臧 星

[關(guān)鍵詞] 假說;酪氨酸酶;過剩還原物;氧化還原;黑色素;降黑素

[中圖分類號] R751[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A[文章編號] 1004-8650(2009)05-056-03

1白癜風(fēng)是一種色素代謝異常性皮膚病。以往治療方法中多采用

1.1外用藥物與日光照射(光敏作用photosensitization)[1]相結(jié)合的方法

這種方法往往有較明顯的近期療效,但如去除日光照則療效欠佳。本人認(rèn)為其治療原理主要有二:①是利用陽光輻射帶來的熱效應(yīng)及其中特殊波長的紫外光使患部毛細(xì)血管擴(kuò)張,加速或有利于藥物吸收,②是利用還原物質(zhì)的光、熱不穩(wěn)定性,借助于光敏藥物(敏化劑)將光能傳遞至病膚組織內(nèi)的黑色素細(xì)胞及過剩還原物質(zhì),激活黑色素細(xì)胞(光感受photor eception)[2,3],加速過剩還原物質(zhì)的分解;減少其局部濃度,相對增加組織本身正常物質(zhì)(如腎上腺素等)參與反應(yīng)的機(jī)率。人的表皮在陽光暴曬下,由于黑色素(melanoma)[4]增加而逐漸變黑及VitC遇光極易氧化變色的現(xiàn)象就一定程度地支持了這一論點(diǎn)。但這種方法多因?qū)€原物質(zhì)的過剩性及其內(nèi)外源補(bǔ)充的連續(xù)性缺乏足夠認(rèn)識及并非所有藥物均為合適的敏化劑或因不同皮膚(如所謂干性、油性皮膚)對敏化劑的選擇性不同而致療程長、療效不明顯或顯效慢、易復(fù)發(fā)甚至無效。

1.2內(nèi)服藥物

試圖通過調(diào)節(jié)攝入-貯存-代謝這一過程來達(dá)到其治療目的,但由于這一體內(nèi)過程的復(fù)雜性及相對不可控制性和個(gè)體差異性而大大降低了其有效率和治愈率。

過去對白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)理的推測繁多,幾乎人體的各種機(jī)能異常無不可致本病的發(fā)生。本人就此提出三個(gè)新假說。

1.2.1體內(nèi)還原性物質(zhì)過剩。人體還原物質(zhì)來源于兩個(gè)主要方面,外源-主要靠食物鏈,諸如米、面、蔬菜、水果等食物中的維生素類。這些食物中的部分成份進(jìn)入人體后有的直接以還原劑形式參與新陳代謝,有的則在酶(如含銅酪氨酸酶)的調(diào)節(jié)、催化作用后由非還原性物質(zhì)轉(zhuǎn)變成為還原物質(zhì)或以兩性物質(zhì)參于新陳代謝。內(nèi)源-如蛋白質(zhì)的某些代謝產(chǎn)物、腎上腺分泌的腎上腺素等。這些還原性物質(zhì)經(jīng)過人體生理生化機(jī)能利用之后便以某種形式貯存、再吸收再利用或以代謝產(chǎn)物形式被排泄而這一攝入-貯存-代謝過程的任一環(huán)節(jié)的異常均可導(dǎo)致體內(nèi)還原物質(zhì)的過?；蛉鄙?如吸收和代謝功能異常等),從而進(jìn)一步影響體內(nèi)生化過程中的、正常的氧化還原反應(yīng)。如果由于某種原因出現(xiàn)過剩則由于大部份過剩的外源性還原物質(zhì)的還原性較強(qiáng),而有可能以某種形式與正常反應(yīng)物(如內(nèi)源性還原物腎上腺素)競爭反應(yīng)空間甚或競爭黑素細(xì)胞的反應(yīng)受體使其所需合成材料及生成物在進(jìn)入黑素細(xì)胞前和釋放(分泌)初期即被消耗,使黑素細(xì)胞合成、釋放黑色素的活力及其生成濃度相對下降,致使某些生理性物質(zhì)缺乏(如黑色素等)。這種反應(yīng)的長期結(jié)果有如漂白作用,從而使局部缺乏色素沉著。以腎上腺素→氧化→黑色素[5]為例(略):在此反應(yīng)中如果反應(yīng)物腎上腺素被比其還原性強(qiáng)的過剩還原物質(zhì)(如VC)所取代;那么其與氧化劑的反應(yīng)產(chǎn)物將不可能是黑色素。假設(shè)這種取代性過剩還原物質(zhì)能從某種途徑(如代謝障礙)得以不斷補(bǔ)充并保持一定的反應(yīng)濃度(數(shù)量),可知它在本反應(yīng)中競爭氧化劑的能力將始終優(yōu)于腎上腺素而致使由腎上腺素氧化生成黑色素的反應(yīng)就長期不能正常進(jìn)行,又因這種生化反應(yīng)是不間斷的、連鎖的,故而久之必將影響其周圍生理生化環(huán)境,這種影響體現(xiàn)于皮膚組織則可能表現(xiàn)為由一點(diǎn)到一面的病灶(色素異常)發(fā)展。體內(nèi)過剩的外源性還原物質(zhì)基本上以維生素類占主體,其中又以VItC最為常見因此也最具代表性。其過剩的原因除與攝入量有關(guān)外尚與其在體內(nèi)的代謝異常及機(jī)體對其利用度和敏感度有關(guān)。

1.2.2體內(nèi)黑化反應(yīng)物質(zhì)源缺乏或反應(yīng)障礙。所謂黑化反應(yīng)(melanism)[6]是指活體內(nèi)沉積黑色素的生化過程,該過程的化學(xué)作用依靠體內(nèi)復(fù)雜的酪氨酸的代謝來完成,即酪氨酸→(腎上腺素) →黑色素的反應(yīng)過程。因此,缺少酪氨酸就會導(dǎo)致白化或缺乏黑色素沉著現(xiàn)象。酪氨酸則主要來源于多種蛋白的水解和已生成的多種氨基酸,或從苯丙氨酸在肝臟中羥基化形成。其反應(yīng)實(shí)質(zhì)亦屬氧化—還原過程。黑色素缺少的主要原因可推測為三:一是腎上腺尤其是腎上腺髓質(zhì)病變;二是內(nèi)、外源性氨基酸減少或體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝異常;三是由于其它還原性更強(qiáng)的還原性物質(zhì)過剩;影響、甚至阻礙了黑化反應(yīng)的順利進(jìn)行。而三者中又應(yīng)以二、三為多見。

1.2.3黑色素細(xì)胞可能不是生成黑素me1anin的主體或唯一體,而是在貯存黑素或釋放黑素調(diào)節(jié)(合成、降解)因子中起主導(dǎo)作用。因?yàn)樵S多動物(如蛙)的體腔膜中也有黑素存在[7]。由此推論;該細(xì)胞的功能過于低下和過于活躍均可能導(dǎo)致黑素代謝異常,故而試圖以各種方法通過對黑素細(xì)胞的單-激活或抑制來促進(jìn)黑化反應(yīng)的論點(diǎn)是可疑的、不盡完善的,也可能正是這一論點(diǎn)而對白癜風(fēng)的治療史產(chǎn)生了許多方向性誤導(dǎo)。黑素細(xì)胞的上述功能的調(diào)節(jié)則依賴于神經(jīng)介質(zhì);此過程有似于動物光感受過程中的一系列生理生化反應(yīng)。又因?yàn)楹谒仉m然是酪氨酸及其相關(guān)化合物代謝的最終產(chǎn)物,是使人皮膚和毛發(fā)呈色的一種化學(xué)物質(zhì),但腎上腺素亦為酪氨酸所合成,腎上腺素亦可經(jīng)氧化生成黑素,而腎上腺素的代謝場所又非黑素細(xì)胞所專屬,且腎上腺素又對神經(jīng)系統(tǒng)存在著廣泛影響(如對神經(jīng)嵴分布的影響)。所以尚不能完全排除體內(nèi)存在著黑素新陳代謝的第二途徑以及腎上腺素過高過低時(shí)在黑素代謝過程中起主導(dǎo)作用的可能性。

2治療設(shè)計(jì)

內(nèi)外兼治(藥療、食療相結(jié)合,食療為主,藥療為輔)。

2.1內(nèi)治

2.1.1補(bǔ)充酪氨酸和加速酪蛋白消化。酪氨酸(tyrosine)1849年首次提取于酪蛋白。在胰島素及木瓜蛋白酶中含量甚高,占其重量的13%。酪蛋白(casein)是以牛奶加熱加酸或加發(fā)酵乳酸沉淀而成的一種磷蛋白。其可在酪蛋白酶及酪氨酸羥化酶的消化作用下進(jìn)一步形成易被人體吸收的酪氨酸,并進(jìn)一步形成多巴胺,而多巴胺則是合成黑色素的必需物質(zhì)。雖然酪氨酸并非必需氨基酸,但卻在高層次的神經(jīng)傳導(dǎo)、刺激及改變大腦活動中起著重要作用。例如,為了使苯丙氨酸發(fā)揮其生理功能(如鼓舞情緒等),苯丙氨酸必須先轉(zhuǎn)換成酪氨酸。假如沒有這種轉(zhuǎn)換或在此過程中發(fā)生了一定障礙;結(jié)果會造成大腦制造的腎上腺不足而引起一系列生理功能紊亂現(xiàn)象,如情緒憂郁等。而大部分白癜風(fēng)患者均伴有此精神癥狀。臨床實(shí)驗(yàn)證明,通過補(bǔ)充酪氨酸,有助于控制抗藥性精神抑郁及焦燥癥;甚至可讓本來服用苯丙胺(amphetamines)的患者在數(shù)周內(nèi)停藥。以發(fā)酵脫脂乳制成的家制凝乳即是酪蛋白,用作膠粘劑和結(jié)合劑已有八個(gè)多世紀(jì)的傳統(tǒng),美術(shù)界以酪蛋白溶劑作為底色的繪畫亦頗有歷史。酪蛋白在牛奶、酸奶、乳酪等乳制品中含量頗高?？勺鰹檠a(bǔ)充酪氨酸外源的食物很多,尤以牛奶及其乳制品、動物胰臟及木瓜(番木瓜)為首選。另外,酪蛋白酶系一含銅酶,此酶的活性與絡(luò)合銅有極大關(guān)系,因此應(yīng)同時(shí)注意絡(luò)合銅的補(bǔ)充,食物中以牡蠣的絡(luò)合銅含量較高,可視為此疾食療補(bǔ)銅的首選食物。牛奶中所含主要蛋白質(zhì)即為酪蛋白,平均含率為2.9%。動物胰臟用于治療白癜風(fēng)早在我國古代醫(yī)著《壽域神方》中就有豬胰一具,酒浸一時(shí),飯上蒸熟食,治赤白癜風(fēng)之記載。木瓜(flowering quince),既含酪氨酸又含豐富的可消化酪蛋白的木瓜蛋白酶(papain)。以上三物均為簡便易得之食物,聯(lián)用可起到直接補(bǔ)充酪氨酸及消化酪蛋白的雙重效果。

2.1.2阻滯或阻斷體內(nèi)降黑素的合成。降黑素(melatonin)是由色氨酸在轉(zhuǎn)換酶的作用下合成于松果體實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi),乙酰轉(zhuǎn)換酶是關(guān)鍵酶之一;缺乏該酶,色氨酸將在形成5-羥色氨后無法再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為乙酰-5-羥色胺從而使降黑素的合成反應(yīng)無法完成。腎上腺能阻斷劑能使該酶活性下降。此類藥物應(yīng)首推心得安,因?yàn)樵撍幧杏幸欢ǖ目菇箲]作用,在嚴(yán)格掌握用藥指征的前提下,作為輔助劑合理使用該藥可起到既降低轉(zhuǎn)換酶活性又可減輕患者抑郁、焦慮癥狀的雙重效果。

2.1.3許多白癜風(fēng)患者對維生素C等維生素異常敏感,往往是發(fā)病的誘因。可能與該類患者體內(nèi)的維生素代謝功能異常有關(guān);其機(jī)理尚待進(jìn)一步研究。因此,治療期間應(yīng)盡可能避免攝入富含維生素、尤其是富含VC的食物,維生素A的側(cè)鏈雙鍵可直接參與巰基的氧化還原過程,抑制酪氨酸酶活性,阻礙色素沉著。維生素C亦參與體內(nèi)酪氨酸酶的代謝,有抑制色素生成的作用。有如急性胃腸出血患者禁食一樣,必要時(shí)可階段性禁食某些蔬菜、水果。

此外尚應(yīng)避免使用具有抑制酪氨酸酶活性的藥物,如:①化學(xué)藥品 主要有:氫醌(對苯二酚)、壬二酸及汞化合物(氯化汞、白降汞等)等。②中草藥 有研究證明[2],當(dāng)歸、川芎、白芷、防風(fēng)、獨(dú)活等中草藥對酪氨酸酶具有較強(qiáng)的抑制作用。有文獻(xiàn)報(bào)道[6],根據(jù)中醫(yī)古籍《外臺秘要》、《本草綱目》記載的許多治療老年斑、雀斑,改善面部黑色的處方,從中選出使用率較高的33種中草藥。分別提取分離其有效成分,采用酶活力測定法進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)33種中草藥中有26種對酪氨酶活性有抑制作用。其中烏梅、桂皮、蔓荊子、山株萸、夏枯草5種中草藥的抑制率達(dá)100%,其次為白頭翁、附子、黃連、益母草和皂莢,抑制率分別為80.4%、66.0%、62.0%、54.9%和52.9%。③生物制品 由生物技術(shù)制得的曲酸及衍生物、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、金屬硫蛋白(MT)以及胎盤提取物等。其中曲酸應(yīng)用較多。SOD能有效地清除機(jī)體代謝過程中的自由基有害物,并能抑制酪氨酸酶,

2.2外治

現(xiàn)己由化學(xué)實(shí)驗(yàn)得知0.0002 M的銅離子即可加速VC的氧化反應(yīng)[8],比沒有銅存在時(shí)的氧化反應(yīng)速度大10,000倍。以適當(dāng)方法在局部表皮合理使用氧化劑硫酸銅可以消耗局部VC等還原劑,同時(shí)氧化局部黑色素源物質(zhì)加速黑色素的形成與沉著,這一論點(diǎn)可從公認(rèn)的蛋白質(zhì)變性反應(yīng)理論中獲得支持;即表皮層蛋白質(zhì)遇銅離子即會發(fā)生變性(二級結(jié)構(gòu)被破壞,但其一級結(jié)構(gòu)不會改變。)[9]此時(shí)因變性而失去活性的蛋白質(zhì)更易受酶的攻擊、分解而呈更強(qiáng)的顯色反應(yīng),這種變性-顯色反應(yīng)有些是可逆的,有些則是不可逆的,其顯色程度相對取決于變性程度,由于黑色素并非為正常膚色的全部成份,因此在治療中應(yīng)掌握銅離子溶液的濃度,以免發(fā)生治療后色素過度沉著現(xiàn)象。必要時(shí)尚可靜脈輸注以補(bǔ)充內(nèi)源銅;但須防止銅離子溶血癥的發(fā)生。

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(收稿日期2009-04-27)