(解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京,100853)

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是運動神經(jīng)元病的一個主要類型,選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干運動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細(xì)胞及錐體束的慢性進(jìn)行性變性疾病。本文就近年來關(guān)于ALS的病因、認(rèn)知、影像、電生理、診斷及鑒別診斷、治療等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ALS的病因

確切的發(fā)病原因至今尚未清楚。近年的研究主要集中在興奮性氨基酸毒性學(xué)說、基因突變學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、高代謝學(xué)說。

興奮性氨基酸毒性學(xué)說:興奮性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)。谷氨酸與NMDA受體結(jié)合可致鈣內(nèi)流,激活一系列蛋白酶和蛋白激酶,使蛋白質(zhì)的分解和自由基的生成增加,脂質(zhì)過氧化過程加強,神經(jīng)元自行溶解。Volterra[1]發(fā)現(xiàn)ALS的患者血漿中谷氨酸的濃度較高,腦脊液中谷氨酸及天冬氨酸的比值增高,認(rèn)為ALS患者的腦和脊髓中的谷氨酸的吸收系統(tǒng)有問題。當(dāng)谷氨酸的清除發(fā)生障礙時,其堆積會造成神經(jīng)元細(xì)胞的毒性。

基因突變學(xué)說:目前認(rèn)為有SOD1,A lsin,Dynactin,SETX及VAPB等五個基因和八個可能的遺傳位點與該病相關(guān)。家族性ALS(FALS)分12種亞型:ALS1-ALS8、合并ALS的額顳葉癡呆綜合征、X性連鎖遺傳的ALS、ALS癡呆帕金森綜合征、進(jìn)行性下運動神經(jīng)元疾病等[2]。在不同的人群,約 12～23%FALS和 2%～7%的散發(fā)性ALS(SALS)患者有銅/鋅超氧化物歧化酶(SOD1)基因突變。國內(nèi)李曉光等發(fā)現(xiàn)了FALS的E133V和H46R基因突變位點;在SALS中,發(fā)現(xiàn)了V 29A、N86I和V 47A突變位點。樊東升等發(fā)現(xiàn)了 SOD1基因少見的突變(S105L和E133V),并發(fā)現(xiàn)作為本病易感基因的VEGF啟動子區(qū)多態(tài)分布與歐美白人不同,且在中國人群中發(fā)現(xiàn)VEGF啟動子區(qū)多態(tài)分布與起病年齡明顯相關(guān)[3]。

氧化應(yīng)激學(xué)說:是指體內(nèi)的自由基及其產(chǎn)物超過了機體的抗氧化防御機制的一種病理狀態(tài)。在ALS病人和動物模型內(nèi)存在蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸這些生物大分子氧化損傷的證據(jù)。Shibata N等[4]學(xué)者發(fā)現(xiàn)在ALS病人腦脊液和大腦皮層中,DNA氧化損傷的標(biāo)記物:8-羥基2-脫氧鳥苷酸濃度升高,脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛含量增多,肯定了氧化應(yīng)激在ALS發(fā)病過程中的作用。

高代謝學(xué)說:ALS不僅僅是一個純運動的疾病,存在多個系統(tǒng)的異常,在疾病的整個過程潛藏著代謝異常的改變。研究證實,多數(shù)ALS患者存在穩(wěn)定的高代謝狀態(tài),高代謝的原因尚不清楚。法國Louis Pasteur大學(xué)研究發(fā)現(xiàn),高脂血癥特別是異常增高的LDH/HDL比率,可以顯著延長生存期超過12個月。早期ALS的重大發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)的破壞是ALS疾病的啟動事件。通過分析轉(zhuǎn)基因小鼠過度表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白1,證實增高的能量代謝啟動了神經(jīng)變性、NMJ功能的缺失、運動神經(jīng)元的丟失和肌肉萎縮。ALS的代謝異常,是ALS疾病的啟動和進(jìn)程中非常重要的生理-病理機制。

2 ALS的認(rèn)知功能研究

現(xiàn)已逐漸認(rèn)識到該病是一種以運動系統(tǒng)變性為核心特征的涉及多個系統(tǒng)的變性疾病,其中患者額顳葉變性所造成的功能損害已得到確定。最近Strong等和Murphy等的研究組提出將ALS額顳葉功能損害依據(jù)不同的臨床綜合征分為四個亞型:單純ALS、ALS伴認(rèn)知損害(ALSci)、ALS伴行為損害(ALSbi)以及ALS伴額顳葉癡呆(ALS-FTD)[5]。美國Woolley等使用額葉系統(tǒng)行為量表對21例ALS患者的行為改變評估,結(jié)果顯示無FTD患者的自我評價與家屬一致,最常見改變是淡漠和執(zhí)行功能減退,而可能FTD的患者對自己行為障礙的報告則明顯低于家屬,反映其洞察力缺乏,其淡漠和執(zhí)行功能下降程度較其他ALS患者更明顯[6]。因此,洞察力缺乏與執(zhí)行功能改變可能有助于對ALS患者FTD的診斷。意大利V ignola等對75例ALS患者及其照料者進(jìn)行了研究,評價焦慮和抑郁程度、生活質(zhì)量及滿意度。發(fā)現(xiàn)在疾病診斷階段,焦慮情緒最突出,同時照料者的身體健康和生活質(zhì)量直接影響患者的生活質(zhì)量[7]。因此,醫(yī)師有必要在診斷ALS的同時對患者的焦慮情緒進(jìn)行評估和治療。美國Ruchnicki等應(yīng)用劍橋行為調(diào)查表對26例ALS患者的護(hù)理者進(jìn)行問卷調(diào)查,發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知障礙發(fā)生率高,其中最常見的是情緒、主動性、刻板動作和運動的異常。同時還發(fā)現(xiàn)患者對與疾病相關(guān)的無力、言語困難等問題的存在缺乏認(rèn)識。

3 ALS的影像學(xué)研究

影像學(xué)檢查主要用于ALS與其它疾病的鑒別,排除能引起上和/或下運動神經(jīng)元受累的神經(jīng)科疾病,如顱底、腦干或脊髓結(jié)構(gòu)性病變。隨著影像技術(shù)的發(fā)展,今后磁共振成像(MRI)可能作為上運動神經(jīng)元損害的證據(jù)。由于錐體束變性,頭顱MRI T2加權(quán)像在錐體束走行區(qū)可出現(xiàn)高信號。Chan等[8]推薦對ALS患者,應(yīng)常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子密度加權(quán)成像掃描,若發(fā)現(xiàn)內(nèi)囊后肢高信號,能可靠地提示錐體束變性。此外,液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)掃描利用重度T2加權(quán)及抑制自由水的方法使組織水中的質(zhì)子信號更容易顯示,更有利于皮層及皮層下組織信號變化的檢出,相比較T1、T2加權(quán)像及質(zhì)子像可以發(fā)現(xiàn)更多的異常。近年來,彌散張量成像(DTI)技術(shù)作為新興手段,為A LS研究發(fā)展提供了巨大空間,是早期客觀反映錐體束病理損害的有價值手段。它能非侵入性地研究皮質(zhì)脊髓束解剖結(jié)構(gòu)(CST)及變性方式[9],并可能作為臨床治療試驗的客觀形態(tài)學(xué)指標(biāo)[10],為評價ALS患者的錐體束功能提供了全新的手段。當(dāng)病變累及白質(zhì)傳導(dǎo)束的軸索或(和)髓鞘時,受累區(qū)域的異性分?jǐn)?shù)(FA)會有不同程度降低,而表觀彌散系數(shù)(ADC)值、平均擴散性(MD)會有不同程度增大。研究報道,球部起病的ALS患者,FA明顯地減低,并且和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān),MD和疾病的持續(xù)時間有關(guān)。而在一個進(jìn)展很快并且T2高信號的ALS患者中MD并沒有明顯的增加。因此認(rèn)為FA的變化可能是ALS的早期提示,MD的變化顯示慢性的過程,提示有神經(jīng)元的丟失[11]。另外,磁共振波譜成像(MRS)是利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用對一系列特定原子核及其化合物進(jìn)行分析的方法。U luga等用MRS技術(shù)和DT I技術(shù)研究了27例臨床無癡呆表現(xiàn)的ALS患者和12例年齡相配的正常對照,患者運動皮層和錐體束顯示有異常變化,而且額葉廣泛區(qū)域N-乙酰天門冬氨酸(NAA)濃度均減少,提示ALS患者額葉也有廣泛損害。

4 神經(jīng)電生理檢測

ALS常規(guī)肌電圖改變?yōu)閺V泛的神經(jīng)源性損害,特征是肌肉靜息時可見纖顫電位和正銳波,輕收縮時表現(xiàn)運動單位電位時限增寬、波幅升高及多相波百分比上升,重收縮時可見募集相減少。根據(jù)解剖區(qū)域,將神經(jīng)源性損害可分為4個區(qū)域(腦干、頸、胸、腰骶段)。需要強調(diào)的是胸鎖乳突肌、胸段椎旁肌和舌肌肌電圖對診斷非常重要,舌肌及胸鎖乳突肌在頸椎病中較少受累,因而有重要的鑒別作用。神經(jīng)電圖檢查主要用來診斷或排除其它周圍神經(jīng)疾病,少數(shù)ALS患者可有運動傳導(dǎo)速度輕度減慢,復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)波幅下降,感覺傳導(dǎo)速度多正常。除了常規(guī)肌電圖檢查以外,其它電生理技術(shù)也可以反映慢性神經(jīng)再生的情況,如單纖維肌電圖及巨肌電圖。樊東升等應(yīng)用運動單位估數(shù)、復(fù)合肌肉動作電位、接觸性熱痛誘發(fā)電位等技術(shù),對ALS病情變化進(jìn)行動態(tài)評估和研究,對客觀檢測疾病發(fā)展的自然過程、早期了解肌肉的失神經(jīng)支配狀態(tài)、定量評估病情進(jìn)展與治療的效果具有重要的臨床價值;對三叉神經(jīng)-頸反射檢測可早期發(fā)現(xiàn)上頸段及延髓區(qū)腦干的亞臨床損害;腹直肌肌電圖檢測,可發(fā)現(xiàn)胸段脊髓的亞臨床損害,作為檢測胸段下運動神經(jīng)元損害的輔助檢查手段;應(yīng)用咀嚼肌運動誘發(fā)電位評價皮質(zhì)腦干束功能,能比較敏感地評估ALS上運動神經(jīng)元的亞臨床損害,從而提高早期診斷率;胸鎖乳突肌肌電圖及上肢皮節(jié)體感誘發(fā)電位的檢查,可以通過結(jié)果與頸椎病性脊髓病相鑒別[3]。

5 診斷及鑒別診斷

ALS診斷的基本條件,需要具備4點:①通過臨床、電生理或神經(jīng)病理檢查有下運動神經(jīng)元受累的證據(jù);②臨床檢查證實有上運動神經(jīng)元受累的證據(jù);③臨床癥狀和體征在一個節(jié)段內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展,或發(fā)展到其它節(jié)段;④通過影像、電生理或病理等檢查排除導(dǎo)致上下運動神經(jīng)元受累的其它疾病?？梢詫LS診斷分為4級:臨床確診,臨床擬診,實驗室支持-臨床擬診,臨床可能ALS[12]。

本病早期容易被誤診,需與以下疾病鑒別。①Kennedy病:有下運動神經(jīng)元受損的癥狀和體征,以下特點可資鑒別:X連鎖遺傳方式;姿勢性震顫伴乳房腫大;無上運動神經(jīng)元受損;基因分析有三核苷酸(CAG)重復(fù)增多。行雄激素受體基因檢測,提高鑒別診斷率和減少誤診。②脊髓型頸椎病:可有手部肌肉無力、萎縮伴雙下肢強直?？梢酝ㄟ^舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查,若發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)現(xiàn)象提示ALS。頸椎病時MRI可顯示脊髓受壓,但并不能排除ALS,二者可同時存在。③平山病:又稱青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮,表現(xiàn)為上肢遠(yuǎn)端肌無力、萎縮及束顫,癥狀進(jìn)展緩慢,預(yù)后良好。④包涵體肌炎(IBM):表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端肌無力及萎縮,腱反射消失。IBM患者指屈肌無力通常較為明顯,而ALS晚期才有指屈肌無力。IBM無束顫和上運動神經(jīng)元損害。肌肉活檢可見鑲邊空泡和炎癥浸潤可資與ALS鑒別。⑤多灶性運動神經(jīng)病(MMN):是一種周圍神經(jīng)病,可有明顯的肌無力、肌萎縮伴束顫,電生理檢查發(fā)現(xiàn)運動傳導(dǎo)阻滯,試驗性免疫球蛋白治療有效。⑥脊髓灰質(zhì)炎后綜合征:是指脊髓灰質(zhì)炎患者在患病20～25年后出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的肌無力和肌萎縮,多見于肌萎縮后遺癥最嚴(yán)重的部位,但進(jìn)展緩慢及無上運動神經(jīng)元的體征。⑦類ALS綜合征:該組疾病包括副腫瘤綜合征、鉛等金屬中毒、病毒感染、內(nèi)分泌疾病(特別是甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀旁腺功能亢進(jìn))。

6 治 療

至今尚無有效治療方法,現(xiàn)階段研究方向包括抗興奮毒性藥物、抗氧化和自由基清除劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、基因治療等方面,此外還要重視支持和對癥治療。

抗興奮毒性藥物:目前美國及歐盟對此病唯一批準(zhǔn)的治療用藥是抗興奮性氨基酸毒性的藥物利魯唑(Riluzole),是一種谷氨酸的拮抗劑,可以減少谷氨酸引起的細(xì)胞激活毒性。無論是對延髓麻痹還是肢體癱瘓為首發(fā)癥狀的ALS患者都有一定療效,可以延緩ALS的進(jìn)展[13]。治療機制可能有:抑制突觸前谷氨酸的釋放、抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)胞體的電壓依從性鈉通道從而抑制興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性。1994年和1996年分別進(jìn)行的兩個大規(guī)模隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究,證實了該藥雖不能治愈ALS和改善癥狀,但能夠明確的延長生存時間和推遲氣管切開的時間。近期Kalra等[14]還通過質(zhì)子磁共振波譜顯像研究發(fā)現(xiàn),Riluzole可特異性改善運動皮質(zhì)區(qū)中皮質(zhì)運動神經(jīng)元的代謝功能。

抗氧化和自由基清除劑:病理生理學(xué)研究提示氧化應(yīng)激及自由基損傷機制參與ALS發(fā)病,故抗氧化和自由基清除劑也是研究熱點。2004年的一項隨機安慰劑對照試驗提示抗氧化和自由基清除劑維生素E具有延緩疾病進(jìn)程的作用,每日劑量在100毫克以上。日本學(xué)者認(rèn)為自由基清除劑依達(dá)拉奉在阻止病情進(jìn)展方面可能有一定效果。

神經(jīng)營養(yǎng)因子:諸如胰島素樣生長因子-1、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等,實驗及臨床證實它們能促使運動神經(jīng)元的生長、發(fā)育、存活,減少軸突離斷或受損運動神經(jīng)元的死亡,促使其修復(fù)。但半衰期短,體內(nèi)降解快,生物利用度低,目前正在將基因修飾后的神經(jīng)營養(yǎng)因子進(jìn)行微囊包裹,采用多聚體微囊種植于動物體內(nèi),緩慢作用可持續(xù)數(shù)月,達(dá)到治療目的。

試驗中的新藥:頭孢曲松鈉(Cetriaxone):促進(jìn)對神經(jīng)系統(tǒng)有潛在毒性作用的化合物谷氨酸鹽轉(zhuǎn)移出神經(jīng)細(xì)胞,另外其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有NMDA受體拮抗的作用,可以減少自由基的損傷以對抗興奮毒性作用[15];格拉默(Glatiramer acetate):作用于炎癥路徑和小膠質(zhì)激活的多肽混合物,現(xiàn)在哥倫比亞大學(xué)進(jìn)行前期試驗,證明在ALS的轉(zhuǎn)基因鼠模型中有中等益處[16];二甲胺四環(huán)素:通過控制炎癥,中斷細(xì)胞死亡的通路;米諾環(huán)素(Minocycline):延緩運動神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡;超氧化歧化酶基因SOD1的反義化合物:抑制SOD1突變者錯誤的SOD1蛋白表達(dá);輔酶Q10:促進(jìn)細(xì)胞能量的新陳代謝及中和毒氧自由基;鋰碳酸鹽:意大利研究者發(fā)現(xiàn)其能夠延長ALS的病程。以上治療在理論上是合理有效的,但臨床證明藥效尚需長時間觀察。

基因治療:最近發(fā)現(xiàn)ALS患者有編碼神經(jīng)絲重鏈(NF-H)的基因突變,因此利用腺病毒載體介導(dǎo)人類神經(jīng)絲輕鏈(NF-L)基因可以治療過度表達(dá)NF-H鼠。由于神經(jīng)絲輕鏈對神經(jīng)絲重鏈介導(dǎo)的ALS發(fā)病有保護(hù)作用,故推測其也可能具有一定的治療作用[17]。

支持治療:適當(dāng)功能鍛煉是有益的,切勿劇烈采用物理及運動療法。吞咽困難者宜攝取高蛋白、高熱量的糊狀飲食,嚴(yán)重者可鼻飼。呼吸困難者宜使用呼吸機,可及時清除呼吸道分泌物以防止窒息。雙水平正壓通氣(BIPAP)能主動輔助患者的吸氣相,早期使用能顯著延長生存期。在英國開展的利魯唑臨床觀察中,同時合并使用BIPAP患者的Kaplan-M eier生存曲線與對照組比較有顯著延長。經(jīng)皮內(nèi)窺鏡胃造瘺(PEG)的胃腸營養(yǎng)可以顯著延長生存期,也可放置空腸管,避免PEG易發(fā)生的返流現(xiàn)象。總之,BIPAP和PEG對于延長ALS患者的生存期是十分重要的。

[1] Volterra A,Trotti D,T romba C,et al.G lu tamate uptaker inhibition by oxygen f ree radicals in rat cortical astrocytes[J].JNeurosci,1994,14(5):2924.

[2] Kunst C B.Complex genetics of amyotrophic lateral sclerosis[J].Am JHum Genet,2004,75:933.

[3] 樊東升,張 俊,鄧 敏,等.肌萎縮側(cè)索硬化/運動神經(jīng)元病的基礎(chǔ)與臨床研究[J].北京大學(xué)學(xué)報,2009,41(3):279.

[4] Shibata N,Nagai R,M iyata S,et al.Nonoxidative protein glycation is implicated in fam ilialamyotrophic lateral sclerosis with superoxide dism utase 1mutation[J].Acta Neuropathol,2000,100(3):275.

[5] Strong M J,GraceG M,Freedman M,etal.Consensus criteria for the diagnosis of frontotemporal cognitive and behavioural syndromes in amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotrophic Lateral Sclerosis,2009,10(3):131.

[6] Woolley S C,Moore D H,Katz J S.Insight in ALS:Awareness of behavioral change in patients with and w ithout FTD[J].Amyotrophic Lateral Sclerosis,2009,27:1.

[7] Vignola A,Guzzo A,Calvo A,et al.Anxiety underm ines quality of life in ALS patients and caregivers[J].Eu r JNeurol,2008,15(11):1231.

[8] Chan S,Kaufmann P,Shungu D C,et al.Amyotrophic lateralsclerosis and primary lateral sc lerosis:evidence-based diagnostic evaluation of the upper motor neuron[J].Neuroimaging Clin N Am,2003,13(2):307.

[9] W ong JC,Concha L,Beaulieu C,et al.Spatial profiling of the corticospinal tract in amyotrophic lateral sclerosis using diffusion tensor imaging[J].JNeuroimaging,2007,17(3):230.

[10] Jacob S,Finsterbusch J,Weishaupt JH,et al.Diffusion tensor imaging for long-term follow-up of corticospinal tract degeneration in amyotrophic lateralslerosis[J].Neuroradiology,2003,45(9):598.

[11] Kaufmann P,Pullman S L,Shungu D C,et al.Objective tests for uppermotor neu ron involvementin amyotrophic lateral sclerosis(ALS)[J].Neurology,2004,62(10):1753.

[12] 劉明生,崔麗英.肌萎縮側(cè)索硬化的診斷依據(jù)及診斷級別[J].中國實用內(nèi)科雜志,2009,(02):102.

[13] Gumey M E,Fleck T J,HimesC S,et al.Riluzolep reserves motor function in a transgenicmodelof fam ilial amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurology,1998,50:62.

[14] Kalra S,Tai P,Genge A,et al.Rapid improvemen t in cortical neuronal integ rity in amyotrophic lateral sclerosis detected by proton magnetic resonance spectroscopic imaging[J].J Neurol,2006,253(8):1060.

[15] Tiina Tikka,TainaUsenius,M ikko Tenhunen,etal.Tetracyc line derivativesand ceftriaxone,a cephalosporin antibiotic,protect neuronsagainst apoptosis included by ionizing radiation[J].JNeurochem istry,2001,78:1409.

[16] Angelov D N,WaibeiS,Guntinas-LichiusO,Therapeutic vaccine for acute and ch ronicmotor neuron disease:implications for amyotrophic lateralslcerosis[J].Proc NatiAcad Sci USA,2003,100(8):4790.

[17] 肖 勒.肌萎縮側(cè)索硬化癥治療的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)/神經(jīng)外科學(xué)分冊,2009,(4):190.