【摘 要】 通過檢索骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預(yù)的最新文獻，探究骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制。骨質(zhì)疏松的核心發(fā)病機制是各種致病因素作用于骨重建過程，因此以骨重建發(fā)生機制為重點探討部分。臨床上中醫(yī)藥干預(yù)骨質(zhì)疏松癥療效顯著，從補腎壯骨、健脾益氣及活血通絡(luò)的三大治法的臨床辨證及其中藥有效活性成分深入探討中醫(yī)藥干預(yù)的研究進展。

【關(guān)鍵詞】 骨質(zhì)疏松癥；骨穩(wěn)態(tài)；骨重建；發(fā)病機制；中醫(yī)藥；研究進展；綜述

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）主要特征為骨骼結(jié)構(gòu)強度下降、骨量減少、骨骼微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，以及骨折風(fēng)險提高。骨重建在機體骨骼發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。骨重建是修復(fù)微骨折和維持骨量的協(xié)調(diào)過程。骨重建過程中的不平衡強調(diào)了OP的發(fā)生機制，骨重建是一個緊密耦合的過程：骨吸收先于骨形成，使得骨質(zhì)量動態(tài)維持在穩(wěn)定狀態(tài)，這個過程中受到激素、環(huán)境和營養(yǎng)等因素的影響。隨著中醫(yī)治未病的發(fā)展，防治OP也是中醫(yī)骨傷科的臨床研究重點之一，且臨床療效顯著，更兼具有多層次、不良反應(yīng)較小、可支持患者癥狀還未達手術(shù)指標前的保守治療中穩(wěn)定持續(xù)保障基本生活質(zhì)量的優(yōu)點。現(xiàn)就OP發(fā)病機制及其中醫(yī)藥干預(yù)進行綜述，旨在為OP的基礎(chǔ)研究及臨床治療提供新思路。

1 骨重建發(fā)生機制

1.1 骨重建過程 OP是由正常骨重建不平衡引起，參與骨重建的主要細胞類型是破骨細胞（OC）和成骨細胞（OB），OC和OB形成骨重建單元。在過去的十年中，骨細胞也成為一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。OC是來自單核細胞譜系的多核細胞，其分化依賴于靶向核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的受體激活劑（RANK）及其配體（RANKL）。OB從間充質(zhì)干細胞譜系分化而來，受多種信號通路如Wnt/

β-連環(huán)蛋白和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）的調(diào)節(jié)［1］。骨細胞是包裹在礦化骨內(nèi)多功能和動態(tài)的星狀細胞，能夠整合激素和機械信號，并將它們傳遞給骨和遠處組織中的效應(yīng)細胞，通過整合協(xié)調(diào)OC和OB的分化和功能的機械信號及激素信號調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)分子的主要來源［2］。它們充當(dāng)骨內(nèi)的機械傳感器，并在骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)節(jié)骨重建單元指導(dǎo)和協(xié)調(diào)修復(fù)。骨重建周期包括5個連續(xù)的階段：激活、吸收、逆轉(zhuǎn)、形成和終止［3］。激活階段，在OB和骨襯里細胞的細胞表面上誘導(dǎo)未知的觸發(fā)信號，提供骨重建開始的位置，在此OC被募集并融合形成成熟的OC；在隨后的再吸收階段，OC通過創(chuàng)造酸性微環(huán)境溶解無機基質(zhì)，并用特定的酶降解有機基質(zhì)；接下來是逆轉(zhuǎn)期，隨著骨吸收的完成，OC發(fā)生凋亡，巨噬細胞樣逆轉(zhuǎn)細胞遷移至吸收的腔隙并清除OC留下的碎屑；隨后，OB被召集到吸收陷窩中以合成新的骨基質(zhì)，然后在形成階段將其礦化以填充吸收陷窩；一旦礦化完成，OB經(jīng)歷凋亡，轉(zhuǎn)變?yōu)楣且r里細胞，或者被埋在骨基質(zhì)中，并最終在終止階段分化為骨細胞，保持靜止的骨表面環(huán)境，直到下一波重塑開始［4］。

1.2 調(diào)節(jié)骨重建的因素

1.2.1 激素調(diào)節(jié) 人體中的激素調(diào)節(jié)對維持骨穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。大多數(shù)患有OP的絕經(jīng)后女性都有與雌激素缺乏相關(guān)的骨丟失，快速的骨丟失是由于骨轉(zhuǎn)換的增加以及骨吸收和骨形成之間的不平衡，雌激素的缺乏會改變雌激素靶基因的表達，增加白細胞介素（IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）的分泌。雌激素與雌激素受體結(jié)合，促進骨保護素（OPG）的表達，抑制RANKL的作用，從而抑制OC形成和骨吸收活性，并上調(diào)BMP信號以促進間充質(zhì)干細胞從前OB分化為OB，而不是脂肪細胞［5］。而在最近的一項橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)外周敏感性降低（游離三碘甲狀腺原氨酸/游離甲狀腺激素和外周脫碘酶活性總和降低）和中樞敏感性降低（促甲狀腺激素指數(shù)、促甲狀腺素抵抗指數(shù)、甲狀腺反饋分位數(shù)指數(shù)和參數(shù)化的甲狀腺反饋分位數(shù)指數(shù)增加），即甲狀腺激素敏感性受損與老年甲狀腺功能正常個體的OP和骨折相關(guān)，甲狀腺機能亢進增加骨吸收，導(dǎo)致高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，加快骨丟失［6］。研究表明，甲狀腺功能亢進是繼發(fā)性O(shè)P和代謝性骨病以及臨床骨折的重要原因［7］。糖皮質(zhì)激素（GCs）是對壓力和晝夜節(jié)律做出反應(yīng)的類固醇激素，而藥物GCs是使用最廣泛的抗炎藥，皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的內(nèi)源性或外源性GCs過量是GCs OP的最常見原因［8］，GCs以細胞類型特異性的方式調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，包括免疫細胞、骨細胞和基質(zhì)細胞，它們都受到GCs的關(guān)鍵調(diào)節(jié)［9］。EAPP等［10］研究表明，當(dāng)小鼠全面消除內(nèi)源性GCs作用時，骨折愈合顯著受損，在這些小鼠模型中，骨折后的早期全身和局部免疫反應(yīng)顯著增加，在骨痂形成過程中，軟骨向骨的轉(zhuǎn)化受到干擾，這項研究表明內(nèi)源性GCs在骨重建的所有階段都起著至關(guān)重要的作用；然而，過量外源性和內(nèi)源性GCs對甲狀旁腺激素分泌的動力學(xué)有顯著影響，緊張性甲狀旁腺激素釋放減少，脈沖性甲狀旁腺激素釋放增加導(dǎo)致上述高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)［11］，同時抑制下丘腦-垂體-性腺軸、生長激素/胰島素樣生長因子1軸導(dǎo)致雌激素和生長激素分泌減少從而間接影響骨形成過程，最終導(dǎo)致軟骨向骨的轉(zhuǎn)化受損、新形成骨的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)降低以及骨折骨痂的生物力學(xué)特性差，產(chǎn)生負面影響［12］。

1.2.2 營養(yǎng)和環(huán)境因素 營養(yǎng)和環(huán)境因素影響骨量。人體99%的鈣儲存在骨骼中［13］，攝入足夠的鈣對維持骨量和強度至關(guān)重要。這也有賴于維生素D的充足攝入和激活，促進腸道鈣的有效吸收?；钚跃S生素D還通過與骨細胞中的維生素D受體結(jié)合調(diào)節(jié)骨重塑，從而直接促進骨健康［14］。除了其在骨骼健康中的重要作用之外，以離子鈣形式存在的鈣在許多生理功能中是至關(guān)重要的，包括神經(jīng)元功能、肌肉收縮、凝血和細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。當(dāng)這些功能受到損害時，生物體就無法生存。因此，在低循環(huán)鈣的情況下，骨經(jīng)歷增加的再吸收，以便為這些維持生命的功能提供循環(huán)鈣離子。這主要是通過甲狀旁腺激素實現(xiàn)的，其刺激骨吸收并增加活性維生素D的腎形成以增加鈣吸收。相反，降鈣素是鈣的負性調(diào)節(jié)激素［15］，由甲狀腺C細胞分泌，降鈣素抑制腸對鈣的吸收，促進腎對鈣的排泄，并抑制骨吸收，從而降低血鈣水平。腸道菌群是最近發(fā)現(xiàn)的容易被忽視的影響OP的因素［15］，腸道菌群能夠改變黏膜厚度和滲透性，從而有利于蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和維生素的吸收分布；腸道菌群還可以通過炎癥、免疫和激素水平等因素影響骨形成或骨吸收，對OP的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。

1.3 分子機制 骨吸收階段中RANKL/RANK/OPG是研究最多的信號通路之一，在由骨細胞分泌后，RANKL與OC上的RANKL特異性受體RANK結(jié)合［16］，OPG是RANKL的誘餌受體，通過與RANK競爭，可以拮抗RANKL的活性，以調(diào)節(jié)它們的分化和活化；然后，通過募集腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6激活磷脂酰肌醇3-激酶/磷酸化蛋白激酶B、NF-κB或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號，進一步激活轉(zhuǎn)錄因子。如激活蛋白-1、NF-κB和活化T細胞核因子-1［17］以調(diào)節(jié)OC的功能，富含亮氨酸的G蛋白偶聯(lián)受體4通過與RANK結(jié)合抑制RANKL/RANK信號通路。在骨形成階段中，OC分泌OPG以抑制RANKL信號［18］，并在用IL-1或TNF-α誘導(dǎo)后釋放巨噬細胞集落刺激因子或IL-6以促進OC前體的分化；Wnt與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白或卷曲受體結(jié)合［19］，誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)位入核，并激活osterix和Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）的表達，以調(diào)節(jié)OC的促進、活化和成熟，BMP促進下游Smad蛋白磷酸化［20］，激活osterix和Runx2的表達。Jagged和delta樣蛋白與Notch通路結(jié)合［21］，誘導(dǎo)Notch的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域易位進入細胞核，并激活osterix和Runx2的表達；OC分泌的骨質(zhì)抑制Wnt與OB結(jié)合。在骨髓間充質(zhì)干細胞中，Hedgehog通路與受體Patched和Smoothened結(jié)合［22］，并激活轉(zhuǎn)位到細胞核中的轉(zhuǎn)錄因子GLIS，從而上調(diào)Runx2的表達，促進間充質(zhì)干細胞分化為OB。

2 中醫(yī)藥干預(yù)的研究現(xiàn)狀

2.1 OP中醫(yī)機制研究現(xiàn)狀與辨證論治 OP屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”范疇。肌肉-骨骼之間的協(xié)調(diào)合作是保證人體生命活動的前提，且與OP的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。袁麗麗等［23］研究結(jié)合西醫(yī)學(xué)根據(jù)中醫(yī)陰陽理論劃分，OB屬陰，OB的骨形成是陰成形作用的表達，由氣轉(zhuǎn)化為有形物質(zhì)；OC屬陽，OC的骨吸收表現(xiàn)為陽化氣作用，從有形物質(zhì)轉(zhuǎn)化為氣。兩者通過對立制約，互根互用，消長平衡，交感互藏，相互轉(zhuǎn)化，此為“陽化氣，陰成形”影響骨環(huán)境的陰陽平衡［24］。陰陽失調(diào)則導(dǎo)致疾病發(fā)生。中醫(yī)學(xué)認為，腎虛是OP發(fā)生的根本，并與脾虛、肝腎陰虛和血瘀有關(guān)。中醫(yī)藥防治原發(fā)性O(shè)P專家共識將OP分為腎陽虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、腎虛血瘀證、脾胃虛弱證和血瘀氣滯證6個證型［25］，然其根本在腎。由于他臟的異常進而影響到腎主骨的功能，所以治療以補腎壯骨為主，兼疏泄肝臟、補益脾土，脾土、肝血生化有源，腎則技巧出焉。瘀血作為一種病理因素，不僅會導(dǎo)致氣行不暢引發(fā)氣機失調(diào)，還會引發(fā)水液代謝紊亂，治法應(yīng)兼顧活血化瘀、除經(jīng)絡(luò)之邪［26］。中醫(yī)藥以“治未病”“辨證論治”等整體觀為指導(dǎo)思想，結(jié)合未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)三個層面，形成了補腎壯骨、健脾益氣及活血通絡(luò)的三大治法［27］。

2.1.1 補腎壯骨法 《備急千金要方·骨極》亦云：“骨極者，主腎也。腎應(yīng)骨，骨與腎合……若腎病則骨極……以冬壬癸日中邪傷風(fēng)，為腎風(fēng)。風(fēng)歷骨，故曰骨極?！保?8］中醫(yī)學(xué)認為，腎精不足、骨髓乏源則發(fā)生“骨痿”，因此，治療骨科相關(guān)疾病以補腎健骨為主。金曉波［29］研究分析補腎壯骨湯治療OP脊柱骨折，結(jié)果顯示，補腎壯骨法中藥能夠?qū)俏⒔Y(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，使骨質(zhì)量和骨礦含量增加，加快修復(fù)速度；并對骨吸收進行抑制，還可以使骨轉(zhuǎn)化率下降。蘇輝等［30］使用補腎壯骨方干預(yù)去卵巢OP模型大鼠骨代謝及骨密度的變化，結(jié)果證實，補腎壯骨方低、中、高劑量組較其余3組BMP-2相對表達量均顯著增加，骨密度、大鼠骨體積比、骨表面積/組織體積的比值、骨小梁數(shù)明顯增加，具有良好的改善骨微結(jié)構(gòu)的作用。馬馳等［31］在補腎壯骨湯治療OP的臨床效果評估中發(fā)現(xiàn)，研究組血清骨鈣素以及血清鈣骨代謝指標高于常規(guī)組，堿性磷酸酶低于常規(guī)組，能夠顯著增加骨密度，優(yōu)化骨代謝，療效確切。

2.1.2 補腎健脾法 《素問·痿論篇》指出：“脾主身之肌肉?！蹦I脾二臟互為先后天之本，先天之精需要后天之精的資助，脾的運化功能失常則清陽不升，水谷精微布散乏力，致氣血津液生化大多無源，導(dǎo)致骨痿的發(fā)生。張堅東［32］研究補腎健脾湯治療原發(fā)性O(shè)P發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率、骨密度、鈣、胰島素樣生長因子水平高于對照組，療效顯著。陸紅日等［33］通過觀察補腎健脾活血方治療老年OP療效發(fā)現(xiàn)，觀察組TNF-α、生長分化因子15、骨鈣素N段中分子片段、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊系列、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽水平均顯著低于對照組，可顯著降低血清炎性因子水平，改善骨代謝。邸貴鑫等［34］研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后各含藥組CXC趨化因子受體4蛋白含量比較依次為：補腎健脾組 > 補腎陽組 > 補腎陰組 > 健脾組，與正常組和誘導(dǎo)液組以及其他中藥組比較，補腎健脾組礦化結(jié)節(jié)數(shù)目最多，且體積也比其他組大，證實腎虛是OP發(fā)病根本，脾虛是OP發(fā)病關(guān)鍵，治療應(yīng)該注重補腎健脾。

2.1.3 補腎活血通絡(luò)法 腎虛日久會致脾虛，而脾虛日久則致氣血無以化生，氣虛又會致血瘀，若機體有血瘀發(fā)生，則影響鈣、鐵、磷等營養(yǎng)物質(zhì)通過哈佛氏系統(tǒng)進入骨骼，骨骼不能吸收養(yǎng)分，進而導(dǎo)致OP的發(fā)生。章曉云等［35］通過益腎固疏方對腎虛血瘀型老年性O(shè)P患者進行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，治療

3個月后的血清骨鈣素、骨橋素、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽及抗酒石酸酸性磷酸酶水平均較治療前明顯改善，可有效提升患者骨密度，改善骨代謝標志物水平，緩解腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿軟等臨床癥狀。趙敏等［36］研究表明，補腎活血湯聯(lián)合依降鈣素通過抑制OC的活性、促進骨質(zhì)向骨形成方向重塑進而提高患者的骨密度，療效顯著。麥文秀等［37］在補腎活血湯防治OP的作用機制研究中證實，通過抑制活化的Toll樣受體4與下游的髓樣分化因子88結(jié)合，從而抑制NF-κB信號介導(dǎo)炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6等的過度表達，減少機體的炎癥損傷以防治OP。

2.2 中藥有效活性成分 近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療OP的主要活性成分包括黃酮類、苷類、二萜類等化合物［38］。黃酮類化合物有淫羊藿苷、槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮苷、黃酮苷、大豆苷元、染料木黃酮、橙皮苷、芹菜素、楊梅素等，它們具有抗炎、抗氧化、抗癌的特性，以及有助于刺激骨形成的能力。研究結(jié)果表明，黃酮類化合物對MAPK、NF-κB、Wnt/β-連環(huán)蛋白和BMP-2/SMAD信號通路和凋亡通路的作用導(dǎo)致對骨重塑的影響［39］。此外，這些多酚調(diào)節(jié)血管生成，降低炎性細胞因子的水平，并在清除活性氧簇中發(fā)揮重要作用。近年來，對淫羊藿苷防治OP的研究較多，近期許多研究證實其具有較強的抗OP活性［40］。薛春陽等［41］研究表明，淫羊藿苷在體外有抑制OC分化及噬骨能力，且在相對無毒的pH范圍內(nèi)增強背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的活性，抑制背根神經(jīng)節(jié)中降鈣素基因相關(guān)肽的表達，并可抑制背根神經(jīng)節(jié)中瞬時受體電位香草酸亞型1離子通道的表達。木犀草素、槲皮素、山柰酚是自然界廣泛存在的天然黃酮醇類化合物，具有雌激素樣作用，可抑制骨吸收和促進骨形成。有研究顯示，木犀草素、槲皮素和山柰酚等藥物成分影響JMJD2B蛋白表達通過去甲基化雌激素受體基因啟動子區(qū)的H3K9位點三甲基化狀態(tài)提高雌激素受體靶基因的表達［42-43］，調(diào)控組蛋白甲基化修飾及OP相關(guān)靶點，促進骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化，達到防治OP的作用。柚皮苷屬于骨碎補、化橘紅、枳殼的有效提取物，具備有分子結(jié)構(gòu)清晰、相對分子質(zhì)量小、易于提純等特點，且骨碎補為總黃酮類混合物的一種［44］。實驗研究證明，柚皮苷可通過促進Ｔ細胞釋放IL-4抑制RANKL誘導(dǎo)的OC生成和OC的骨吸收，減少骨量流失［45］。松果菊苷是從肉蓯蓉、玄參、地黃等中藥提取的一種苯乙醇苷類化合物［46］。劉靜靜等［47］通過HPLC測定方法發(fā)現(xiàn)濟川煎中的松果菊苷含量為0.72～7.02 mg·g-1；且有實驗研究顯示松果菊苷可以通過抑制NF-κB信號通路，減弱OC活性，改善OP模型小鼠骨量丟失［48］。雷公藤內(nèi)酯又被稱為雷公藤甲素，是從雷公藤中提取鑒定出來的環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物。陳俊澤等［49］通過建立大鼠老年性O(shè)P模型發(fā)現(xiàn)，TRACP-5b染色顯示雷公藤酯內(nèi)醇減少了體內(nèi)OC的數(shù)量，通過抑制OC生成進而對老年性O(shè)P有保護作用。

3 小 結(jié)

近年來，因社會結(jié)構(gòu)逐漸改變，OP成為臨床上的常見疾病。如何有效防治OP一直是國內(nèi)外研究的熱門話題，其確切發(fā)病機制仍在深入研究當(dāng)中，其防治策略也在進一步更新。對OP發(fā)生機制及其影響因素做出的總結(jié)和舉例，并通過大量的臨床試驗研究闡述了其最新研究進展，納入多種單一植物藥的有效活性成分影響OP機制的研究，且中藥不良反應(yīng)小，適合長期應(yīng)用，尤其對于疾病的預(yù)防有著不可估量的價值。但目前的研究結(jié)果認可度尚低，且納入標準較為參差不齊，在長期使用或大劑量使用中藥時，仍需進一步深入研究其藥理及其毒性機制，以闡明潛在的安全性問題，確保安全性和有效性。

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收稿日期：2024-03-15；修回日期：2024-04-28