秦成坤，崔現(xiàn)平，張振海

(山東省立醫(yī)院，濟南 250021)

胰腺癌惡性程度高，且缺乏有效治療手段。目前研究顯示，對無法手術切除的局部進展期胰腺癌行放化療聯(lián)合治療效果確切，但其毒副作用等可增加患者痛苦、降低患者生活質量。近年來，高強度聚焦超聲(HIFU)在腫瘤治療中得到廣泛應用，但有關其對胰腺癌治療效果的系統(tǒng)研究少見。2007年9月～2009年5月，我們采用HIFU治療無法手術切除的胰腺癌患者21例，效果滿意。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期收治的胰腺癌患者36例，男26例，女 10 例;年齡(66.10 ±9.86)歲。均有病理學、細胞學等診斷證據，或經彩超、多層螺旋CT、MRI等影像學檢查及臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等確診，均有明顯腹部或后背部疼痛，疼痛程度指數(shù)≥5，CA19-9陽性33例;按TNM分期Ⅱ期5例、Ⅲ期23例、Ⅳ期8例。入選標準:無法行根治性手術切除;無黃疸或經外科手術、放置膽管支架減黃治療后黃疸消退，預計生存期1個月以上。將36例患者隨機分為治療組21例和對照組15例，其一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均予胰腺癌對癥支持治療。在此基礎上，治療組采用北京FEP-BY02高能聚焦超聲腫瘤治療機以“點點成線、線線成面、面面成體”的累積模式行HIFU治療:①治療前收集患者腹壁厚度、最大靶皮距、最小靶皮距、腫瘤大小及腫瘤血供等資料，行腸道準備、囑患者禁食12 h。治療時協(xié)助患者取仰臥位，于治療區(qū)域皮膚通道上涂足夠耦合劑，將充滿脫氣水的水囊壓在治療區(qū)域上，設置以下參數(shù):①輸入電功率600～1000 W，根據治療深度(2～15 cm)和患者耐受程度確定;②單次發(fā)射時間(T1)0.15～0.2 s;③每次發(fā)射間隔時間(T2)0.15～0.3 s;④每點發(fā)射次數(shù)50～80次;⑤點間距離:步距、行距均為4 mm，層距6 mm;⑥單次治療時間根據患者的身體狀況控制在1～2 h(治療過程中應及時更換脫氣水，并將其溫度控制在20℃左右)，一般1次/d，每周不超過5次。HIFU治療總次數(shù)根據腫瘤大小及患者耐受情況而定，使全部腫瘤至少覆蓋HIFU治療1次，一般為2～3次;治療過程中均無需麻醉，疼痛較為敏感者肌注鎮(zhèn)痛藥物，療程結束后觀察下述指標。

1.3 相關指標觀察 ①臨床受益反應(CBR):觀察患者體力狀況(KPS)評分、疼痛評分、止痛藥用量(主要指標)及體質量(次要指標)變化，主要指標中至少有1項好轉(KPS評分改善≥20分，疼痛評分降低≥50%，止痛藥用量減少50%)且維持時間＞4周，而無指標為陰性(指KPS評分下降、疼痛評分升高、止痛藥物用量增加或體質量下降)或兩項主要指標均為“穩(wěn)定”(指KPS評分和疼痛評分無升降、止痛藥物用量無增減)，僅次要指標為陽性［體質量增加(非體液潴留)≥7%］定為CBR陽性;三項主要指標中有1項為陰性即定為CBR陰性。②腫瘤客觀療效:治療前后行CT和(或)超聲檢查，參照WHO實體瘤客觀近期療效評定標準評價療效，其中完全緩解(CR)指腫塊消失并至少維持4周以上，腫瘤CT值明顯增高，超聲顯示治療區(qū)回聲明顯增強或腫塊消失，彩色多普勒CDFI示腫瘤區(qū)彩色血流消失;部分緩解(PR)指腫塊縮?。?0%并維持4周以上，腫瘤CT值增高，超聲顯示治療區(qū)域回聲中度增強，CDFI可見少許點狀血流;穩(wěn)定(SD)指腫塊縮?。?0%或增大＜25%，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤CT值無變化或減低，超聲顯示治療區(qū)回聲無增強，腫瘤有增大趨勢，CDFI示腫瘤區(qū)血流增多;進展(PD)指腫塊增大＞25%或有新病灶出現(xiàn)，腫瘤CT值減低，超聲顯示腫瘤增大，CDFI示腫瘤區(qū)血液供應豐富。按CR+PR計算總有效率。③血清CA19-9水平:治療前后分別抽取空腹外周血，用電化學發(fā)光法測定。④生存期和生存率:指患者入組參加治療至死亡或隨訪之日生存情況。⑤不良反應:參照WHO抗癌藥毒副反應分級標準判定。

1.4 統(tǒng)計學方法 用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理。計量資料和計數(shù)資料分別采用t檢驗和χ2檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CBR 治療組 CBR陽性16例(76.2%)、陰性5例，對照組分別為5例(33.3%)、10例，治療組陽性率顯著高于對照組P＜0.05;治療組和對照組分別有19 例(90.5%)、7 例(46.7%)單純疼痛緩解，P ＜0.01。

2.2 腫瘤客觀療效 治療組CR 2例、PR 6例、SD 11 例、PD 2 例(9.5%)、總有效率為 38.1%，對照組CR 0例、PR 3例、SD 5 例、PD 7 例(46.7%)、總有效率為20.0%，治療組總有效率顯著高于對照組(P＜0.05)、PD 率顯著低于對照組(P ＜0.01)。

2.3 血清CA19-9水平 治療組治療前后分別為(126.08 ±77.21)、(52.09 ±55.61)U/ml，對照組分別為(129.58 ±72.53)、(93.11 ±58.13)U/ml，治療組治療后顯著低于治療前及對照組治療后，P均＜0.01。

2.4 生存期和生存率 隨訪1個月～2 a，治療組和對照組中位生存期分別為(22.9 ±12.6)、(12.4±9.1)個月(P ＜0.01);3、6、12、18 個月生存率治療組分別為 100%、90.5%、71.4%、28.6%，對照組分別為 93.3%、66.7%、26.7%、13.3%，治療組 12、18個月生存率顯著高于對照組(P＜0.01)。

2.5 不良反應 治療組治療過程順利、無明顯毒副反應，治療后無皮膚灼傷、胃腸道穿孔、胰腺炎及血管損傷等并發(fā)癥發(fā)生;1例(47.6%)出現(xiàn)腫瘤吸收熱，均于療程結束后自行緩解;對照組15例(100%)均出現(xiàn)不良反應，其中食欲不振14例、腹脹及便秘10例、腹瀉2例、進行性消瘦13例、超聲檢查示腹水8例。治療組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(P ＜0.05)。

3 討論

胰腺癌是一種較常見的惡性腫瘤，特點為早期診斷困難、手術切除率及術后5 a生存率低［1］。HIFU治療腫瘤的主要機理是瞬態(tài)高溫效應，即利用超聲的組織穿透性、方向性和可聚焦性使高強度超聲在體內聚焦，并通過水介質等產生熱效應致焦點區(qū)內組織溫度在0.5～1.0 s驟升至70～100℃，從而使腫瘤組織出現(xiàn)凝固性壞死［2，3］;而焦點區(qū)域以外部位的溫度則無明顯升高，即對周圍組織無損傷。對HIFU治療胰腺癌等實質臟器腫瘤療效(特別是近期療效)的評估，不能單純以腫瘤體積變化衡量。本研究對患者CBR、影像學檢查、腫瘤標志物及生存期等進行了綜合觀察。CBR是近年來廣泛用于評價晚期胰腺癌療效的指標，其中疼痛是影響患者生活質量最主要的指標，亦是晚期胰腺癌最常見和嚴重的臨床癥狀。影像學檢查是直觀評價胰腺癌療效的手段，由于超聲檢測受操作者主觀影響較多，目前國內外學者通常采用CT和MRI作為主要評價手段，其中治療后病灶在CT上多表現(xiàn)為密度降低、強化程度減弱，在MRI常表現(xiàn)為T1加權呈略高信號、T2加權為等信號或低信號。CA19-9是一種低聚糖類腫瘤相關的糖類抗原，文獻報道聯(lián)合檢測血清癌胚抗原和CA19-9水平等腫瘤標志物可用于評價胰腺癌有無進展、復發(fā)或轉移［4］。

國內外已有實驗研究提示胰腺組織消融治療的安全性，Wu等［5］報道HIFU治療晚期胰腺癌可縮小腫瘤和緩解疼痛，但未能對療效進行定量分析。本研究顯示，治療組CBR陽性率、單純疼痛緩解率、總有效率及12、18個月生存率均顯著高于對照組，PD率、不良反應發(fā)生率及血清CA19-9水平均顯著低于對照組，生存期顯著長于對照組。提示HIFU治療能緩解晚期胰腺癌患者的疼痛、提高生存質量及延長生存期，且無明顯毒副作用?？赡軝C制:①HIFU治療靶點產生的70～100℃高溫可使腫瘤發(fā)生變性、凝固性壞死，進而消除腫瘤浸潤神經引起的癌性疼痛;可破壞腹腔神經叢，阻斷痛覺神經沖動傳入，從而使疼痛感消失。②焦點區(qū)高能超聲產生的瞬間空化效應可使靶區(qū)內細胞膜性結構(包括質膜和核膜)內存在的微小氣泡(空化核)產生瞬態(tài)壓縮和膨脹、直至崩潰，進而使細胞膜性結構失去連續(xù)性，導致細胞器破裂等不可逆損傷，使癌細胞失去增殖、浸潤和轉移能力，而壞死病灶最終會被機體溶解吸收［6］。分析本研究資料，筆者體會:HIFU治療晚期胰腺癌有效劑量個體差異很大，可能與胰腺腫瘤的組織結構、部位、距體表深淺的差異較大有關。②隨治療功率增加，其潛在危險包括皮膚燒傷、胃腸道損傷、血管損傷和胰腺炎升高［7，8］，但圍術期處理得當可減輕或避免以上不良反應。

總之，HIFU治療手術無法切除的晚期胰腺癌患者可明顯緩解癥狀、改善生活質量、延長生存期，且安全性高;其長期療效和最佳治療方案有待于進一步大樣本研究。

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