【摘 要】乳腺癌常用的治療方式有放療、化療、分子靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療，這些治療方式產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。復(fù)方苦參注射液（compound kushen injection，CKI）是一種具有抗腫瘤作用的臨床中醫(yī)藥制劑，與其他方式聯(lián)用治療乳腺癌時(shí)，具有增效減毒的作用。文章回顧了近十年CKI聯(lián)合西醫(yī)治療乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，得出CKI可通過PI3K-AKT和p53信號通路以及能量代謝等多種作用途徑來治療乳腺癌；在臨床上與放療和化療聯(lián)用情況較多，與內(nèi)分泌治療聯(lián)用較少，暫無與免疫治療聯(lián)用情況。建議系統(tǒng)研究CKI中各組成藥材中活性成分的相容性并與CKI進(jìn)行比較，深入研究CKI聯(lián)合西醫(yī)抗癌藥物的協(xié)同作用機(jī)制，充分發(fā)揮CKI的臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；聯(lián)合治療；苦參注射液；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R737.9"" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A""" 【文章編號】1007-8517（2024）13-0054-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.13.zgmzmjyyzz202413012

Application and Research Progress of Compound Kushen Injection Combined With Western Medicine In The Treatment of Breast Cancer

WANG Li1，2 CUI Xuxin1，2 WEI Haoliang1，2 ZHANG Jinghui1，2 LI Jingkai1，2 YANG Xiaolai2*

1.College of" Pharmacy， Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China；

2.Department of Pharmacy， People’s Hospital of Gansu Province，Lanzhou 730000，China;

Abstract：

Breast cancer is the commonly used treatment methods include radiotherapy， chemotherapy， molecular targeted drugs therapy， endocrine therapy and immunotherapy，which have many adverse reactions and severe affect the patient’s quality of life.Compound Kushen Injection （CKI）is a kind of clinical preparation of traditional Chinese medicine with anti-tumor effects，which can enhance the efficacy and reduce the toxicity when combined with other methods to treat breast cancer. This paper reviewed the literature on the treatment of breast cancer by CKI combined with western medicine in recent ten years， and concluded that CKI can treat breast cancer through various action pathways such as PI3K-AKT and p53 signaling pathways and energy metabolism， etc. In clinical practice， it is often used in combination with radiotherapy and chemotherapy， and rarely used in combination with endocrine therapy， and no combination with immunotherapy. It is suggested to systematically study the compatibility of active ingredients in each component of CKI and compare it with CKI， further study the synergistic mechanism of CKI and western anticancer drugs， and give full play to the clinical application value of CKI.

Keywords：

Breast Cancer；Combination Therapy；Compound Kushen Injection；Research Progress

乳腺癌約占女性癌癥的30%，是女性死亡的主要原因之一［1-3］。根據(jù)HER2、ER、PR和KI67這4種腫瘤標(biāo)志物的不同表達(dá)可將乳腺癌分為Luminal A、Luminal B、HER2陽性、三陰性這4種亞型［4］。乳腺癌的常用治療方式包括手術(shù)、放療、化療、靶向藥物治療和免疫治療等［5］。這些治療方式存在諸多不良反應(yīng)，包括疲勞、惡心、嘔吐、骨髓抑制和手臂功能障礙等［6-7］。因此亟需一種毒性小、藥效好的藥物與西醫(yī)治療方式聯(lián)合治療乳腺癌，來減輕癌痛，改善患者的生活質(zhì)量。

越來越多的案例［8］表明，天然、無毒和化學(xué)預(yù)防是治療癌癥的新型有效療法。尤其是具有多組分、多靶點(diǎn)、協(xié)同效應(yīng)和毒性小等特點(diǎn)的中藥及復(fù)方經(jīng)常被用于增強(qiáng)放化療的抗癌作用和控制副作用［9-11］。研究［12］發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合化療治療乳腺癌可降低重度骨髓抑制的發(fā)生率，中藥在抗癌領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，有望成為更安全有效的治療方式。

CKI是由苦參、白土苓等中藥經(jīng)提取加工精制而成的具有涼血解毒、清熱利濕、散結(jié)止痛作用的純中藥制劑。因惡性腫瘤形成的主要原因是熱毒，故其清熱解毒之效在抗癌、利水消腫和治療癌痛等方面具有顯著功效，還可提高人體免疫功能，在臨床上用于各種實(shí)體瘤的治療［13-16］。Zhao等［17］提出苦參和白土苓中單個(gè)化合物的抑制濃度至少是CKI抑制濃度的兩倍，表明從植物中提取的混合化合物比單一化合物要更具優(yōu)勢，并且在聯(lián)用情況下更能增強(qiáng)抗癌效果和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。Shen等［18］發(fā)現(xiàn)白土苓不僅可以增強(qiáng)苦參在CKI中的細(xì)胞毒性作用、激活免疫相關(guān)途徑，還可以上調(diào)IL-1β基因的表達(dá)。本文將通過綜述CKI在聯(lián)合治療乳腺癌方面的應(yīng)用和機(jī)制，為中醫(yī)藥治療乳腺癌的后續(xù)研究提供理論依據(jù)。

1 資料來源

本研究中文獻(xiàn)來源于中國知網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫。在中國知網(wǎng)檢索頁面選擇高級檢索，勾選“中英文擴(kuò)展”，輸入主題或關(guān)鍵詞=復(fù)方苦參注射液and乳腺癌and聯(lián)合治療。在PubMed檢索框內(nèi)輸入=Compound Kushen Injection and Breast cancer and Combination therapy，時(shí)間選擇近十年，文章類型全部勾選，其余默認(rèn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床實(shí)驗(yàn)中符合乳腺癌的診斷、臨床觀察類納入研究對象數(shù)量大于或等于50例， 治療方法為CKI與西醫(yī)療法聯(lián)用，且療效顯著。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對象合并有其他腫瘤者、藥品名稱、劑量及療程等數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)有誤的研究、無法獲取全文的文獻(xiàn)。

2 CKI的作用機(jī)制

Ruirong He等［19］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CKI活性成分有槲皮素、柚皮素、苦參堿、木犀草素等，其抗癌藥物的主要靶蛋白為IL6、EGFR、CASP3、VEGFA、MYC、ESR1、CCND1、AR、ERBB2、FOS、MTOR和PPARG；在KEGG的富集分析中，PI3K-Akt和p53信號通路是CKI活性成分的重要抗癌通路。CKI通過作用于PI3K-AKT和p53信號通路、細(xì)胞周期、能量代謝和DNA修復(fù)途徑，促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的凋亡［18-21］。CKI通過下調(diào)肌動蛋白細(xì)胞骨架和黏附基因，有效抑制了乳腺癌細(xì)胞的遷移［22］。CKI還可以通過抑制典型的Wnt/β-catenin通路來抑制人乳腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的生長［23］。

3 與其他治療方式聯(lián)用

3.1 與放療聯(lián)用 放射治療對所有的癌癥仍然發(fā)揮著關(guān)鍵作用［24］。放療是保乳治療中關(guān)鍵的步驟，在術(shù)后進(jìn)行放療除了能大幅度提高腫瘤的局部控制率，還可保持其對乳房外形的保留效果。不良反應(yīng)發(fā)生率高是保乳術(shù)的不足之處，降低了患者的康復(fù)效果和生活質(zhì)量［25］。司馬義力·買買提尼牙孜等［26］臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CKI能明顯提高T細(xì)胞CD3+、T輔助細(xì)胞CD4+、自然殺傷細(xì)胞NK及CD4+/ CD8+值，而T抑制細(xì)胞CD8+明顯下降，也對皮膚反應(yīng)、骨髓抑制等有較好的治療作用，保持乳腺癌患者術(shù)后較好的乳房外形，提高了臨床療效以及生活質(zhì)量。王磊等［27］臨床觀察發(fā)現(xiàn)CKI聯(lián)合放療治療乳腺癌可減輕胸部皮膚反應(yīng)，療效顯著。高金亮等［28］發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合CKI能減小腫瘤體積，甚至能完全抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況，其主要有效成分苦參堿和氧化苦參堿可增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，以此來降低放療產(chǎn)生的毒副作用。孟憲宇等［29］研究發(fā)現(xiàn)CKI聯(lián)合放療具有協(xié)同作用，增強(qiáng)機(jī)體的耐受力和免疫功能。魏鵬飛等［30］臨床研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合CKI后，腫瘤標(biāo)志物糖類抗原 CA125、CA153 及 CA724 的水平降低的趨勢更明顯，且有效升高CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+ 及 NK 細(xì)胞值，降低CD8+值，改善了細(xì)胞的免疫功能，且安全性較高。放療能降低白細(xì)胞數(shù)量，影響放療效果，鄭捷文等［31］基于Meta分析研究，結(jié)果表明CKI可明顯升高白細(xì)胞數(shù)量，且可有效緩解晚期癌痛患者的輕、中度疼痛，但止痛作用持續(xù)時(shí)間短。

3.2 與化療聯(lián)用 20世紀(jì)初，化療作為一種全身治療癌癥的方式，開始用于臨床［32］。常用于治療乳腺癌的化療藥物有多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-氟尿嘧啶（5-FU）等及其組合方案。選擇化療方案時(shí)應(yīng)考慮腫瘤大小、患者的選擇、毒性大小和身體狀況等［33-34］。化療藥物產(chǎn)生的皮膚反應(yīng)、惡心、骨髓抑制等不良反應(yīng)特別嚴(yán)重，化療藥物與CKI聯(lián)用后產(chǎn)生協(xié)同作用，可減小化療藥物的毒性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)提高了機(jī)體免疫力，從而改善了患者的生活質(zhì)量。CKI與化療藥物的聯(lián)用情況見表1。

化療聯(lián)合CKI可顯著降低肝腎功能不全、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、血小板減少、口腔黏膜炎的發(fā)生率，還可緩解化療引起的毒性反應(yīng)［51］。現(xiàn)代研究［52］發(fā)現(xiàn)，化療的療效因用藥時(shí)間而異，表明治療與身體內(nèi)部晝夜節(jié)律時(shí)間的相互作用有關(guān)，能確定給藥的最佳時(shí)機(jī)。Markella Printezi等［53］總結(jié)了數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)對成年癌癥患者進(jìn)行計(jì)時(shí)化療效果的現(xiàn)有臨床證據(jù)，得出定時(shí)化療可增效減毒，從而增加治療指數(shù)。時(shí)間療法的優(yōu)越性促使我們進(jìn)行更多與其他療法結(jié)合使用的深入研究。

3.3 與分子靶向藥物聯(lián)用 鐘慧等［54］臨床研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼與CKI聯(lián)用后可增強(qiáng)阿帕替尼抑制內(nèi)皮生長因子的作用，降低高血壓、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率，保障患者的安全治療。秦海運(yùn)等［55］研究發(fā)現(xiàn)CKI與阿帕替尼聯(lián)用后HER2陽性乳腺癌細(xì)胞中的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及CD69的值明顯上升，降低其特異性腫瘤標(biāo)志物TK1和IGF-1的量，從而有效糾正HER2陽性乳腺癌患者細(xì)胞免疫的紊亂與缺陷，改善了機(jī)體免疫功能。Li Feifei等［56］提出聯(lián)合使用分子靶向藥物治療癌癥是迫切的需求，結(jié)合CKI的優(yōu)點(diǎn)，分子靶向藥物與聯(lián)合CKI的使用前景較廣闊。

3.4 與免疫治療聯(lián)用 伊匹單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是靶向CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4）的單克隆抗體［57］。隨后PD-1（程序性細(xì)胞死亡受體1） 抑制劑、PD-L1（程序性細(xì)胞死亡受體配體1）抑制劑等被批準(zhǔn)。Charles Schmidt指出［58］， CTLA-4抑制劑比PD-1抑制劑的毒性更大，CTLA-4廣泛分布在全身，這意味著CTLA-4抑制劑可能具有更嚴(yán)重的自體免疫副作用。免疫療法會出現(xiàn)耐藥性、心力衰竭、皮膚及胃腸道不良反應(yīng)等［59-61］。Xinkui Liu等［62］認(rèn)為CKI可能通過下調(diào)風(fēng)險(xiǎn)基因，上調(diào)保護(hù)基因來增加免疫活性，改善患者的預(yù)后。免疫治療與CKI聯(lián)合使用情況尚未有臨床試驗(yàn)與研究報(bào)道。

4 展望

本文綜述了CKI與其他療法聯(lián)合抗乳腺癌的臨床應(yīng)用，表明了CKI的臨床潛力。CKI已被臨床應(yīng)用于治療包括惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病，因其由多味中藥材組成，所含有效成分復(fù)雜，本身就具有協(xié)同作用。與多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，進(jìn)一步利用協(xié)同作用提高了治療效率，同時(shí)降低不良反應(yīng)、減輕毒性、提高免疫力等，因而提高了患者的生活質(zhì)量。

近幾年，臨床上CKI與西醫(yī)治療方式聯(lián)用治療乳腺癌的應(yīng)用較多，但其聯(lián)用機(jī)制無人研究，目前還需系統(tǒng)研究CKI中各組成藥材中活性成分的相容性并與CKI進(jìn)行比較，這對CKI及其相關(guān)中藥材在癌癥治療中的應(yīng)用具有重要意義。積極研究CKI聯(lián)合西醫(yī)抗癌藥物的協(xié)同作用機(jī)制，為臨床研究提供參考，以發(fā)揮其更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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（編輯：陶希睿）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金地區(qū)項(xiàng)目（No.81560595）;甘肅省人民醫(yī)院院內(nèi)優(yōu)秀碩/博士培育計(jì)劃科研基金項(xiàng)目（22GSSYD-63）。

作者簡介：王麗（1995—），女，漢族，碩士研究生在讀，初級藥師，研究方向?yàn)橹兴幩幚矶纠砼c安全性評價(jià)研究。E-mail：1504008602@qq.com

通信作者：楊孝來（1973—），男，漢族，碩士，主任藥師，研究方向?yàn)槟[瘤藥學(xué)研究。E-mail：yxl1668@vip.163.com