財務(wù)影響、估價/價格目錄和報告格式等內(nèi)容[3]。

總體而言，藥物經(jīng)濟學(xué)評價應(yīng)當滿足以下標準：研究視角穩(wěn)定、分析范圍恰當、足夠的時間跨度、合理的對照比較、清晰的效果衡量、完整的不確定性分析。不同的評價目的，對以上問題有著各不相同的要求。立意較窄的經(jīng)濟學(xué)評價往往不足以直接作為政府的參考。

二、基于試驗的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

基于試驗的藥物經(jīng)濟學(xué)評價（Trail-Based Pharmacoeconomic Evaluation，簡稱“試驗性評價”），是指利用具體的臨床試驗，提取用于藥物經(jīng)濟學(xué)評價的模型資料和疾病數(shù)據(jù)，進行分析評價[4,5,6]。這類經(jīng)濟學(xué)評價研究往往表現(xiàn)為一份臨床試驗報告和一份經(jīng)濟學(xué)評價報告，或者兩份報告合而為一。但有時臨床試驗和經(jīng)濟學(xué)報告之間的關(guān)系并不明確。

由于以具體的臨床試驗為基礎(chǔ)，基于試驗的藥物經(jīng)濟學(xué)評價往往不能充分反映與決策相關(guān)的各個方面，難以滿足決策的需求[7]。

（一）試驗性評價與決策需求的差異

基于試驗的藥物經(jīng)濟學(xué)評價難以滿足決策需求的具體表現(xiàn)通常為以下五點[7,8,9,10]：

1.研究視角不滿足要求

不同的經(jīng)濟學(xué)評價研究可能具有不同的研究視角；而不同的研究視角下，成本、效果、風(fēng)險、疾病的定義、范圍與衡量標準各不相同。決策者的視角與醫(yī)療服務(wù)提供方視角不同，與消費者視角不同，與社會福利視角也不同。這些不同，使得基于以上各視角的經(jīng)濟學(xué)評價難以直接用作決策依據(jù)。

2.分析范圍偏窄

分析范圍和研究視角有著密切的聯(lián)系，不同的研究視角往往使得分析范圍有著巨大的差別。而相同的研究視角并不意味著相似的研究范圍?；诰唧w試驗的藥物經(jīng)濟學(xué)研究通常缺乏將社會各方面因素納入考慮的的動力，這些研究的注意力往往集中在醫(yī)療和運算上。

3.時間跨度不足

疾病影響和治療的意義往往不能在短期內(nèi)充分表現(xiàn)出來，因此對于決策而言，評價研究的時間跨度十分重要?；谠囼灥脑u價研究往往會由于種種限制，表現(xiàn)出較小的時間跨度。

4.比較不充分

同一種疾病的治療方案有很多，而單一試驗往往只能對其中一兩種進行比較和分析。這種不全面的比較也妨礙了在決策中應(yīng)用基于試驗的經(jīng)濟學(xué)評價。

5.不確定性分析不全面

不確定性分析，特別是敏感性分析，在經(jīng)濟學(xué)評價中的地位十分特殊?；谠囼灥慕?jīng)濟學(xué)研究往往將注意力集中于模型數(shù)據(jù)和假設(shè)上，忽略了人群之間、地域之間的差異等。因此，基于試驗的經(jīng)濟學(xué)評價在直接用于決策時，不確定性分析是不全面的。

（二）試驗性評價的內(nèi)在局限性

以上與決策需求差距的出現(xiàn)，與經(jīng)濟性評價方法本身有著密切的關(guān)系。這主要由于基于試驗的經(jīng)濟性評價存在以下局限[7,11,12]。

1.立場差異

研究立場的不同會導(dǎo)致研究視角和研究范圍的差異。對于基于試驗的研究而言，研究立場往往是具體的醫(yī)療機構(gòu)或者具體人群，而非決策所需要的評價研究立場。這些立場的不同會導(dǎo)致研究視角和研究范圍不能滿足決策需求。

2.資源與能力有限

基于具體試驗的研究往往是較小研究課題的產(chǎn)物。這些研究一方面缺少充足的資源，不足以支持完整的研究工作，另一方面研究能力也參差不齊。由于研究資源的限制，分析范圍、時間跨度和比較對象方面常不如人意；研究能力的差距更是加大了這些問題的影響。

3.環(huán)境差異

在不同的環(huán)境下，影響醫(yī)療效果的因素有所不同。在單一地點，短時間內(nèi)很難同時涉及影響治療的各種因素。因此，僅依靠孤立的試驗研究，既不足以考慮到各種相關(guān)影響，又不易考慮到所有替代方案，更難以找出并分析全部的不確定性因素。因此，由于環(huán)境的局限性，孤立的試驗研究經(jīng)常表現(xiàn)出分析范圍狹窄、比較不充分和不確定性分析不全面等問題。

三、循證的經(jīng)濟性評價

由于存在上述種種問題，基于試驗的經(jīng)濟學(xué)評價往往不足以作為決策的依據(jù)——這不僅是技術(shù)層面的不足，更是實際操作層面和資源消耗層面的問題。而經(jīng)濟學(xué)評價的循證方法則能較好地解決這些問題。

循證的經(jīng)濟性評價（Evidence-based economic evaluation，簡稱“循證性評價”）在國際上尚處于探討階段[13]。它通常是指通過對試驗類研究文獻的系統(tǒng)性整合和分析，實現(xiàn)基于廣泛證據(jù)而非具體試驗的經(jīng)濟學(xué)評價，從而更好地適應(yīng)研究目的。

（一）循證性評價的特點

由于整合了多方數(shù)據(jù)，并根據(jù)決策需要重新整理和評價，循證性評價具有很多基于試驗的研究所不具備的特點[6,7]。

1.研究視角相對自由

不同于基于試驗的評價研究，循證性評價擁有更為自由的視角選擇，可以根據(jù)決策要求來設(shè)定研究的視角和立場。

2.研究考慮的范圍廣泛

由于綜合了數(shù)篇乃至數(shù)十篇研究的內(nèi)容，循證性評價研究范圍遠較傳統(tǒng)的經(jīng)濟學(xué)評價廣泛。而且由于立場和視角的影響，循證性評價可以較為容易地納入一些新的考慮因素。

3.研究涉及的時間跨度更長

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究時間跨度通常長于經(jīng)濟學(xué)評價，而循證性評價可以借用這些研究結(jié)果，延長自己的時間跨度以提升可信度。另一方面，將針對疾病不同階段的研究拼接也可以延長時間跨度。

4.相互間比較較為充分

不同文獻比較的藥品和治療方案各不相同，經(jīng)常存在某兩種方案分別在不同文獻中與其他方案比較，卻沒有二者直接比較的案例。利用系統(tǒng)綜述，可以通過循證的藥物經(jīng)濟學(xué)方法實現(xiàn)這類間接比較，并使得不同治療方案之間的比較結(jié)果更為完整。

5.不確定性分析較為全面

不同的環(huán)境、不同的研究記錄下不同的影響因素。而這些影響因素經(jīng)過系統(tǒng)綜述后，可以較為全面地反映全國或者其他大樣本的不確定性情況。

（二）循證性評價的局限性

藥物經(jīng)濟學(xué)循證方法研究可以解決基于試驗研究的一系列問題，但其工作本身也存在一些技術(shù)上的困難和爭議，主要包括模型結(jié)構(gòu)的爭議、指標統(tǒng)合的困難和數(shù)據(jù)層次的影響等[7,12]。

1.模型不統(tǒng)一

在藥物經(jīng)濟學(xué)領(lǐng)域，不同的研究往往會使用不同的模型。這對循證藥物經(jīng)濟學(xué)評價而言是一個重大難題：由于缺乏試驗基礎(chǔ)，研究者往往難以在模型之間取舍，難以令人信服地提出選擇模型的依據(jù)。

另外，模型的不統(tǒng)一還會帶來數(shù)據(jù)收集的難題。每個研究的數(shù)據(jù)都是針對自己的模型而存在的；不同的模型之間，數(shù)據(jù)如何統(tǒng)一是一項巨大的挑戰(zhàn)。

2.指標結(jié)構(gòu)不統(tǒng)一

如果說模型不統(tǒng)一考驗的是研究者的判斷力和清晰把握問題的能力，不同研究間指標體系的差異則考驗研究者在繁蕪的數(shù)字中仔細對待每一個細節(jié)的耐心。不同研究中，對疾病的分類可能不同，疾病結(jié)局的分類可能不同，結(jié)局的目標變量可能不同，變量的閾值可能不同，更常見的是單位也不同。這些不同使治療結(jié)果的測量成為復(fù)雜易錯的工作。另外，給結(jié)果賦值的依據(jù)往往各不相同，這使得評價結(jié)果之間往往不可比較。

在成本測量方面，成本項目的分類、包含的內(nèi)容等也常出現(xiàn)變化。

3.數(shù)據(jù)層次與重復(fù)引用

藥物經(jīng)濟學(xué)評價一切醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的根源都是具體的臨床試驗。在藥物經(jīng)濟學(xué)循證方法中，由于需要對臨床試驗和經(jīng)濟學(xué)評價同時進行系統(tǒng)回顧，故可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)層次的混亂和重復(fù)引用。對于經(jīng)濟評價而言，醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)既是投入又是產(chǎn)出，因為模型模擬出一些不易得到的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。這些模擬得到的數(shù)據(jù)（二級數(shù)據(jù)）和臨床試驗數(shù)據(jù)（一級數(shù)據(jù)）會同時進入系統(tǒng)回顧；經(jīng)濟評價和臨床試驗中的一級數(shù)據(jù)也同時進入了系統(tǒng)回顧，而這兩者中有些數(shù)據(jù)其實是同源的。另外，經(jīng)濟學(xué)評價有時會不自覺地使用醫(yī)學(xué)系統(tǒng)回顧的結(jié)果，這進一步增加了問題的復(fù)雜程度。各種數(shù)據(jù)在藥物經(jīng)濟學(xué)循證方法的位置和相互關(guān)系如圖1所示：

圖1 循證與藥物經(jīng)濟學(xué)評價

四、循證藥物經(jīng)濟學(xué)的內(nèi)在分類

藥物經(jīng)濟學(xué)的循證方法需要收集臨床試驗數(shù)據(jù)和經(jīng)濟評價數(shù)據(jù)，以供整合分析。根據(jù)資料來源，可以將其分為兩類，即基于系統(tǒng)回顧的藥物經(jīng)濟學(xué)評價（Phamacoeconomic Evaluation Based on Systemic Reviews，PEBSR）和對經(jīng)濟學(xué)評價的系統(tǒng)回顧（Systemic Review of Pharmacoeconomy Evaluation， SRPE）。前者是利用循證方法收集醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，并自主選擇模型進行分析；后者是對經(jīng)濟評價研究進行系統(tǒng)回顧，整合文獻資料。臨床試驗、系統(tǒng)評價、藥物經(jīng)濟學(xué)、循證藥物經(jīng)濟學(xué)等概念之間的關(guān)系如圖2所示：

圖2 循證藥物經(jīng)濟學(xué)的內(nèi)在分類

（一）兩種循證藥物經(jīng)濟學(xué)評價的內(nèi)在區(qū)別

基于循證的藥物經(jīng)濟學(xué)和對藥物經(jīng)濟學(xué)系統(tǒng)評價，以及混合兩者的循證藥物經(jīng)濟學(xué)，都是對過往研究數(shù)據(jù)進行整理和分析，進而得出新的評價結(jié)果。但是，這兩類循證經(jīng)濟學(xué)評價的方法源流和信息結(jié)構(gòu)都存在很大的區(qū)別。

1.知識結(jié)構(gòu)的區(qū)別

PEBSR除了進行文獻系統(tǒng)評價之外，需要構(gòu)建全新的經(jīng)濟學(xué)模型架構(gòu)，其中需要治療學(xué)和經(jīng)濟學(xué)兩方面的知識交融。SRPE中，除了文獻系統(tǒng)綜述方法外，只需要理解經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果的含義和數(shù)據(jù)的內(nèi)在關(guān)系；更重要的工作是判斷不同的模型優(yōu)劣。二者的知識結(jié)構(gòu)和能力要求有顯著差別。

2.工作流程的區(qū)別

PEBSR的工作流程大體上是從臨床資料收集，到資料統(tǒng)合整理，之后結(jié)合臨床資源設(shè)計模型進行經(jīng)濟評價。而SRPE的整體流程是收集經(jīng)濟評價資料，資料整理和篩選，選擇合適的模型進行重新評價。這兩種工作流程反映了二者知識結(jié)構(gòu)和能力要求的差別，進而導(dǎo)致了研究參與者和分工等的不同。

3.數(shù)據(jù)層次的區(qū)別

無論是PEBSR還是SRPE，都避免了混合循證經(jīng)濟性評價中數(shù)據(jù)層次混亂的問題。但這兩種方法收集的數(shù)據(jù)層次之間存在明顯差別：二者的數(shù)據(jù)來源本質(zhì)上不同。

PEBSR的數(shù)據(jù)從本質(zhì)上講是沒有經(jīng)過模型的原始數(shù)據(jù)；循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展使得針對治療的系統(tǒng)回顧可以有效避免重復(fù)引用等問題。

SRPE的數(shù)據(jù)大都是模型數(shù)據(jù)。由于不包含臨床試驗報告，也就不存在數(shù)據(jù)層次混亂、重復(fù)引用等問題。

（二）區(qū)分兩類循證藥物經(jīng)濟學(xué)評價的意義

僅從學(xué)術(shù)概念出發(fā)而不考慮研究操作的話，區(qū)分兩類循證藥物經(jīng)濟學(xué)不僅僅無意義，而且有害。從臨床試驗中提取醫(yī)學(xué)資料，并以經(jīng)濟評價中的醫(yī)學(xué)資料補充，同時根據(jù)經(jīng)濟評價的模型整合出更科學(xué)的模型進行評價。這種混合評價的方法無疑具有很強的吸引力。但是，更細致的考慮，特別是關(guān)于數(shù)據(jù)層次的分析，使得對兩類循證經(jīng)濟學(xué)的區(qū)分具有學(xué)術(shù)上和操作上的意義。

1.學(xué)術(shù)意義

數(shù)據(jù)層次的混亂和重復(fù)引用會使研究結(jié)果的可信性無從估計。由于部分文獻數(shù)據(jù)可能出現(xiàn)多次直接和間接引用，使得文獻綜述結(jié)果對于數(shù)據(jù)來源的依賴性無法評價。為了盡量避免此問題，產(chǎn)生根據(jù)不同資料來源的兩套評價流程是可以預(yù)見的選擇。

從思路上比較，這兩類評價依然十分相似：先進行系統(tǒng)綜述后進行評價，或是先進行評價后進行系統(tǒng)綜述。這種相似性容易讓人產(chǎn)生混淆。從名稱到規(guī)范的區(qū)分，有助于這兩類研究形成標準可控的研究流程，進而提高學(xué)術(shù)意義。

2.操作意義

由于依賴的知識結(jié)構(gòu)不同，混合循證經(jīng)濟學(xué)評價與SRPE、PEBSR之間需要的工作人員等各不相同。對于混合循證經(jīng)濟學(xué)評價而言，需要醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟學(xué)背景的工作人員參與文獻收集和提取，信息學(xué)工作者進行綜述，經(jīng)濟學(xué)和醫(yī)學(xué)雙重背景者綜合評價模型，經(jīng)濟學(xué)背景者進行分析評價。這是一種較為繁瑣和難以實現(xiàn)的工作流程，其中經(jīng)濟學(xué)和醫(yī)學(xué)雙重背景的知識要求也過于苛刻。

將循證的經(jīng)濟性評價分為SRPE和PEBSR有助于改善這一情況。相對于混合方法而言，這兩類方法的知識結(jié)構(gòu)相對簡單，從而分工和工作流程較為容易實現(xiàn)。PEBSR需要醫(yī)學(xué)工作者收集和提取文獻，信息學(xué)工作者綜述，醫(yī)學(xué)背景者提出模型，經(jīng)濟學(xué)背景者修改模型并評價；可以拆分為循證醫(yī)學(xué)工作和藥物經(jīng)濟學(xué)工作兩部分。SRPE則只需要經(jīng)濟學(xué)工作者收集和提取文獻，信息學(xué)工作者綜述，并由經(jīng)濟學(xué)工作者修改和補充。SRPE和PEBSR的區(qū)分提高了循證的經(jīng)濟性評價的可操作性，便于對工作進行拆分，有助于評價工作的順利開展。

五、結(jié)語

與傳統(tǒng)基于試驗的藥物經(jīng)濟學(xué)評價相比，藥物經(jīng)濟學(xué)循證方法具有研究視角靈活、范圍恰當、時間充足、不確定性討論充分等特點，更能滿足決策的需要。

在藥物經(jīng)濟學(xué)利用循證方法進行評價的過程中，會遇到模型等資料差異不易整合等問題。針對這些問題，可以考慮對證據(jù)文獻進行分類和限制。如何合理地設(shè)計評價策略，有待進一步的研究。

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An analysis of evidence-based pharmaceutical economic evaluation

Pharmaceutical economic evaluation method is widely used nowadays in the developed countries, while in China, it’s said that the essential drug would be evaluated in economic method. For those who have many clinical researches, evidence-based pharmaceutical economic could be used to control research cost and improve effectiveness. This article has analyzed their purport and limit of evidence-based pharmaceutical economic, and classified two types of this evaluation method.

Evidence-based pharmaceutical economic ; PE evaluation

1 耿向楠，北京大學(xué)藥學(xué)院，澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院

2 韓晟，北京大學(xué)藥學(xué)院，北京100191

3 胡豪，澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院

4 史錄文，北京大學(xué)藥學(xué)院，醫(yī)藥管理國際研究中心，北京 100191

5 王一濤，澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院，醫(yī)藥管理國際研究中心